Fisostigmina

La fisostigmina (también conocida como eserina de éséré, el nombre africano occidental del frijol de Calabar) es un alcaloide parasimpaticomimético altamente tóxico, específicamente , un inhibidor reversible de la colinesterasa. Se encuentra naturalmente en el frijol de Calabar y en el fruto del árbol Manchineel.

La sustancia química fue sintetizada por primera vez en 1935 por Percy Lavon Julian y Josef Pikl. Está disponible en los EE. UU. con los nombres comerciales Antilirium e Isopto Eserine, y como salicilato de eserina y sulfato de eserina. Hoy en día, la fisostigmina se usa más comúnmente por su valor medicinal. Sin embargo, antes de su descubrimiento por Sir Robert Christison en 1846, era mucho más frecuente como veneno. Las aplicaciones médicas positivas del fármaco se sugirieron por primera vez en la tesis final de Thomas Richard Fraser, ganadora de la medalla de oro, en la Universidad de Edimburgo en 1862.

Usos médicos

La fisostigmina, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, se puede utilizar para tratar el glaucoma y el retraso en el vaciamiento gástrico. Debido a que mejora la transmisión de señales de acetilcolina en el cerebro y puede cruzar la barrera hematoencefálica, el salicilato de fisostigmina se usa para tratar el envenenamiento por anticolinérgicos (es decir, el envenenamiento por sustancias que interfieren con la transmisión de señales de acetilcolina, como atropina, escopolamina, y otras sobredosis de fármacos anticolinérgicos). También se utiliza para revertir el bloqueo neuromuscular. La fisostigmina es el antídoto de elección para la intoxicación por Datura stramonium. También es un antídoto para la intoxicación por Atropa belladona, al igual que para la atropina. También se ha utilizado como antídoto para el envenenamiento con GHB, pero es poco eficaz y a menudo causa toxicidad adicional, por lo que no es un tratamiento recomendado. También se puede utilizar como antídoto para la intoxicación por dimenhidrinato o difenhidramina.

Se ha demostrado que mejora la memoria a largo plazo y alguna vez se exploró como terapia para la enfermedad de Alzheimer, pero en ensayos clínicos no se demostró que confiriera beneficios convincentes y condujo a enfermedades muy comunes de moderadas a efectos secundarios graves como náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de apetito, dolor abdominal y temblores, lo que resulta en una alta tasa de abstinencia. La mala tolerabilidad de la fisostigmina llevó a su abandono en favor de inhibidores posteriores de la acetilcolinesterasa, tres de los cuales están actualmente en uso: donepezilo, galantamina y rivastigmina. Recientemente se ha comenzado a utilizar en el tratamiento de la hipotensión ortostática.

Recientemente, se ha propuesto la fisostigmina como antídoto para la intoxicación con gamma hidroxibutirato (GHB, un potente agente sedante-hipnótico que puede causar pérdida del conocimiento, pérdida del control muscular y la muerte). La fisostigmina puede contrarrestar el GHB produciendo un estado de excitación inespecífico. Sin embargo, no hay suficiente evidencia científica que demuestre que la fisostigmina trate adecuadamente la toxicidad del GHB. Además, dosis más bajas de GHB producen una acción más fuerte en el receptor de GHB que en el receptor GABAB, lo que resulta en un efecto estimulante que actuaría sinérgicamente con la fisostigmina y produciría hiperestimulación cuando los niveles de GHB en sangre comienzan a descender.

La fisostigmina también tiene otros usos propuestos: podría revertir los efectos secundarios no deseados de las benzodiazepinas como el diazepam, aliviando la ansiedad y la tensión. Otro uso propuesto de la fisostigmina es revertir los efectos de los barbitúricos (cualquiera de un grupo de ácidos barbitúricos derivados para su uso como sedantes o hipnóticos).

Farmacología

La fisostigmina actúa interfiriendo con el metabolismo de la acetilcolina. Es un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la degradación de la acetilcolina en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular. Estimula indirectamente los receptores de acetilcolina tanto nicotínicos como muscarínicos. La fisostigmina tiene una LD50 de 3 mg/kg en ratones.

Bioactividad

La fisostigmina funciona como un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Su mecanismo es prevenir la hidrólisis de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa en los sitios de transmisión de la acetilcolina. Esta inhibición potencia el efecto de la acetilcolina, haciéndola útil para el tratamiento de trastornos colinérgicos y miastenia gravis. Más recientemente, la fisostigmina se ha utilizado para mejorar la memoria de los pacientes con Alzheimer debido a su potente actividad anticolinesterasa. Sin embargo, su forma farmacológica, el salicilato de fisostigmina, tiene una biodisponibilidad escasa.

La fisostigmina también tiene una función miótica, provocando constricción pupilar. Es útil en el tratamiento de la midriasis. La fisostigmina también aumenta la salida del humor acuoso en el ojo, lo que la hace útil en el tratamiento del glaucoma.

Efectos secundarios

Una sobredosis puede causar síndrome colinérgico. Otros efectos secundarios pueden incluir náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, mareos, dolor de cabeza, dolor de estómago, sudoración, dispepsia y convulsiones. El grupo funcional carbamato se hidroliza fácilmente en agua y en condiciones corporales. El metabolito así formado a partir de fisostigmina y algunos otros alcaloides (por ejemplo, cimserina) es la eserolina, que, según las investigaciones, puede ser neurotóxica para los humanos. La muerte puede ocurrir rápidamente después de una sobredosis como resultado de un paro respiratorio y parálisis del corazón.

