Ferroquelatasa

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La protoporfirina ferroquelatasa (EC 4.98.1.1, anteriormente EC 4.99.1.1, o ferroquelatasa; nombre sistemático ferroliasa del protohemo (formadora de protoporfirina)) es una enzima codificada por el gen FECH en humanos. La ferroquelatasa cataliza el octavo y último paso en la biosíntesis del hemo, convirtiendo la protoporfirina IX en hemo B. Cataliza la reacción:

protoheme + 2 H+ = protoporfirina + Fe2+

Función

Resumen de la biosíntesis heme B—nota que algunas reacciones ocurren en el citoplasma y algunas en el mitocondrión (amarillo)

La ferroquelatasa cataliza la inserción de hierro ferroso en la protoporfirina IX en la vía de biosíntesis del hemo para formar el hemo B. La enzima se localiza en el lado que mira hacia la matriz de la membrana mitocondrial interna. La ferroquelatasa es el miembro más conocido de una familia de enzimas que agregan cationes metálicos divalentes a las estructuras de tetrapirrol. Por ejemplo, la quelatasa de magnesio agrega magnesio a la protoporfirina IX en el primer paso de la biosíntesis de bacterioclorofila.

El hemo B es un cofactor esencial en muchas proteínas y enzimas. En particular, el hemo B desempeña un papel clave como transportador de oxígeno en la hemoglobina de los glóbulos rojos y la mioglobina de las células musculares. Además, el hemo B se encuentra en el citocromo b, un componente clave de la oxidorreductasa del Q-citocromo c (complejo III) en la fosforilación oxidativa.

Estructura

La ferroquelatasa humana es un homodímero compuesto por dos cadenas polipeptídicas de 359 aminoácidos. Tiene un peso molecular total de 85,07 kDa. Cada subunidad está compuesta por cinco regiones: una secuencia de localización mitocondrial, el dominio N-terminal, dos dominios plegados y una extensión C-terminal. Los residuos 1 a 62 forman un dominio de localización mitocondrial que se escinde en la modificación postraduccional. Los dominios plegados contienen un total de 17 hélices α y 8 láminas β. La extensión C-terminal contiene tres de los cuatro residuos de cisteína (Cys403, Cys406, Cys411) que coordinan el grupo catalítico hierro-azufre (2Fe-2S). La cuarta cisteína coordinadora reside en el dominio N-terminal (Cys196).

El bolsillo activo de la ferroqueltasa consta de dos "labios" hidrófobos y un interior hidrófilo. Los labios hidrófobos, que consisten en los residuos altamente conservados 300-311, miran hacia la membrana mitocondrial interna y facilitan el paso del sustrato de protoporfirina IX poco soluble y el producto hemo a través de la membrana. El interior del bolsillo del sitio activo contiene una superficie ácida altamente conservada que facilita la extracción de protones de la protoporfirina. Los residuos de histidina y aspartato a aproximadamente 20 angstroms del centro del sitio activo en el lado de la matriz mitocondrial de la enzima coordinan la unión del metal.

Mecanismo

Protoporfirina IX con anillos de pyrrole escritos.

El mecanismo de metalación de la protoporfirina humana sigue siendo objeto de investigación. Muchos investigadores han planteado la hipótesis de que la distorsión del macrociclo de la porfirina es clave para la catálisis. Los investigadores que estudian la ferroquelatasa de Bacillus subtilis proponen un mecanismo para la inserción del hierro en la protoporfirina en el que la enzima agarra firmemente los anillos B, C y D mientras dobla el anillo A 36o. Normalmente plana, esta distorsión expone el par solitario de electrones en el nitrógeno del anillo A al ion Fe+2. Investigaciones posteriores revelaron una distorsión de 100o en la protoporfirina unida a la ferroquelatasa humana. Un residuo de histidina altamente conservado (His183 en B. subtilis, His263 en humanos) es esencial para determinar el tipo de distorsión, además de actuar como el aceptor inicial de protones de la protoporfirina. Los residuos aniónicos forman una vía que facilita el movimiento de protones desde la histidina catalítica. La frataxina acompaña al hierro hacia el lado de la matriz de la ferroquelatasa, donde los residuos de aspartato e histidina en ambas proteínas coordinan la transferencia de hierro hacia la ferroquelatasa. Dos residuos de arginina y tirosina en el sitio activo (Arg164, Tyr165) pueden realizar la metalación final.

Ferrochelatase sitio activo con sustrato protoporfirina IX en verde. Residuos mostrados son: grupos hidrofóbicos con protoporfirina IX (amarillo), ruta de transferencia de protones aniónicos (azul oscuro), residuos de metalación (cian), histidina catalítica (rojo).

Significado clínico

Los defectos en la ferroquelatasa crean una acumulación de protoporfirina IX, lo que causa protoporfiria eritropoyética (PPE). La enfermedad puede ser resultado de una variedad de mutaciones en FECH, la mayoría de las cuales se comportan de manera autosómica dominante con baja penetrancia clínica. Clínicamente, los pacientes con PPE presentan una variedad de síntomas, desde asintomáticos hasta sufrir una fotosensibilidad extremadamente dolorosa. En menos del cinco por ciento de los casos, la acumulación de protoporfirina en el hígado produce colestasis (bloqueo del flujo biliar desde el hígado hasta el intestino delgado) e insuficiencia hepática terminal.

En casos de envenenamiento por plomo, el plomo inhibe la actividad de la ferroquelatasa, lo que en parte produce porfiria.

Interacciones

La ferroquelatasa interactúa con numerosas enzimas involucradas en la biosíntesis, el catabolismo y el transporte del hemo, incluidas la protoporfirinógeno oxidasa, la 5-aminolevulinato sintasa, ABCB10, ABCB7, la succinil-CoA sintetasa y la mitoferrina-1. Múltiples estudios han sugerido la existencia de un complejo oligomérico que permite la canalización del sustrato y la coordinación del metabolismo general del hierro y la porfirina en toda la célula. La N-metilmesoporfirina (N-MeMP) es un inhibidor competitivo de la protoporfirina IX y se cree que es un análogo del estado de transición. Como tal, la N-MeMP se ha utilizado ampliamente como ligando estabilizador para la determinación de la estructura mediante cristalografía de rayos X. La frataxina actúa como chaperona Fe+2 y forma complejos con la ferroquelatasa en su lado de la matriz mitocondrial. La ferroquelatasa también puede insertar otros iones metálicos divalentes en la protoporfirina. Algunos iones, como Zn+2, Ni y Co, forman otras metaloporfirinas, mientras que los iones metálicos más pesados, como Mn, Pb, Hg y Cd, inhiben la liberación del producto después de la metalación.

Véase también

  • Lyases
  • Protoporfiria erótica
  • Sirohidrocloro ferrochelatase
  • Zinc protoporfirina

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