Fisiopatología de la esclerosis múltiple

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At one end of an elongated structure is a branching mass. At the centre of this mass is the nucleus and the branches are dendrites. A thick axon trails away from the mass, ending with further branching which are labeled as axon terminals. Along the axon are a number of protuberances labeled as myelin sheaths.
Dendrite
Soma
Axon
Axon Hillock
Nucleus
Nodo de Ranvier
Terminal Axon
Celda Schwann
Muralla de Myelin
Muralla de mielina de una neurona sana

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central en la que las células inmunitarias activadas invaden el sistema nervioso central y provocan inflamación, neurodegeneración y daño tisular. Actualmente se desconoce la causa subyacente. Las investigaciones actuales en neuropatología, neuroinmunología, neurobiología y neuroimagen, junto con la neurología clínica, respaldan la idea de que la EM no es una enfermedad única, sino más bien un espectro.

Existen tres fenotipos clínicos: EM recurrente-remitente (EMRR), caracterizada por períodos de empeoramiento neurológico seguidos de remisiones; EM secundaria-progresiva (EMSP), en la que hay una progresión gradual de la disfunción neurológica con menos o ninguna recaída; y EM primaria-progresiva (EM), en la que se observa un deterioro neurológico desde el inicio.

La fisiopatología es una convergencia de la patología y la fisiología. La patología es la disciplina médica que describe las condiciones que se observan típicamente durante un estado patológico, mientras que la fisiología es la disciplina biológica que describe los procesos o mecanismos que operan dentro de un organismo. En lo que respecta a la EM, la fisiología se refiere a los diferentes procesos que conducen al desarrollo de las lesiones y la patología se refiere a la condición asociada con las lesiones.

Patología

La esclerosis múltiple puede definirse patológicamente como la presencia de cicatrices gliales distribuidas (o esclerosis) en el sistema nervioso central diseminadas en el tiempo (DIT) y en el espacio (DIS). El método de referencia para el diagnóstico de la EM es la correlación patológica, aunque dada su disponibilidad limitada, normalmente se utilizan otros métodos de diagnóstico. Las esclerosis que definen la enfermedad son los restos de lesiones desmielinizantes previas en la sustancia blanca del SNC de un paciente (encefalomielitis) que muestran características especiales, como una desmielinización confluente en lugar de perivenosa.

Existen tres fases en las que una afección subyacente desconocida puede causar daño en la EM:

  1. Un factor soluble desconocido (producido por CD8+) T-cells o CD20+ B-cells), crea un ambiente tóxico que activa la microglia.
  2. Las áreas anormales con daño oculto aparecen en el cerebro y la columna vertebral (NAWM, NAGM, DAWM). Algunos racimos de microglia activada, transección axonal y degeneración de mielina están presentes.
  3. Los plomos en la barrera de la sangre-cerebro aparecen y las células inmunitarias se infiltran, causando desmitalización. y destrucción de axones.

La esclerosis múltiple se diferencia de otras enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas en sus lesiones corticales subpiales confluentes. Este tipo de lesiones son el hallazgo más específico de la EM, ya que están presentes exclusivamente en pacientes con EM, aunque actualmente solo se pueden detectar en la autopsia.

La mayoría de los hallazgos de EM se producen en el interior de la sustancia blanca y las lesiones aparecen principalmente en una distribución periventricular (agrupadas alrededor de los ventrículos del cerebro). Además de la desmielinización de la sustancia blanca, pueden verse afectados la corteza y los núcleos de la sustancia gris profunda (GM), junto con una lesión difusa de la NAWM. La atrofia de la GM es independiente de las lesiones clásicas de EM y se asocia con discapacidad física, fatiga y deterioro cognitivo en la EM.

En los tejidos del sistema nervioso central de los pacientes con EM se observan al menos cinco características: inflamación más allá de las lesiones clásicas de la sustancia blanca, producción intratecal de Ig con bandas oligoclonales, un entorno que favorece la persistencia de las células inmunitarias y una alteración de la barrera hematoencefálica fuera de las lesiones activas. Las cicatrices que dan nombre a la enfermedad son producidas por los astrocitos que curan lesiones antiguas. La EM está activa incluso durante los períodos de remisión.

Estructuras de tipo linfoide terciario

Los agregados similares a folículos en las meninges se forman solo en la EM progresiva secundaria y se correlacionan con el grado de desmielinización cortical subpial y atrofia cerebral, lo que sugiere que podrían contribuir a la patología cortical en la EMSP

Estos folículos linfoides ectópicos están compuestos principalmente de células B infectadas por el virus de Epstein-Barr (VEB).

Patrones de desminado

Se han identificado cuatro patrones de daño diferentes en los tejidos cerebrales de los pacientes. El informe original sugiere que puede haber varios tipos de EM con diferentes causas inmunológicas y que la EM puede ser una familia de varias enfermedades. Aunque originalmente se requería una biopsia para clasificar las lesiones de un paciente, desde 2012 es posible clasificarlas mediante un análisis de sangre que busque anticuerpos contra 7 lípidos, tres de los cuales son derivados del colesterol. Se cree que los cristales de colesterol perjudican la reparación de la mielina y agravan la inflamación.

Se cree que pueden estar relacionadas con diferencias en el tipo de enfermedad y el pronóstico, y quizás con diferentes respuestas al tratamiento. En cualquier caso, comprender los patrones de las lesiones puede brindar información sobre las diferencias en la enfermedad entre individuos y permitir a los médicos tomar decisiones de tratamiento más efectivas.

Según uno de los investigadores que participaron en la investigación original, "dos patrones (I y II) mostraron similitudes estrechas con la encefalomielitis autoinmune mediada por células T o mediada por células T más anticuerpos, respectivamente. Los otros patrones (III y IV) eran muy indicativos de una distrofia primaria de oligodendrocitos, que recordaba más a una desmielinización inducida por virus o toxinas que a una autoinmunidad".

Los cuatro patrones identificados son:

Patrón I
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, pero sin signos de activación del sistema de complementos.
Patrón II
La cicatriz presenta células T y macrófagos alrededor de los vasos sanguíneos, con preservación de oligodendrocitos, como antes, pero también se pueden encontrar signos de activación del sistema de complemento. Este patrón se ha considerado similar al daño observado en la NMO, aunque el daño AQP4 no aparece en las lesiones de la EM del patrón II Sin embargo, el patrón II ha sido reportado para responder a la plasmaferesis, que apunta a algo patógeno en el suero sanguíneo.
La infiltración del sistema de complementos en estos casos convierte este patrón en un candidato para la investigación en conexiones autoinmunes como anti-Kir4.1, anti-Anoctamin-2 o anti-MOG mediated MS Sobre la última posibilidad, la investigación ha encontrado anticuerpos antiMOG en algunos pacientes con MS de patrón-II.
Patrón II patógeno Se ha demostrado que las células T son diferentes de otras La caracterización funcional muestra que las células T liberan citoquinas Th2 y ayudan a las células B a dominar el infiltrado de células T en lesiones cerebrales del patrón II.
Patrón III
Las cicatrices son difusas con inflamación, oligodendrogliopatía distal, activación microglial y pérdida de glucoproteína asociada a la mielina (MAG). Se considera atípico y una superposición entre la esclerosis concéntrico MS y Balo. Las cicatrices no rodean los vasos sanguíneos, y un borde de mielina preservada aparece alrededor de los vasos. Hay evidencia de remyelinización parcial y apoptosis oligodendrocyte. Al principio, algunos investigadores pensaron que era una etapa temprana de la evolución de los otros patrones. Recientemente, se piensa que representa una lesión similar a la iscapemia con ausencia de bandas oligoclonales en la CSF, relacionada con la patogénesis de la esclerosis concéntrica Balo.
Patrón IV
La cicatriz presenta bordes afilados y degeneración oligodendrocyte, con un borde de materia blanca normal. Hay una falta de oligodendrocitos en el centro de la cicatriz. No hay activación de complemento o pérdida MAG.