Síntesis

La fisostigmina tiene dos estereocentros (los dos carbonos donde se unen los anillos de cinco miembros), por lo que cualquier intento de síntesis total debe prestar atención a la obtención del estereoisómero correcto. Las 71 síntesis de fisostigmina producen 33 mezclas racémicas y 38 productos de un solo enantiómero. Julian y Pikl lograron la primera síntesis total de fisostigmina en 1935. El objetivo principal de la síntesis formal de fisostigmina de Julian fue preparar el compuesto clave (L)-eserolina (compuesto 10 en el diagrama adyacente), cuya conversión a fisostigmina sería sencilla. En uno de sus trabajos anteriores, Julian sintetizó el anillo de fisostigmina a partir de 1-metil-3-formil-oxindol como material de partida, que fue descubierto por Paul Friedländer. Sin embargo, el material de partida era caro y la reducción de un nitrilo a una amina (similar a la reacción del compuesto 6 para dar el compuesto 7 en el diagrama) con sodio y el alcohol no procedió con buen rendimiento. En su segundo trabajo, “Estudios en la serie Indol III”, mejoró significativamente el rendimiento de amina a partir de nitrilo mediante el uso de paladio e hidrógeno. Aunque logró sintetizar el compuesto objetivo, la ruta tuvo varios inconvenientes. Primero, la resolución química del compuesto 8 no es confiable, y la resolución química del ''rac''-eseretol da un producto ópticamente puro sólo después de ocho recristalizaciones de su sal tartrato. En segundo lugar, la aminación reductora que pasa del compuesto 8 al compuesto 9 requiere una gran cantidad de Na. En los años transcurridos desde este trabajo inicial, muchos otros grupos han utilizado una variedad de enfoques para construir el sistema de anillos y mostrar nuevos métodos sintéticos.

Biosíntesis

La biosíntesis de fisostigmina se propone a partir de la metilación y post-heterociclación de triptamina catalizada por una enzima desconocida:

Historia

El frijol de Calabar

El pueblo Efik, que vive en el estado de Cross River, y el pueblo Ibibio en el estado de Akwa Ibom, en lo que hoy es el sur-sur de Nigeria, fueron los primeros en entrar en contacto con la fisostigmina, el ingrediente activo del frijol de Calabar. El frijol de Calabar, o nuez para picar, era muy frecuente en la cultura Efik como veneno terrible. Las personas acusadas de brujería bebían el extracto blanco y lechoso del frijol, que se obtenía triturando el frijol en un mortero y remojando los restos en agua. Si el acusado moría, se consideraba prueba de que había utilizado la brujería. Si sobrevivían, generalmente debido a que vomitaron el veneno, entonces eran declarados inocentes y enviados en libertad.

El descubrimiento de la medicina occidental

En 1846, los misioneros europeos llegaron a lo que se conoce como Old Calabar, ahora parte de Nigeria. Estos misioneros escribieron sobre el uso del frijol de Calabar como prueba de brujería. Estos frijoles finalmente regresaron a Escocia, el hogar de estos misioneros en particular, donde en 1855 Robert Christison, un toxicólogo, probó la toxicidad del veneno en sí mismo al comer uno. Sobrevivió para documentar la experiencia. El frijol fue estudiado a lo largo de la década de 1860 por diferentes científicos de Edimburgo, entre ellos Douglas Argyll Robertson, que escribió un artículo sobre el uso del extracto de frijol de Calabar en los ojos y fue el primero en utilizarlo con fines medicinales, y Thomas Richard Fraser, que investigó cómo extraer mejor el principio activo, que luego se determinó que era fisostigmina. Fraser también estudió el antagonismo entre fisostigmina y atropina con mucho rigor, en un momento en que el concepto de antagonismo tenía poco o ningún apoyo experimental. La investigación de Fraser sigue siendo la base del conocimiento actual sobre las interacciones entre la atropina y la fisostigmina en muchas dosis diferentes y específicas. El primer uso de la fisostigmina como tratamiento para el glaucoma fue por Ludwig Laqueur en 1876. El propio Laqueur tenía glaucoma, por lo que, al igual que Christison, experimentó consigo mismo, aunque Laqueur fue mucho más científico y metódico en su autotratamiento.

En la década de 1920, Otto Loewi determinó el mecanismo biomecánico de los efectos de la fisostigmina en el cuerpo. Loewi estaba estudiando cómo acciones que ahora consideramos controladas por el sistema nervioso parasimpático, eran dirigidas por sustancias químicas. Durante sus estudios, Loewi descubrió la acetilcolina y que la fisostigmina actuaba previniendo la inhibición de la acetilcolina. En 1936, Loewi recibió el Premio Nobel por su trabajo en el descubrimiento de la acetilcolina y los transmisores químicos biológicos. En 1925 se hicieron descubrimientos más importantes en torno a la fisostigmina en la Universidad de Edimburgo. Edgar Stedman y George Barger determinaron la estructura de la fisostigmina utilizando un método llamado degradación química. En 1935, Percy Lavon Julian fue el primero en sintetizar fisostigmina. El científico inglés Robert Robinson también estaba trabajando en la síntesis de fisostigmina, pero sorprendentemente Julian, un científico relativamente desconocido en ese momento, tuvo éxito.

En 1934, mientras trabajaba en el Hospital St Alfege de Londres, la Dra. Mary Walker descubrió que una inyección subcutánea de fisostigmina podía revertir temporalmente la debilidad muscular encontrada en pacientes con miastenia gravis. Había notado que los síntomas y signos de la miastenia eran similares a los encontrados en el envenenamiento por curare, y en ese momento se usaba fisostigmina como antídoto para el envenenamiento por curare. Su artículo explicando el primer caso de miastenia gravis tratado con éxito con fisostigmina se publicó en The Lancet en junio de 1934.