Fibrosis cardíaca

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La fibrosis cardíaca se refiere comúnmente a la deposición excesiva de matriz extracelular en el músculo cardíaco, pero el término también puede referirse a un engrosamiento anormal de las válvulas cardíacas debido a una proliferación inadecuada de fibroblastos cardíacos. El músculo cardíaco fibrótico es más rígido y menos flexible y se observa en la progresión a la insuficiencia cardíaca. La siguiente descripción se centra en un mecanismo específico de patología valvular, pero existen otras causas de patología valvular y fibrosis del músculo cardíaco.

Los fibrocitos secretan colágeno y su función es proporcionar soporte estructural al corazón. Cuando se activan en exceso, este proceso provoca el engrosamiento y la fibrosis de la válvula, con la acumulación de tejido blanco principalmente en la válvula tricúspide, pero también en la válvula pulmonar. El engrosamiento y la pérdida de flexibilidad pueden acabar provocando disfunción valvular e insuficiencia cardíaca derecha.

Tipos

Los siguientes son los tipos de fibrosis miocárdica:

  • Fibrosis intersticial, que no es específico, y se ha descrito en insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión y envejecimiento normal.
  • Fibrosis subepicardial, también inespecífica, y se asocia con diagnósticos no infartos como miocarditis y miocardiopatía no isquémica.
  • Fibrosis de sustitución, lo que indica un infarto mayor.
  • Micrograph of healthy myocardium versus interstitial fibrosis in dilated cardiomyopathy. Alcian blue stain. The fibrosis is either evenly distributed between myocytes or follows anatomic structures such as blood vessels.
    Micrograph of healthy myocardium versus fibrosis intersticial en miocardiopatía dilatada. Mancha azul alciana. La fibrosis se distribuye uniformemente entre los miocitos o sigue estructuras anatómicas como los vasos sanguíneos.
  • Interstitial fibrosis of chronic ischemic heart disease, H&E stain, with associated relatively well organized myocardial bundles
    Fibrosis intersticial de enfermedades crónicas isquémicas del corazón, mancha de H gotE, con paquetes miocárdicos relativamente bien organizados asociados
  • Subepicardial fibrosis (epicardium at top).
    Fibrosis subepicardial (epicardio arriba).
  • Replacement fibrosis in myocardial infarction, typically being boundless, dense and not conforming to the other types.
    Fibrosis de sustitución en infarto de miocardio, por lo general siendo ilimitado, denso y no conformándose con otros tipos.

Conexión con exceso de serotonina de sangre (5-HT)

Ciertas enfermedades, como el tumor neuroendocrino del intestino delgado (también conocido con el término obsoleto de carcinoide), que a veces libera grandes cantidades de 5-hidroxitriptamina, comúnmente conocida como 5-HT o serotonina en la sangre, pueden producir un patrón característico de fibrosis cardíaca mayoritariamente derecha que puede identificarse mediante ecocardiografía. La fibrosis cardíaca es una fuente importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con tumores neuroendocrinos funcionales. Esta patología también se ha observado en ciertas tribus del este de África que consumen alimentos (Matoke, un plátano verde) que contienen cantidades excesivas de serotonina.

Conexión con medicamentos agonistas serotonérgicos directos

Se descubrió que una prevalencia elevada de fibrosis cardíaca y valvulopatías relacionadas estaba asociada con el uso de una serie de medicamentos no relacionados, luego de un análisis estadístico a largo plazo, una vez que los medicamentos habían estado en el mercado durante algún tiempo. La causa de esto era desconocida en ese momento, pero finalmente se descubrió que todos los medicamentos implicados actuaban como agonistas en los receptores 5-HT2B en el corazón, además de en sus sitios de acción previstos en otras partes del cuerpo.

Sin embargo, los mecanismos precisos involucrados siguen siendo difíciles de determinar, ya que si bien la cardiotoxicidad muestra cierta relación dosis-respuesta, no siempre se desarrolla, y el uso diario constante durante un período prolongado tiende a ser el predictor más fuerte del desarrollo de valvulopatía.

Los fármacos que se asocian más clásicamente con esta enfermedad son los fármacos para adelgazar, como la fenfluramina y la clorfentermina, y los fármacos antiparkinsonianos, como la pergolida y la cabergolina, que se prescriben para uso crónico.

Los cambios en las válvulas cardíacas que se observan con el uso moderado e intermitente pueden provocar daños permanentes y problemas cardíacos potencialmente mortales si se aumenta o continúa el uso del fármaco causante; sin embargo, estudios longitudinales de ex pacientes sugieren que el daño se curará con el tiempo, al menos hasta cierto punto.

Anorectics

Algunos fármacos supresores del apetito, como la fenfluramina (que en combinación con la fentermina se comercializaba como Pondimin y se conocía comúnmente como fen-phen), la clorfentermina y el aminorex (junto con su análogo 4-metilaminorex, que se ha utilizado esporádicamente como droga recreativa) inducen un patrón similar de fibrosis cardíaca (e hipertensión pulmonar), aparentemente al sobreestimular los receptores 5HT2B en las células de fibroblastos cardíacos.

Estos medicamentos tienden, por lo tanto, a provocar un mayor riesgo de daño a las válvulas cardíacas y posterior insuficiencia cardíaca, lo que finalmente llevó a su retirada del mercado.

Antimigrañas

Desde hace tiempo se sabe que ciertos fármacos antimigrañosos que actúan sobre los receptores de serotonina como agentes vasoconstrictores están asociados con la hipertensión pulmonar y el fenómeno de Raynaud (ambos efectos vasoconstrictores), así como con la fibrosis retroperitoneal (un efecto de proliferación de células fibróticas/fibrocitos, que se cree que es similar a la fibrosis de la válvula cardíaca).