Estas diferencias sólo se aprecian en lesiones tempranas y la heterogeneidad fue controvertida durante algún tiempo porque algunos grupos de investigación pensaban que estos cuatro patrones podían ser consecuencia de la edad de las lesiones. Sin embargo, después de cierto debate entre grupos de investigación, el modelo de los cuatro patrones se acepta y el caso excepcional encontrado por Prineas se ha clasificado como NMO

Para algunos equipos de investigación esto significa que la EM es una enfermedad inmunopatogenéticamente heterogénea. Esta última hipótesis se corrobora además con un estudio reciente que demostró diferencias significativas en los hallazgos rutinarios del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con lesiones de patrón I y pacientes con lesiones que no eran de patrón I, incluida la ausencia de bandas oligoclonales restringidas al LCR, en la mayoría de los pacientes con patrón II y III. Finalmente, algunos pacientes previamente diagnosticados con EM de patrón II resultaron tener, de hecho, encefalomielitis relacionada con MOG-IgG, lo que sugiere que tanto los criterios actuales de diagnóstico clínico-radiológico para la EM como los criterios histopatológicos para la EM pueden ser insuficientemente específicos. Esto ya lo indicaban estudios previos que encontraron una tasa relativamente alta de diagnósticos falsos de EM entre pacientes con trastornos del espectro de la neuromielitis óptica o encefalomielitis MOG con AQP4-IgG positivo. Actualmente, los anticuerpos a lípidos y péptidos en sueros, detectados por microarrays, se pueden utilizar como marcadores del subtipo patológico determinado por la biopsia cerebral.

Otro avance en este campo es el hallazgo de que algunas lesiones presentan defectos mitocondriales que podrían diferenciar tipos de lesiones.

Fisiología de MS

En la esclerosis múltiple, la inflamación, la desmielinización y la neurodegeneración se observan juntas. Algunos ensayos clínicos han demostrado que la inflamación produce tanto las recaídas como la desmielinización, y que la neurodegeneración (transección axonal) es independiente de la inflamación, produce la discapacidad acumulativa y avanza incluso cuando la inflamación y la desmielinización se retrasan. Parece que la neurodegeneración es producida por mitocondrias dañadas, que a su vez provienen de microglia activada.

Actualmente se desconoce cuál es la causa primaria de la EM; si la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de la lesión no sería único. En particular, algunos pacientes con EMPP que tienen un curso clínico especial llamado esclerosis múltiple de progresión rápida podrían tener una causa genética especial y un proceso de desarrollo diferente.

En el cerebro aparecen varios tipos de daño: sustancia blanca de apariencia normal (NAWM) y lesiones características. Los cambios en la NAWM incluyen lesión axonal sin desmielinización, inflamación de bajo grado y activación microglial y astrocítica.

Desarrollo de lesiones

Ilustración de los cuatro tipos diferentes de células gliales encontradas en el sistema nervioso central: células ependimales, astrocitos, células microglicas y oligodendrocitos

Las lesiones de EM se desarrollan dentro de las áreas de NAWM. Su forma está influenciada por su actividad.

La secuencia de eventos más aceptada es la aparición de la NAWM, luego las llamadas lesiones preactivas, con microglia activada, y finalmente la ruptura de la BHE (barrera hematoencefálica), que permite la entrada de células T al SNC. Esto marca el comienzo de un ataque autoinmune que destruye la mielina en las lesiones activas. Cuando el ataque se resuelve, se forma una cicatriz glial característica por los astrocitos.

Los modelos actuales se pueden dividir en dos categorías: de adentro hacia afuera y de afuera hacia adentro. En el primero, se plantea la hipótesis de que un problema en las células del sistema nervioso central produce una respuesta inmunitaria que destruye la mielina y, posteriormente, rompe la barrera hematoencefálica. En el segundo, un factor externo produce fugas en la barrera hematoencefálica, entra en el sistema nervioso central y destruye la mielina y los axones. Cualquiera que sea la afección subyacente a la EM, parece que el daño es provocado por un factor soluble desconocido en el LCR, que posiblemente se produce en las áreas meníngeas; este factor puede difundirse hacia el parénquima cortical y destruir la mielina, ya sea de forma directa o indirecta a través de la activación de la microglía.

La evolución de una lesión preactiva está relacionada con la reactividad de la microglía. Se ha observado un aumento de la expresión de marcadores proinflamatorios de la superficie celular en la NAWM y en las lesiones "iniciales", lo que corresponde a una denominada pérdida del equilibrio homeostático de la microglía.

Algunos autores informan de la formación de lesiones activas antes de la degradación de la BHE; otros señalan a la adipsina como un factor de la degradación.

Las lesiones de EM son provocadas principalmente por células T. Recientemente se ha descubierto que también intervienen las células B.

Interrupción de barrera de cerebros de sangre

La barrera hematoencefálica (BHE) es una barrera protectora que impide la entrada de material extraño al sistema nervioso. La rotura de la BHE es el momento en el que los linfocitos penetran la barrera y se ha considerado uno de los problemas iniciales en las lesiones de EM.

La BHE está compuesta por células endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. En comparación con las células endoteliales normales, las células que recubren la BHE están conectadas por ocludina y claudina, que forman uniones estrechas para crear una barrera que impida el paso de moléculas más grandes, como las proteínas. Para poder pasar, las moléculas deben ser absorbidas por proteínas de transporte o debe producirse una alteración en la permeabilidad de la BHE, como interacciones con proteínas adaptadoras asociadas, como ZO-1, ZO-2 y ZO-3.

La barrera hematoencefálica se ve comprometida debido al reclutamiento activo de linfocitos y monocitos y su migración a través de la barrera. La liberación de quimiocinas permite la activación de moléculas de adhesión en los linfocitos y monocitos, lo que da lugar a una interacción con las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, que luego activan la expresión de metaloproteinasas de matriz para degradar la barrera. Esto da lugar a la alteración de la barrera hematoencefálica, lo que provoca un aumento de la permeabilidad de la barrera debido a la degradación de las uniones estrechas que mantienen la integridad de la barrera. La inducción de la formación de uniones estrechas puede restaurar la integridad de la barrera hematoencefálica y reducir su permeabilidad, lo que puede utilizarse para reducir el daño causado por la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera, ya que la integridad restaurada restringiría su movimiento.

Después de la ruptura de la barrera pueden aparecer síntomas como hinchazón. La activación de los macrófagos y linfocitos y su migración a través de la barrera puede provocar ataques directos a las vainas de mielina dentro del sistema nervioso central, lo que lleva al evento de desmielinización característico observado en la EM. Una vez que se ha producido la desmielinización, los componentes degradados de la vaina de mielina, como las proteínas básicas de mielina y las glucoproteínas de oligodendrocitos de mielina, se utilizan como factores de identificación para facilitar una mayor actividad inmunitaria sobre las vainas de mielina. La actividad de los macrófagos y los linfocitos también induce una mayor activación de las citocinas, lo que promueve la actividad inflamatoria, así como la activación continua de proteínas como las metaloproteinasas de matriz, que tienen un efecto perjudicial sobre la integridad de la BHE.

Recientemente se ha descubierto que el daño a la barrera hematoencefálica ocurre incluso en lesiones que no se realzan. La EM tiene un componente vascular importante.

Postmortem BBB study

Los estudios post mortem de la BHE, especialmente del endotelio vascular, muestran anomalías inmunológicas. Los microvasos en las áreas periplaca coexpresaban HLA-DR y VCAM-1, algunos otros HLA-DR y el receptor del activador del plasminógeno de la uroquinasa, y otros HLA-DR e ICAM-1.

In vivoBB

La materia blanca dañada se conoce como materia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y es donde aparecen las lesiones. Estas lesiones se forman en la NAWM antes de la ruptura de la barrera hematoencefálica.

La BHE puede romperse de forma centrípeta (la más normal) o centrífuga. Se han propuesto varios disruptores bioquímicos posibles. Algunas hipótesis sobre cómo se ve afectada la BHE giran en torno a la presencia de compuestos en la sangre que podrían interactuar con los vasos sólo en las áreas de la NAWM. La permeabilidad de dos citocinas, la interleucina 15 y el LPS, puede estar implicada en la degradación de la BHE. La degradación es responsable de la infiltración de monocitos y la inflamación en el cerebro. La migración de monocitos y la adhesión mediada por LFA-1 a los endotelios microvasculares cerebrales están reguladas por SDF-1alfa a través de la cinasa Lyn.

Utilizando nanopartículas de hierro se puede detectar la participación de los macrófagos en la degradación de la BHE. Un papel especial lo desempeñan las metaloproteinasas de matriz. Éstas aumentan la permeabilidad de las células T de la BHE, especialmente en el caso de la MMP-9 y se supone que están relacionadas con el mecanismo de acción de los interferones.

No se sabe si la disfunción de la BHE es la causa o la consecuencia de la EM, ya que las células T activadas pueden atravesar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. Aparte de eso, las células T activadas pueden atravesar una BHE sana cuando expresan proteínas de adhesión. (Las moléculas de adhesión también podrían desempeñar un papel en la inflamación). En particular, una de estas proteínas de adhesión implicadas es ALCAM (Molécula de Adhesión de Células Leucocitarias Activadas, también llamada CD166), y está en estudio como diana terapéutica. Otra proteína implicada es CXCL12, que también se encuentra en biopsias cerebrales de elementos inflamatorios, y que podría estar relacionada con el comportamiento de CXCL13 bajo terapia con metilprednisolona. Se han propuesto algunos modelos bioquímicos moleculares para las recaídas.

Normalmente, se utiliza el realce con gadolinio para mostrar la alteración de la barrera hematoencefálica en las resonancias magnéticas. Las uniones estrechas anormales están presentes tanto en la EMSP como en la EMPP. Aparecen en lesiones activas de la sustancia blanca y en la sustancia gris en la EMSP. Persisten en lesiones inactivas, particularmente en la EMPP.

En este proceso se ha implicado una deficiencia de ácido úrico. El ácido úrico añadido en concentraciones fisiológicas (es decir, que alcanza concentraciones normales) es terapéutico en la EM, ya que impide la degradación de la barrera hematoencefálica mediante la inactivación del peroxinitrito. El bajo nivel de ácido úrico que se encuentra en las personas con EM es manifiestamente causal, más que consecuencia de daño tisular, en las lesiones de la sustancia blanca, pero no en las de la sustancia gris. Los niveles de ácido úrico son más bajos durante las recaídas.

Causas propuestas

No se sabe qué causa la EM. Junto con las lesiones de la sustancia blanca aparecen varios problemas, como lesiones corticales y tejidos de apariencia normal. Se han propuesto varias teorías para explicarla.

Algunas áreas que parecen normales en una resonancia magnética normal parecen anormales en una resonancia magnética especial, como la resonancia magnética por transferencia de magnetización. Estas áreas se denominan materia blanca de apariencia normal (NAWM, por sus siglas en inglés) y materia gris de apariencia normal (NAGM, por sus siglas en inglés). Se desconoce la causa por la que aparecen las áreas de apariencia normal en el cerebro, pero parece claro que aparecen principalmente en los ventrículos y que predicen el curso de la enfermedad.

Dado que las lesiones de EM comienzan dentro de las áreas NAWM, se espera que estas áreas sean producidas por la misma afección subyacente que produce las lesiones y, por lo tanto, la afección subyacente de la EM, sea cual sea. Históricamente, se han presentado varias teorías sobre cómo aparecen estas áreas:

Teorías autoinmunitarias

La búsqueda de un autoantígeno ha llevado mucho tiempo, pero al menos hay uno descrito: se trata de la enzima GDP-L-fucosa sintasa.

Esta teoría también podría explicar en parte por qué algunos pacientes informan de una mejoría con el tratamiento dietético.

HERVs

Desde hace varios años se han descrito casos de retrovirus endógenos humanos (HERV) en la EM. De hecho, una de las familias, el retrovirus endógeno humano W, se descubrió por primera vez durante un estudio de pacientes con EM.

Investigaciones recientes de 2019 apuntan a uno de los virus HERV-W (pHEV-W), y en concreto a una de las proteínas de la cápside viral, que se ha descubierto que activa la microglía in vitro. La microglía activada produce a su vez desmielinización. Algunas interacciones entre el virus de Epstein-Barr y los HERV podrían ser el desencadenante de las reacciones de la microglía en la EM. En apoyo de este estudio, un anticuerpo monoclonal contra la cápside viral (Temelimab) ha mostrado buenos resultados en ensayos en fase IIb.

  • La patología venosa se ha asociado con MS durante más de un siglo. El patólogo Georg Eduard Rindfleisch señaló en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuyeron alrededor de las venas. Algunos otros autores como Tracy Putnam apuntaban a obstrucciones venosas.
  • Flujo mecánico: Más tarde el foco se movió a anomalías hemodinámicas más suaves, que mostraban cambios anteriores en materia gris subcortical y en nigra substantia. Sin embargo, tales informes de una "causa hemodinámica de MS" no son universales, y posiblemente ni siquiera comunes. En este momento la evidencia es en gran medida anécdota y algunos pacientes con MS no tienen problemas de flujo sanguíneo. Posiblemente los problemas vasculares pueden ser un factor agravante, como muchos otros en MS. De hecho, la investigación, demostrando pacientes sin problemas hemodinámicos, demuestra que esta no es la única causa de la EM.
  • Endothelium: Otras teorías apuntan a una posible disfunción endotelial primaria. La importancia de la mala conducta vascular en la patogénesis MS también ha sido confirmada independientemente por la resonancia magnética de siete testículos. It is reported that a number of studies have provided evidence of vascular occlusion in MS, which suggest the possibility of a primary vascular injury in MS injuries or at least that they are occasionally correlated.
  • Insuficiencia venosa: Algunas lesiones medullares morfológicamente especiales (en forma de ginebra) también se han relacionado con la insuficiencia venosa.
  • Infección de BBB: También se ha señalado que algunos agentes infecciosos con correlación positiva a MS, especialmente la neumonía Chlamydia, pueden causar problemas en las venas y las paredes de las arterias
  • CCSVI: El término "insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica" fue acuñado en 2008 por Paolo Zamboni, quien lo describió en pacientes con esclerosis múltiple. En lugar de problemas venosos intracraneales describió bloqueos extracraneales, y afirmó que la ubicación de esas obstrucciones parecía influir en el curso clínico de la enfermedad. Según Zamboni, CCSVI tenía una alta sensibilidad y especificidad diferenciando individuos sanos de aquellos con esclerosis múltiple. Los resultados de Zamboni fueron criticados ya que algunos de sus estudios no fueron cegados y necesitan ser verificados por otros estudios. A partir de 2010 la teoría se considera al menos defensible
  • En 2010 se publicó una evidencia más detallada de una correlación entre el lugar y el tipo de malformaciones venosas imaginadas y los síntomas reportados de esclerosis múltiple en los mismos pacientes.
  • Los problemas hemodinámicos se han encontrado en el flujo sanguíneo de pacientes con MS usando Doppler, inicialmente utilizando la sonografía dúplex codificada por colores transcraneales (TCCS), señalando una relación con una enfermedad vascular llamada insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica (CCSVI). En 2010 hubo resultados conflictivos al evaluar la relación entre MS y CCSVI. pero es importante señalar que los positivos han aparecido entre los estudios ciegos.
  • Flujo CSF: Otras teorías se centran en el posible papel del deterioro del flujo de líquido cefalorraquídeo. Esta teoría podría ser parcialmente consistente con la anterior. Actualmente se ha realizado un pequeño ensayo con 8 participantes

Composición CSF: Kir4.1 y Anoctamin-2

Sea cual sea la afección primaria subyacente, se espera que se trate de un factor soluble en el LCR, tal vez una citocina o ceramida desconocida, o una combinación de ellas. También podrían estar implicadas las células B y la microglia. En particular, se sabe que las células B de los pacientes con EM secretan una toxina desconocida contra los oligodendrocitos.

Se ha informado varias veces que el LCR de algunos pacientes con EM puede dañar la mielina en cultivos y ratones, y recientemente se han introducido las ceramidas en esta fase. Sea cual sea el problema, produce apoptosis de neuronas que afectan a los astrocitos.

En 2012 se informó que un subconjunto de pacientes con EM presentaba un estado seropositivo anti-Kir4.1, que puede representar hasta un 47% de los casos de EM, y el estudio ha sido reproducido por al menos otros dos grupos.

En 2016 se informó de una asociación similar con el anti-anoctamin-2

Si se confirma la existencia de alguno de estos subgrupos de EM, la situación sería similar a lo que ocurrió con la enfermedad de Devic y la acuaporina-4. La EM podría considerarse una enfermedad heterogénea o se definiría una nueva entidad médica para estos casos.

Teorías primarias de neurodegeneración

Algunos autores proponen un factor neurodegenerativo primario. Quizás el argumento más sólido que apoya esta teoría proviene de la comparación con la NMO. Aunque la desmielinización autoinmune es fuerte, los axones se conservan, lo que demuestra que el modelo estándar de una desmielinización primaria no se puede sostener. La teoría de la degeneración transsináptica es compatible con otros modelos basados en la bioquímica del LCR.

Otros proponen un estrés de los oligodendrocitos como disfunción primaria, que activa la microglia creando las áreas NAWM y otros proponen un desencadenante intrínseco del SNC aún desconocido que induce la activación y agrupamiento de la microglia, que señalan podría ser nuevamente una lesión axonal o estrés de los oligodendrocitos.

Por último, otros autores apuntan a una patología cortical que se inicia en la capa externa del cerebro (piel) y progresa extendiéndose hacia las capas internas del cerebro

Causas genéticas

Si bien, como se esperaba, la EM es una enfermedad heterogénea, el proceso de desarrollo de las lesiones no sería único. En particular, se ha descubierto que algunos pacientes con EMPP tienen una variante genética especial denominada esclerosis múltiple de progresión rápida que se comportaría de manera diferente a lo que aquí se explica.