Estos medicamentos incluyen ergotamina y metisergida, y ambos también pueden causar fibrosis cardíaca.

Antiparkinson drugs

Ciertos fármacos antiparkinson, aunque están dirigidos a los receptores dopaminérgicos, también reaccionan de forma cruzada con los receptores serotoninérgicos 5-HT2B y se ha informado que causan fibrosis cardíaca. Estos fármacos incluyen la pergolida y la cabergolina.

Drogas antihipertensivas

La guanfacina puede ser un agonista de 5-HT2B, según los resultados del modelado teórico y el cribado de alto rendimiento.

Pergolide

La pergolida era un medicamento antiparkinsoniano cuyo uso se fue reduciendo desde que en 2003 se informó que estaba asociado con la fibrosis cardíaca. En marzo de 2007, la pergolida se retiró del mercado estadounidense debido a un daño valvular grave que se demostró en dos estudios independientes.

Cabergoline

Al igual que la pergolida, la cabergolina se ha relacionado con daños cardíacos. Entre los fármacos antiparkinsonianos similares, la cabergolina muestra el mismo tipo de unión al receptor de serotonina que la pergolida. Aunque la lisurida, un fármaco relacionado, también se une al receptor 5-HT2B, actúa como antagonista en lugar de agonista.

En enero de 2007, se informó que la cabergolina (Dostinex) también estaba asociada con daño cardíaco por proliferación valvular.

Medicamentos recreativos

Se ha demostrado que varias drogas recreativas serotoninérgicas, entre ellas los empatógenos MDA y MDMA ('éxtasis'), y algunos alucinógenos como el DOI y el Bromo-DragonFLY, actúan como agonistas de 5-HT2B in vitro, pero no está claro hasta qué punto esto puede ser un factor de riesgo asociado con su uso recreativo.

El derivado de piperazina mCPP (un metabolito principal de la trazodona) es un agonista de 5-HT2B en modelos animales, pero en realidad se comporta como un antagonista de 5-HT2B en humanos.

MDMA

Un estudio sobre consumidores humanos de MDMA ("éxtasis") descubrió que sí tenían cambios en las válvulas cardíacas que sugerían una fibrosis cardíaca temprana, que no estaban presentes en los controles que no consumían MDMA, lo que sugiere que el consumo de MDMA ciertamente tiene el potencial de causar este tipo de daño cardíaco.

Por otra parte, todavía no hay evidencia estadística que establezca o niegue aumentos significativos en las tasas de valvulopatías cardíacas en usuarios actuales o anteriores de MDMA. A falta de estudios al respecto, se puede especular que, al igual que con otros agonistas 5-HT2B, el desarrollo de daño en las válvulas cardíacas puede depender de la frecuencia y duración del uso y de la exposición total acumulada a lo largo del tiempo. Si ese es el caso, entonces es probable que los usuarios más empedernidos se enfrenten al mayor riesgo de daño cardíaco.

Otros farmacológicos serotonérgicos en cuestión

Los antidepresivos ISRS aumentan los niveles de serotonina en sangre y, por lo tanto, pueden presentar los mismos riesgos, aunque se cree que el riesgo es sustancialmente menor con estos medicamentos. El aminoácido L-triptófano también aumenta los niveles de serotonina en sangre y también puede presentar el mismo riesgo; aunque, nuevamente, se considera que el riesgo es bajo.

Sin embargo, el derivado del triptófano 5-HTP (5-hidroxitriptófano), utilizado en el tratamiento de la depresión, aumenta considerablemente el nivel de serotonina en sangre. Aún no se ha informado de su asociación con enfermedades valvulares u otras fibrosis, pero por las razones teóricas anteriores, se ha sugerido como un posible peligro.

Cuando se utiliza 5-HTP en medicina, generalmente se administra junto con carbidopa, lo que evita la descarboxilación periférica de 5-HTP a serotonina y, de esta manera, garantiza que solo aumenten los niveles de serotonina en el cerebro sin producir efectos secundarios periféricos; sin embargo, el 5-HTP también se vende sin carbidopa como suplemento dietético y puede tener mayores riesgos cuando se toma solo sin carbidopa.

En monos no humanos

La fibrosis cardíaca es común en los grandes simios no humanos que se encuentran bajo el cuidado de seres humanos. El término fibrosis miocárdica idiopática se acuñó para enfatizar que esta enfermedad probablemente sea diferente de las formas de fibrosis cardíaca descritas anteriormente en seres humanos. La etiología no se conoce, aunque la deficiencia de vitamina D es una posible causa sospechada al menos en los chimpancés.

Posibles tratamientos

El tratamiento más evidente para la fibrosis valvular cardíaca o en otras localizaciones consiste en suspender el fármaco estimulante o la producción de serotonina. En el caso de un tumor neuroendocrino funcional, se utilizan análogos de la somatostatina como el octreótido para reducir la producción de serotonina por parte de las células tumorales, que suelen expresar en gran medida receptores inhibidores de la somatostatina.

En algunos pacientes puede ser necesario el reemplazo quirúrgico de la válvula tricúspide, a veces combinado con el reemplazo de la válvula pulmonar.

Se ha descubierto que el resveratrol, un compuesto presente en el vino tinto, retarda el desarrollo de la fibrosis cardíaca. Se están probando métodos más sofisticados para contrarrestar la fibrosis cardíaca, como la inhibición de microARN (miR-21, por ejemplo), en modelos animales.

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