Se debe a una mutación en el interior del gen NR1H3, una mutación de arginina a glutamina en la posición p.Arg415Gln, en una zona que codifica la proteína LXRA.

Biomarkers

Principal: Biomarcadores de esclerosis múltiple

Se están investigando varios biomarcadores para el diagnóstico, la evolución de la enfermedad y la respuesta a la medicación (actual o prevista). Si bien la mayoría de ellos todavía están en fase de investigación, hay algunos que ya están bien establecidos:

  • oligoclonal bands: Presentan proteínas que están en el SNC o en sangre. Aquellos que están en el SNC pero no en sangre sugieren un diagnóstico de MS.
  • MRZ-Reaction: Respuesta inmune antiviral específica contra los virus del sarampión, rubéola y zoster encontrados en 1992. En algunos informes el MRZR mostró una menor sensibilidad que el OCB (70% vs. 100%), pero una mayor especificidad (69% vs. 92%) para MS.
  • cadenas de luz libres (FLC). Varios autores han informado de que son comparables o incluso mejores que las bandas oligoclonal.

Véase también

  • Esclerosis múltiple frontera

Referencias

  1. ^ Golan, Daniel; Staun-Ram, Elsebeth; Miller, Ariel (2016). "Shifting paradigms in multiple sclerosis". Opinión actual en Neurología. 29 (3): 354–361. doi:10.1097/WCO.0000000000000324. PMID 27070218. S2CID 20562972.
  2. ^ Dutta R, Trapp BD (Jun 2006). "Patología y definición de esclerosis múltiple". Rev Prat. 56 (12): 1293–8. PMID 16948216.
  3. ^ Fakhredin RB, Saade C, Kerek R, El-Jamal L, Khoury SJ, El-Merhi F (27 de julio de 2016). "Imaging in multiple sclerosis: A new spin on lesions". J. Med. Imaging Radiat. Oncol. 60 (5): 577-586. doi:10.1111/1754-9485.12498PMID 27464473. S2CID 5005413.
  4. ^ Young NP, Weinshenker BG, Parisi JE, Scheithauer B, Giannini C, Roemer SF, Thomsen KM, Mandrekar JN, Erickson BJ, Lucchinetti CF (2010). "Demyelination perivenous: association with clinicly defined acute disseminated encephalomyelitis and comparison with pathologically confirmed multiple sclerosis". Cerebro. 133 (2): 333-348. doi:10.1093/brain/awp321. PMC 2822631. PMID 20129932.
  5. ^ Lassman H (Mar 2019). "Los conceptos cambiantes en la neuropatología de los trastornos del sistema nervioso central demyelinating adquiridos". Curr Opin Neurol. 32 (3): 313-319. doi:10.1097/WCO.0000000000685. PMID 30893100. S2CID 84841404.
  6. ^ Lassman H (2019). "Mecanismos patógenos asociados con diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple". Front Immunol. 9: 3116. doi:10.3389/fimmu.2018.03116. PMC 6335289. PMID 30687321.
  7. ^ van der Valk P, Amor S (2009). "Las lesiones activas en la esclerosis múltiple". Curr Opin Neurol. 22 (3): 207–13. doi:10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. PMID 19417567. S2CID 46351467.
  8. ^ Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (2013). "Alpha-B-Crystallin induce una respuesta microglial hiperregulatoria y antiviral en las lesiones de esclerosis múltiple reactivas". J Neuropathol Exp Neurol. 72 (10): 970-9. doi:10.1097/NEN.0b013e3182a776bf. PMID 24042199.
  9. ^ Ontaneda; et al. (Nov 2014). "Identificar el inicio de la lesión de la esclerosis múltiple: un estudio DTI serie". J Neuroimagin. 24 (6): 569–76. doi:10.1111/jon.12082. 4221810. PMID 25370339.
  10. ^ a b Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (diciembre de 1998). "Un estudio en serie de nuevas lesiones MS y la materia blanca de la que surgen". Neurología. 51 (6): 1689–97. doi:10.1212/wnl.51.6.1689. PMID 9855524. S2CID 21375563. Archivado desde el original el 2008-05-22. Retrieved 2008-09-28.
  11. ^ Tallantyre EC, Bø L, Al-Rawashdeh O, Owens T, Polman CH, Lowe JS, Evangelou N (abril de 2010). "La evidencia clínica-patológica que la pérdida axonal subyace la discapacidad en la esclerosis múltiple progresiva". Mult Scler. 16 (4): 406–411. doi:10.1177/1352458510364992. PMID 20215480. S2CID 8176814.
  12. ^ a b c Lassmann Hans (2014). "Esclerosis múltiple: lecciones de neuropatología molecular". Neurología experimental. 262: 2–7. doi:10.1016/j.expneurol.2013.12.003. PMID 24342027. S2CID 25337149.
  13. ^ Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF (abril de 2007). "La inmunopatología de la esclerosis múltiple: una visión general". Brain Pathol. 17 (2): 210-8. doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x. PMC 8095582. PMID 17388952. S2CID 20047423.
  14. ^ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R (febrero de 2007). "La participación de la materia gris en la esclerosis múltiple". Neurología. 68 (9): 634–42. doi:10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. PMID 17325269. S2CID 40321377.
  15. ^ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (noviembre de 2008). "Compartmentalización de la inflamación en el CNS: Un mecanismo importante que conduce la esclerosis múltiple progresiva". J Neurol Sci. 274 (1–2): 42–4. doi:10.1016/jns.2008.06.032. PMID 18715571. S2CID 34995402.
  16. ^ Brosnan CF, Raine CS (2013). "El astrocito en la esclerosis múltiple revisitado". Glia. 61 (4): 453-465. doi:10.1002/glia.22443. PMID 23322421. S2CID 43783397.
  17. ^ Kirov I, Patil V, Babb J, Rusinek H, Herbert J, Gonen O (junio de 2009). "MR Spectroscopy indica actividad de esclerosis múltiple difusa durante la remisión". J. Neurol. Neurosurg. Psiquiatría. 80 (12): 1330–6. doi:10.1136/jnp.2009.176263. PMC 2900785. PMID 19546105.
  18. ^ a b Shinji Oki (marzo 2018). "Mecanismos nuevos de inflamación crónica en la esclerosis múltiple progresiva secundaria". Neuroinmunología. 9 (S1): 13–19. doi:10.1111/cen3.12437.
  19. ^ Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F (Nov 2007). "Infección por el virus de Epstein-Barr en el cerebro de la esclerosis múltiple". Journal of Experimental Medicine. 204 (12): 2899–2912. doi:10.1084/jem.20071030. PMC 2118531. PMID 17984305.
  20. ^ F. Quintana et al., Patrones Específicos de Anticuerpo Detegidos con Rayos de Antigeno están asociados al desarrollo de MS en Pacientes Pediátricos, Neurología, 2012. Gratis disponible en [1] Archivado 2022-06-06 en la máquina Wayback
  21. ^ Harnessing the clinic value of biomarkers in MS, International Journal of MS care, June 2012 [2]
  22. ^ Chen Y, Popko B (2018). "Cholesterol cristales impiden la reparación nerviosa". Ciencia. 359 (6376): 635-636. Código:2018Sci...359..635C. doi:10.1126/science.aar7369. PMID 29439228. S2CID 3257111.
  23. ^ Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). "Defective colesterol clearance limits remyelination in the aged central nervio system". Ciencia. 359 (6376): 684-688. Bibcode:2018Sci...359..684C. doi:10.1126/science.aan4183. hdl:21.11116/0000-0000-2F49-B. PMID 29301957.
  24. ^ Lucchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H (Jul 1996). "Los patrones distintos de la patología de la esclerosis múltiple indican la heterogeneidad en la patogénesis". Brain Pathol. 6 (3): 259–74. doi:10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x. PMC 7161824. PMID 8864283.
  25. ^ Holmes, Nick (15 de noviembre de 2001). "Parte 1B Patología: Conferencia 11 - El Sistema Complementario". Archivado desde el original el 9 de enero de 2006. Retrieved 2006-05-10.
  26. ^ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (diciembre de 1999). "Un análisis cuantitativo de oligodendrocitos en lesiones de esclerosis múltiple - Estudio de 113 casos". Cerebro. 122 (12): 2279–2295. doi:10.1093/brain/122.12.2279. PMID 10581222.
  27. ^ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA, et al. (octubre de 2009). "Patrón humano II patología de esclerosis múltiple no asociada a neuromyelitis Optica IgG". Arch Neurol. 66 (10): 1298–9. doi:10.1001/archneurol.2009.199. PMC 2767176. PMID 19822791.
  28. ^ Wilner AN, Goodman (marzo 2000). "Algunos pacientes de MS tienen respuestas "dramáticas" al intercambio de plasma". Neurología Reseñas. 8 3). Archivado desde el original el 01/12/2005. Retrieved 2006-05-05.
  29. ^ Srivastava, Rajneesh; Aslam, Muhammad; Kalluri, Sudhakar Reddy; Schirmer, Lucas; Buck, Dorothea; Tackenberg, Björn; Rothhammer, Veit; Chan, Andrew; Gold, Ralf; Berthele, Achim; Bennett, Jeffrey L.; Korn, Thomas; Hemmer, Bernhard (2012). "Potasio Canal KIR4.1 como meta inmune en la esclerosis múltiple". New England Journal of Medicine. 367 (2): 115–23. doi:10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID 22784115.
  30. ^ Ayoglu, Burcu; Mitsios, Nicholas; Kockum, Ingrid; Khademi, Mohsen; Zandian, Arash; Sjöberg, Ronald; Forsström, Björn; Bredenberg, Johan; Lima Bomfim, Izaura; Holmgren, Erik; Tomar Nadalund, Hans; Guerreiro-Clieb "Anoctamin 2 identificado como un objetivo autoinmune en la esclerosis múltiple". Actas de la Academia Nacional de Ciencias. 113 (8): 2188–2193. código:2016PNAS..113.2188A. doi:10.1073/pnas.1518553113. PMC 4776531. PMID 26862169.
  31. ^ Spadaro Melania; et al. (2015). "Histopatología y curso clínico de encefalomitis asociada con MOG-anticuerpo". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (3): 295–301. doi:10.1002/acn3.164. PMC 4369279. PMID 25815356.
  32. ^ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 Feb 2016). "Screening for MOG-IgG and 27 other anti-glial and anti-neuronal autoantibodies in 'pattern II multiple sclerosis' and brain biopsy findings in a MOG-IgG-positive case". Mult Scler. 22 (12): 1541–1549. doi:10.1177/1352458515622986. PMID 26869529. S2CID 1387384.
  33. ^ a b Planas Raquel; et al. (2015). "El papel central de los linfocitos Th2/Tc2 en las lesiones de esclerosis múltiple patrón II". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (9): 875–893. doi:10.1002/acn3.218. PMC 4574806. PMID 26401510.
  34. ^ Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). "Sequencing the immunopathologic heterogeneity in multiple sclerosis". Annals of Clinical and Translational Neurology. 2 (9): 873–874. doi:10.1002/acn3.230. PMC 4574805. PMID 26401509.
  35. ^ Barnett MH, Prineas JW (abril de 2004). "Recayendo y remitiendo esclerosis múltiple: patología de la lesión recién formada" (PDF). Annals of Neurology. 55 (4): 458–68. doi:10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495. Archivado desde el original (PDF) en 2013-10-29. Retrieved 2009-10-28.
  36. ^ Marik, C.; Felts, P. A.; Bauer, J.; Lassmann, H.; Smith, K. J. (2007). "La génesis de la lesión en un subconjunto de pacientes con esclerosis múltiple: ¿Un papel para la inmunidad innata?". Cerebro. 130 11): 2800–2815. doi:10.1093/brain/awm236. PMC 2981817. PMID 17956913.
  37. ^ Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016). "Explorando la superposición entre la esclerosis múltiple, la desmitación tumefactiva y la esclerosis concéntrica de Baló". Esclerosis múltiple Journal. 22 (8): 986–992. doi:10.1177/1352458516641776. PMID 27037180. S2CID 3810418.{{cite journal}}: CS1 maint: múltiples nombres: lista de autores (link)
  38. ^ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). "Homogeneidad de lesiones activas demyelinantes en la esclerosis múltiple establecida". Annals of Neurology. 63 (1): 16–25. doi:10.1002/ana.21311. PMID 18232012. S2CID 205340842.
  39. ^ Michael H. Barnett; John W. Prineas (2004). "Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion" (PDF). Annals of Neurology. 55 (1): 458-468. doi:10.1002/ana.20016. PMID 15048884. S2CID 5659495.
  40. ^ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (Sep 2012). "Las lesiones de neuroomielitis optica pueden informar de un debate de heterogeneidad múltiple". Ann Neurol. 72 (3): 385-94. doi:10.1002/ana.23621. PMID 23034911. S2CID 1662420.
  41. ^ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (Feb 2014). "Procesos patofisiológicos en la esclerosis múltiple: enfoque en factor nuclear factor eritroide-2 factor 2 y vías emergentes". Clin Pharmacol. 6: 35–42. doi:10.2147/CPAA.S35033. PMC 3938468. PMID 24591852.
  42. ^ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 ago 2017). "Pattern II y patrón III MS son entidades distintas del patrón I MS: evidencia del análisis de líquido cefalorraquídeo". J Neuroinflamación. 14 (1): 171. doi:10.1186/s12974-017-0929-z. PMC 5576197. PMID 28851393.
  43. ^ Quintana FJ, Farez MF, Viglietta V, et al. (diciembre de 2008). "Los microarrayos antígenos identifican firmas únicas del suero autoanticuerpo en subtipos clínicos y patológicos de la esclerosis múltiple". Proc Natl Acad Sci USA. 105 (48): 18889–94. Código:2008PNAS..10518889Q. doi:10.1073/pnas.0806310105. PMC 2596207. PMID 19028871.
  44. ^ Mahad D, Ziabreva I, Lassmann H, Turnbull D (2008). "Defectos mitocondriales en lesiones agudas de esclerosis múltiple". Cerebro. 131 (Pt 7): 1722–35. doi:10.1093/brain/awn105. PMC 2442422. PMID 18515320.
  45. ^ Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G, et al. (1999). "El tratamiento anticuerpo monoclonal expone tres mecanismos subyacentes al curso clínico de esclerosis múltiple". Ann Neurol. 46 (3): 296–304. doi:10.1002/1531-8249(199909)46:3 obtenidos296:::AID-ANA4 confianza3.0.CO;2-#. PMID 10482259. S2CID 13969069.
  46. ^ Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, Horssen J (2014). "La disfunción mitocondrial contribuye a la neurodegeneración en la esclerosis múltiple". Tendencias en la medicina molecular. 20 (3): 179–187. doi:10.1016/j.molmed.2013.11.007. PMID 24369898.
  47. ^ a b Wang Zhe; et al. (2016). "Receptor nuclear NR1H3 en esclerosis múltiple familiar". Neuron. 90 (5): 948–954. doi:10.1016/j.neuron.2016.04.039. PMC 5092154. PMID 27253448.
  48. ^ Abdelhak A, Weber MS, Tumani H (2017). "Primary Progressive Multiple Sclerosis: Putting Together the Puzzle". Frente. Neurol. 8: 8-234. doi:10.3389/fneur.2017.00234. PMC 5449443. PMID 28620346.
  49. ^ Sivakolundu, Dinesh K.; Hansen, Madison R.; West, Kathryn L.; Wang, Yeqi; Stanley, Thomas; Wilson, Andrew; McCreary, Morgan; Turner, Monroe P.; Pinho, Marco C.; Newton, Braeden D.; Guo, Xiaohu; Rypma, Bart; Okuda, Darin T. (27 de enero de 2019). "Fnotipado de Lesión tridimensional y caracterización fisiológica Informar la habilidad de remyelination en la esclerosis múltiple". Journal of Neuroimaging. 29 (5): 605-614. doi:10.1111/jon.12633. PMID 31148298. S2CID 171094100 – via Biblioteca Online Wiley.
  50. ^ Allen IV, McQuaid S, Mirakhur M, Nevin G (2001). "Anormalidades patológicas en la materia blanca normal en la esclerosis múltiple". Ciencias neurológicas. 22 (2): 141–144. doi:10.1007/s100720170012. PMID 11603615. S2CID 26091720.
  51. ^ Tsunoda I, Fujinami RS (2002). "Inside-Out versus Out-In modelos para la desmyelination inducida por virus: daño axonal desencadenando desmyelination". Springer Semin Immunopathol. 24 (2): 105–25. doi:10.1007/s00281-002-0105-z. PMC 7079941. PMID 12503060.
  52. ^ Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H (2017). "Pérdida de microglia 'homeostatic' y patrones de su activación en la esclerosis múltiple activa". Cerebro. 140 (7): 1900–1913. doi:10.1093/brain/awx113. PMC 6057548. PMID 28541408.
  53. ^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG, et al. (agosto de 2000). "La patogénesis de lesiones y la materia blanca normal cambia en la esclerosis múltiple: un estudio de RM de difusión en serie". Cerebro. 123 (8): 1667–76. doi:10.1093/brain/123.8.1667. PMID 10908196.
  54. ^ Schmid, Andreas; Hochberg, Alexandra; Berghoff, Martin; Schlegel, Jutta; Karrasch, Thomas; Kaps, Manfred; Schäffler, Andreas (2016). "Cuantificación y regulación de la adipsin en el líquido cefalorraquídeo humano (CSF)". Endocrinología clínica. 84 (2): 194–202. doi:10.1111/cen.12856. PMID 26186410. S2CID 20283115.
  55. ^ Irlanda, Sara J.; Guzman, Alyssa A.; Frohman, Elliot M.; Monson, Nancy L. (2016). "Las células B de la recaída remitiendo pacientes de esclerosis múltiple soportan respuestas Th17 específicas para el neuroantigen". Journal of Neuroimmunology. 291: 46–53. doi:10.1016/j.jneuroim.2015.11.022. PMID 26857494. S2CID 35092041.
  56. ^ Alireza Minagar y J Steven Alexander, Interrupción de barrera de cerebro de sangre en la esclerosis múltiple [3] Archivado 2011-10-01 en la máquina Wayback
  57. ^ a b Correale, Jorge; Andrés Villa (24 de julio de 2006). "La sangre – cerebro-barrier en la esclerosis múltiple: roles funcionales y objetivos terapéuticos". Autoinmunity. 40 (2): 148–160. doi:10.1080/08916930601183522. PMID 17453713. S2CID 20027248.
  58. ^ Cristante E, McArthur S, Mauro C, Maggioli E, Romero IA, Wylezinska-Arridge M, Couraud PO, Lopez-Tremoleda J, Christian HC, Weksler BB, Malaspina A, Solito E (15 de enero de 2013). "Identificación de un regulador endógeno esencial de la integridad de la barrera de la sangre y sus implicaciones patológicas y terapéuticas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 110 (3): 832-841. Bibcode:2013PNAS..110..832C. doi:10.1073/pnas.1209362110. PMC 3549094. PMID 23277546.
  59. ^ Prat, Elisabetta; Roland Martin (Marzo–abril de 2002). "La inmunopatogénesis de la esclerosis múltiple". Journal of Rehabilitation Research and Development. 39 (2): 187–99. PMID 12051463.
  60. ^ a b Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S (septiembre 2008). "Matrimonio elevado metalloproteinasa-9 y degradación de las redes perineuroales en placas de esclerosis múltiple cefalocortical". J Neuropathol Exp Neurol. 67 (9): 888–99. doi:10.1097/NEN.0b013e318183d003. PMID 18716555.
  61. ^ Pronto D, Tozer DJ, Altmann DR, Tofts PS, Miller DH (2007). "Cuantificación de la disrupción de la barrera de la sangre sutil en lesiones no estimulantes en la esclerosis múltiple: estudio de la enfermedad y subtipos de lesiones". Esclerosis múltiple. 13 (7): 884–94. doi:10.1177/13524585076970. PMID 17468443. S2CID 25246162.
  62. ^ Minagar A, Jy W, Jimenez JJ, Alexander JS (2006). "Esclerosis múltiple como enfermedad vascular". Neurol. Res. 28 (3): 230–5. doi:10.1179/016164106X98080. PMID 16687046. S2CID 16896871.
  63. ^ Washington R, Burton J, Todd RF 3rd, Newman W, Dragovic L, Dore-Duffy P (Jan 1994). "Expresión de antígenos de activación celular endotelial inmunológicamente relevantes en microvasos aislados del sistema nervioso central de pacientes con esclerosis múltiple". Ann. Neurol. 35 (1): 89–97. doi:10.1002/ana.410350114. PMID 7506877. S2CID 24330062.
  64. ^ Allen; et al. (2001). "Anormalidades patológicas en la materia blanca normal en la esclerosis múltiple". Neurol Sci. 22 (2): 141–4. doi:10.1007/s100720170012. PMID 11603615. S2CID 26091720.
  65. ^ Shinohara RT, Crainiceanu CM, Caffo BS, Gaitán MI, Reich DS (mayo de 2011). "Population-Wide Principal Componente-Based Quantification of Blood-Brain-Barrier Dynamics in Multiple Sclerosis". NeuroImágen. 57 (4): 1430–46. doi:10.1016/j.neuroimage.2011.05.038. PMC 3138825. PMID 21635955.
  66. ^ Pan W, Hsuchou H, Yu C, Kastin AJ (2008). "Permeation of blood-borne IL15 across the blood-brain barrier and the effect of LPS". J. Neurochem. 106 (1): 313–9. doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x. PMC 3939609. PMID 18384647.
  67. ^ Reijerkerk A, Kooij G, van der Pol SM, Leyen T, van Het Hof B, Couraud PO, Vivien D, Dijkstra CD, de Vries HE (2008). "El activador de plasminogeno tipo tisue es un regulador de la diapesis monocitaria a través de la barrera endotelial cerebral". Journal of Immunology. 181 (5): 3567–74. doi:10.4049/jimmunol.181.5.3567. PMID 18714030.
  68. ^ Malik M, Chen YY, Kienzle MF, Tomkowicz BE, Collman RG, Ptasznik A (octubre de 2008). "La migración de monocitos y el apego mediado de LFA-1 a la endotelia microvascular cerebral está regulado por SDF-1α a través de Lyn kinase". Journal of Immunology. 181 (7): 4632–7. doi:10.4049/jimmunol.181.7.4632. PMC 2721474. PMID 18802065.
  69. ^ Petry KG, Boiziau C, Dousset V, Brochet B (2007). "Imágenes de resonancia magnética de la infiltración de macrofragos cerebrales humanos". Neuroterapia. 4 (3): 434-42. doi:10.1016/j.nurt.2007.05.005. PMC 7479730. PMID 17599709.
  70. ^ Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (febrero de 2006). "Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) e inhibidor del tejido de la matriz metalloproteinasa (TIMP-1) en pacientes con recaída-remitiendo esclerosis múltiple tratada con beta interferón". Clin Neurol Neurosurg. 108 (2): 124–8. doi:10.1016/j.clineuro.2005.01.005. PMID 16412833. S2CID 22541507.
  71. ^ Waubant E (2006). "Biomarkers indicative of blood-brain barrier disruption in multiple esclerosis". Dis. Marcadores. 22 (4): 235-44. doi:10.1155/2006/709869. PMC 3850823. PMID 17124345.
  72. ^ a b /topic228.htm# Esclerosis múltiple en eMedicine
  73. ^ Elovaara I, Ukkonen M, Leppäkynnäs M, et al. (abril de 2000). "Las moléculas de adherencia en la esclerosis múltiple: relación con subtipos de enfermedad y terapia de metilprednisolona". Arch. Neurol. 57 (4): 546–51. doi:10.1001/archneur.57.4.546. PMID 10768630.
  74. ^ Alexandre Prat, Nicole Beaulieu, Sylvain-Jacques Desjardins, Nueva meta terapéutica para el tratamiento de la esclerosis múltiple, ene. 2008 Archivado 2011-05-16 en la máquina Wayback
  75. ^ McCandless EE, Piccio L, Woerner BM, et al. (marzo de 2008). "Expresión patológica de CXCL12 en los Correlatos de Barrera de Sangre con Severidad de Esclerosis Múltiple". Am J Pathol. 172 (3): 799–808. doi:10.2353/ajpath.2008.070918. PMC 2258272. PMID 18276777.
  76. ^ Moll NM, Cossoy MB, Fisher E, et al. (enero de 2009). "Imaging correlates of leukocyte accumulation and CXCR4/CXCR12 in multiple sclerosis". Arch. Neurol. 66 (1): 44–53. doi:10.1001/archneurol.2008.512. PMC 2792736. PMID 19139298.
  77. ^ Michałowska-Wender G, Losy J, Biernacka-Łukanty J, Wender M (2008). "Impact of metilprednisolone treatment on the expression of macrophage flamatorio protein 3alpha and B linfocyte chemoattractant in serum of multiple sclerosis patients" (PDF). Pharmacol Rep. 60 (4): 549-54. PMID 18799824.
  78. ^ Steinman L (mayo de 2009). "Un trío molecular en recaída y remisión en esclerosis múltiple". Nature Reviews Immunology. 9 (6): 440-7. doi:10.1038/nri2548. PMID 19444308. S2CID 36182621.
  79. ^ Waubant E (2006). "Biomarkers indicative of blood-brain barrier disruption in multiple esclerosis". Marcadores de enfermedades. 22 (4): 235-44. doi:10.1155/2006/709869. PMC 3850823. PMID 17124345.
  80. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (2007). "Anormalidades endoteliales persistentes y fuga de barrera de cerebros en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria". Neuropathol. Appl. Neurobiol. 33 (1): 86–98. doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x. PMID 17239011. S2CID 23431213.
  81. ^ Kean R, Spitsin S, Mikheeva T, Scott G, Hooper D (2000). "El ácido úrico de peroxinitrito evita la invasión de células inflamatorias en el sistema nervioso central en la encefalomitis alérgica experimental mediante el mantenimiento de la integridad de la barrera del sistema nervioso central de la sangre". Journal of Immunology. 165 11): 6511-8. doi:10.4049/jimmunol.165.11.6511. PMID 11086092.
  82. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, Rombos A, Tsakanikas K, Economou M, Dimitrakopoulos A, Karouli M, Vassilopoulos D (2006). "Acido úrico suero y esclerosis múltiple". Neurología Clínica y Neurocirugía. 108 (6): 527–31. doi:10.1016/j.clineuro.2005.08.004. PMID 16202511. S2CID 43593334.
  83. ^ van Horssen J, Brink BP, de Vries HE, van der Valk P, Bø L (abril de 2007). "La barrera de sangre-cerebro en lesiones corticales de esclerosis múltiple". J Neuropathol Exp Neurol. 66 (4): 321-8. doi:10.1097/nen.0b013e318040b2de. PMID 17413323.
  84. ^ Guerrero AL, Martín-Polo J, Laherrán E, et al. (abril de 2008). "Variation of serum uric acid levels in multiple sclerosis during relapses and immunomodulatory treatment". Eur. J. Neurol. 15 (4): 394–7. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x. PMID 18312403. S2CID 32529370.
  85. ^ J. William Brown et al. Un gradiente periventricular anormal en la relación de transferencia de magnetización Occurs Early in Multiple Sclerosis. Neurología 2016; vol. 86 no. 16 Suplemento S41.002
  86. ^ a b Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (julio de 2009). "Las anormalidades hemodinámicas de Matter Matemáticas Subcorticales priman cambios en la esclerosis múltiple". J. Neurol. Sci. 282 (1–2): 28–33. doi:10.1016/jns.2008.12.036. PMC 2737614. PMID 19181347.
  87. ^ Universidad de Zurich(2018, 11 de octubre). Enlace entre Gut Flora y la esclerosis múltiple descubierto. NeurocienciaNews. Consultado el 11 de octubre de 2018
  88. ^ Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018). "GDP-l-fucose synthase is a CD4+ Autoantigeno específico de células T en DRB3*02:02 pacientes con esclerosis múltiple" (PDF). Science Translational Medicina. 10 (462): aat4301. doi:10.1126/scitranslmed.aat4301PMID 30305453. S2CID 52959112.{{cite journal}}: CS1 maint: múltiples nombres: lista de autores (link)
  89. ^ Kremer; et al. (2019). "pHERV-W proteína sobre alimenta daño microglial celular dependiente de los axones mielinados en la esclerosis múltiple". PNAS. 116 (30): 15216–15225. Código:2019PNAS..11615216K. doi:10.1073/pnas.1901283116. PMC 6660731. PMID 31213545.
  90. ^ Lisak RP (2019). "Proteína de sobre envolvente humano retrovirus pHEV-W y patogenesis de esclerosis múltiple". PNAS. 116 (30): 14791–14793. Código:2019PNAS..11614791L. doi:10.1073/pnas.1909786116. PMC 6660775. PMID 31289223.
  91. ^ Hans-Peter Hartung et al, Eficacia y Seguridad de Temelimab, un antagonista anticuerpo del retrovirus humano tipo W env Protein, en participantes con recaída remitiendo la esclerosis múltiple: un doble ciego, aleatorio, controlado con placebo Fase 2b Ensayo clínico, Lancet 17 mayo 2019 [4]
  92. ^ Lassmann H (julio de 2005). "Patología de esclerosis múltiple: evolución de conceptos patógenos". Brain Pathology. 15 (3): 217–22. doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMC 8095927. PMID 16196388. S2CID 8342303.
  93. ^ Putnam, T.J. (1937) Evidencia de oclusión vascular en la esclerosis múltiple
  94. ^ Walter U, Wagner S, Horowski S, Benecke R, Zettl UK (septiembre de 2009). "Los hallazgos de sonografía cerebral transcranial predicen la progresión de enfermedades en la esclerosis múltiple". Neurología. 73 (13): 1010–7. doi:10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8. PMID 19657105. S2CID 42295275.
  95. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (febrero de 2007). "Anormalidades endoteliales persistentes y fuga de barrera de cerebros en la esclerosis múltiple progresiva primaria y secundaria". Neuropathol. Appl. Neurobiol. 33 (1): 86–98. doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x. PMID 17239011. S2CID 23431213.
  96. ^ Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI (2008). "MRI 7T: Nueva visión de las anormalidades microvasculares en la esclerosis múltiple". Archivos de Neurología. 65 (6): 812–6. doi:10.1001/archneur.65.6.812. 2579786. PMID 18541803.
  97. ^ Filippi M, Comi G (2004). "Damigo de la materia blanca y gris de apariencia normal en la esclerosis múltiple. Revisión del libro". AJNR. 27 (4): 945-946.
  98. ^ Qiu W, Raven S, Wu JS, Carroll WM, Mastaglia FL, Kermode AG (marzo de 2010). "Lesiones medulares en forma de cuña en esclerosis múltiple". Journal of the Neurological Sciences. 290 (1–2): 190–3. doi:10.1016/jns.2009.12.017. PMID 20056253. S2CID 37956361.
  99. ^ Gutiérrez J, Linares-Palomino J, López-Espada C, Rodríguez M, Ros E, Piédrola G, del C, Maroto M (2001). "Clamydia pneumoniae DNA in the Arterial Wall of Patients with Peripheral Vascular Disease". Infección. 29 (4): 196–200. doi:10.1007/s15010-001-1180-0. hdl:10481/88081PMID 115479. S2CID 11195241.
  100. ^ a b Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (abril de 2009). "Insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica en pacientes con esclerosis múltiple". J. Neurol. Neurosurg. Psiquiatría. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnp.2008.157164. PMC 2647682. PMID 19060024.
  101. ^ a b Khan O, Filippi M, Freedman MS, et al. (marzo de 2010). "Insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica y esclerosis múltiple". Annals of Neurology. 67 (3): 286-90. CiteSeerX 10.1.1.606.8269. doi:10.1002/ana.22001. PMID 20373339. S2CID 16580847. Archivado desde el original el 01/11/2010.
  102. ^ Bryce Weir (2010). "MS, ¿una ehiología vascular?". Puede. Sci. 37 (6): 745–757. doi:10.1017/s0317167100051404. PMID 21059535. S2CID 1447729.
  103. ^ Bartolomei I, et al. (abril de 2010). "Los patrones hemodinámicos en la insuficiencia venosa cereblrospinal crónica en la esclerosis múltiple. Correlación de síntomas al inicio y curso clínico". Int Angiol. 29 (2): 183-8. PMID 20351667.
  104. ^ Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. (noviembre de 2007). "Haemodinámica venosa intracraneal en esclerosis múltiple". Curr Neurovasc Res. 4 (4): 252-8. doi:10.2174/156720207782446298. PMID 18045150.
  105. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (abril de 2009). "Insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica en pacientes con esclerosis múltiple". J. Neurol. Neurosurg. Psiquiatría. 80 (4): 392–9. doi:10.1136/jnp.2008.157164. PMC 2647682. PMID 19060024.
  106. ^ Lee AB, Laredo J, Neville R (abril de 2010). "Embryological background of truncular venous malformation in the extracranial venous pathways as the cause of chronic spinal venous insufficiency" (PDF). Int Angiol. 29 (2): 95–108. PMID 20351665. Archivado desde el original (PDF) el 2010-07-04.
  107. ^ Al-Omari MH, Rousan LA (abril de 2010). "morfología y hemodinámica de la vena interna yugular en pacientes con esclerosis múltiple". Int Angiol. 29 (2): 115–20. PMID 20351667.
  108. ^ Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R (abril de 2010). "["Insuficiencia venosa cefalorraquídeo crónica" y esclerosis múltiple: Análisis crítico y primera observación en una cohorte no seleccionada de pacientes MS.]". Nervenarzt. 81 (6): 740-6. doi:10.1007/s00115-010-2972-1. PMID 20386873. S2CID 115894763.
  109. ^ Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ (agosto 2010). "No congestión venosa cefalorraquívica en pacientes con esclerosis múltiple". Annals of Neurology. 68 (2): 173-83. doi:10.1002/ana.22085. PMID 20695010. S2CID 17142252.
  110. ^ Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J (2010). "El flujo de líquido venoso y cefalorraquídeo en la esclerosis múltiple: un estudio de caso-control". Annals of Neurology. 68 (2): 255–259. doi:10.1002/ana.22132. PMID 20695018. S2CID 8032779.
  111. ^ Damadian RV, Chu D. El posible papel de trauma cranio-cervical e hidrodinámica CSF anormal en la génesis de la esclerosis múltiple, 2011, [5]
  112. ^ Zamboni; et al. (2010). "La dinámica CSF y el volumen cerebral en la esclerosis múltiple están asociados con anomalías de flujo venoso extracraneal". Int Angiol. 29 (2): 140-8. PMID 20351670.
  113. ^ Raymond V. Damadian y David Chu, El papel posible del trauma cranio-calvial y la hidrodinámica anormal de la CSF en el Génesis de la esclerosis múltiple [6] [7] [8]
  114. ^ Robert P, et al. (2012). "Los productos secretos de las células B esclerosis múltiple son citotóxicos a oligodendroglia in vitro". Journal of Neuroimmunology. 246 (1–2): 85–95. doi:10.1016/j.jneuroim.2012.02.015. PMID 22458983. S2CID 36221841.
  115. ^ Ilana Katz Sand et al. CSF de pacientes de MS induce disfunción mitocondrial en culturas neuronales no alineadas, Neurología 12 de febrero de 2013; 80(Resumen de Medición 1): P05.179
  116. ^ Lassmann H (2019). "Mecanismos patógenos asociados con diferentes cursos clínicos de esclerosis múltiple". Front Immunol. 9: 3116. doi:10.3389/fimmu.2018.03116. PMC 6335289. PMID 30687321.
  117. ^ Alcázar A, Regidor I, Masjuan J, Salinas M, Alvarez-Cermeño JC (Apr 2000). "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis". J Neuroinmunol. 104 (1): 58–67. doi:10.1016/s0165-5728(99)00225-8. PMID 10683515. S2CID 39308295.
  118. ^ Alvarez-Cermeño JC, Cid C, Regidor I, Masjuan J, Salinas-Aracil M, Alcázar-González A (2002). "El efecto del líquido cefalorraquídeo en la cultura neurona: implicaciones en la patogénesis de la esclerosis múltiple". Rev Neurol. 35 (10): 994–7. PMID 12436405.
  119. ^ Cid C, Alvarez-Cermeño JC, Camafeita E, Salinas M, Alcázar A (Feb 2004). "Los anticuerpos reactivan a la proteína de choque térmico 90 inducen la muerte de células precursoras oligodendrocyte en la cultura. Implications for demyelination in multiple sclerosis". FASEB J. 18 (2): 409–11. doi:10.1096/fj.03-060606fjePMID 14688203. S2CID 25028369.
  120. ^ Tiwari-Woodruff SK, Myers LW, Bronstein JM (Aug 2004). "Cerebrospinal fluid immunoglobulin G promueve oligodendrocyte progenitor cell migration". J. Neurosci. Res. 77 (3): 363–6. doi:10.1002/jnr.20178. PMID 15248292. S2CID 24586153.{{cite journal}}: CS1 maint: múltiples nombres: lista de autores (link)
  121. ^ Cristofanilli M, Cymring B, Lu A, Rosenthal H, Sadiq SA (Oct 2013). "El líquido cerebrospinal derivado de pacientes de esclerosis múltiple progresiva promueve la diferenciación neuronal y oligodendroglial de células precursoras neurales humanas in vitro". Neurociencia. 250: 614–21. doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.022. PMID 23876320. S2CID 23241423.
  122. ^ Cristofanilli, Massimiliano; Rosenthal, Hannah; Cymring, Barbara; Gratch, Daniel; Pagano, Benjamin; Xie, Boxun; Sadiq, Saud A. (2014). "El líquido cefalorraquídeo esclerosis múltiple agresivo induce demielación inflamatoria, pérdida axonal y astrogliosis en ratones". Neurología experimental. 261: 620–32. doi:10.1016/j.expneurol.2014.07.020. PMID 25111532. S2CID 21263405.
  123. ^ Saeki Y, Mima T, Sakoda S, Fujimura H, Arita N, Nomura T, Kishimoto T (1992). "Transferir la esclerosis múltiple en ratones de inmunodeficiencia combinados severos por células mononucleares del líquido cefalorraquídeo de los pacientes". PNAS. 89 (13): 6157–6161. Bibcode:1992PNAS...89.6157S. doi:10.1073/pnas.89.13.6157. PMC 402141. PMID 1631103.
  124. ^ Vidaurre OG, et al. (Ago 2014). "Ceramidas de líquido cerebrospinal de pacientes con esclerosis múltiple perjudican la bioenergética neuronal". Cerebro. 137 (8): 2271–86. doi:10.1093/brain/awu139. PMC 4164163. PMID 24893707.
  125. ^ Burgal, Mathur (Jul 2014). "Zapatos moleculares". Ann Neurosci. 21 (3): 123. doi:10.5214/ans.0972.7531.210311. PMC 4158786. PMID 25206080.
  126. ^ Srivastava R, et al. (Jul 2012). "Canal de potasio KIR4.1 como blanco inmunitario en la esclerosis múltiple". N Engl J Med. 367 (2): 115–23. doi:10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID 22784115.
  127. ^ Schneider, Raphael (2013). "Autoanticuerpos a Canal de Potasio KIR4.1 en Esclerosis Múltiple". Fronteras en Neurología. 4: 125. doi:10.3389/fneur.2013.00125. PMC 3759297. PMID 24032025.
  128. ^ Marnetto, Fabiana (2017). "Detección de anticuerpos KIR4.1 canal de potasio en pacientes de esclerosis múltiple". Journal of Immunological Métodos. 445: 53–58. doi:10.1016/j.jim.2017.03.008. PMID 28300540.
  129. ^ Ayoglua Burcu; et al. (2016). "Anoctamin 2 identificado como un objetivo autoinmune en la esclerosis múltiple". PNAS. 113 (8): 2188–2193. código:2016PNAS..113.2188A. doi:10.1073/pnas.1518553113. PMC 4776531. PMID 26862169.
  130. ^ Matthews Lucy; et al. (2015). "Imaging Surrogates of Disease Activity in Neuromyelitis Optica Allow Distinction from Multiple Sclerosis". PLOS ONE. 10 (9): e0137715. código:2015PLoSO..1037715M. doi:10.1371/journal.pone.0137715. PMC 4575169. PMID 26381510.
  131. ^ Alcázar A, et al. (2000). "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis". Journal of Neuroimmunology. 104 (1): 58–67. doi:10.1016/S0165-5728(99)00225-8. PMID 10683515. S2CID 39308295.
  132. ^ Peferoen, L., D. Vogel, Marjolein Breur, Wouter Gerritsen, C. Dijkstra y S. Amor. "¿Los oligodendrocitos estresados activan la microglia en lesiones MS preactivas?" In GLIA, vol. 61, pp. S164-S164. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY-BLACKWELL, 2013.
  133. ^ van Horssen J, et al. (2012). "Los racimos de microglia activada en materia blanca normal muestran signos de activación inmunitaria innata". Journal of Neuroinflammation. 9: 156. doi:10.1186/1742-2094-9-156. PMC 3411485. PMID 22747960.
  134. ^ Mainero C, et al. (2015). "Un gradiente en patología cortical en esclerosis múltiple por in vivo, imágenes cuantitativas de 7 T". Cerebro. 138 (Pt 4): 932–45. doi:10.1093/brain/awv011. PMC 4677339. PMID 25681411.
  135. ^ a b Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015). "La respuesta inmune antiviral intratecal y poliespecífica en neurosarcoidosis, encefalomitis difundida aguda y encefalitis autoinmune en comparación con la esclerosis múltiple en un cohorte hospitalario". Fluids Barriers CNS. 12: 27. doi:10.1186/s12987-015-0024-8. PMC 4677451. PMID 26652013.{{cite journal}}: CS1 maint: múltiples nombres: lista de autores (link)
  136. ^ Fabio Duranti; Massimo Pieri; Rossella Zenobi; Diego Centonze; Fabio Buttari; Sergio Bernardini; Mariarita Dessi. "KFLC Index: a novel approach in early diagnosis of Multiple Sclerosis". International Journal of Scientific Research. 4 (8). Archivado desde el original en 2016-08-28. Retrieved 2018-08-27.
  • La página del proyecto de lesión Archivado 2007-02-27 en la máquina Wayback
  • RM y TC de la esclerosis múltiple MedPix base de datos de imagen
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