Ferritina

Ferritina es una proteína intracelular universal que almacena hierro y lo libera de forma controlada. La proteína es producida por casi todos los organismos vivos, incluidas arqueas, bacterias, algas, plantas superiores y animales. Es la principal proteína intracelular de almacenamiento de hierro tanto en procariotas como en eucariotas, manteniendo el hierro en una forma soluble y no tóxica. En los seres humanos, actúa como amortiguador contra la deficiencia y la sobrecarga de hierro.

La ferritina se encuentra en la mayoría de los tejidos como una proteína citosólica, pero se secretan pequeñas cantidades en el suero, donde funciona como transportador de hierro. La ferritina plasmática también es un marcador indirecto de la cantidad total de hierro almacenado en el cuerpo; por lo tanto, la ferritina sérica se utiliza como prueba de diagnóstico para la anemia por deficiencia de hierro. La ferritina agregada se transforma en una forma tóxica de hierro llamada hemosiderina.

La ferritina es un complejo proteico globular que consta de 24 subunidades proteicas que forman una nanojaula hueca con múltiples interacciones metal-proteína. La ferritina que no se combina con hierro se llama apoferritina.

Gen

Los genes de ferritina están altamente conservados entre especies. Todos los genes de ferritina de los vertebrados tienen tres intrones y cuatro exones. En la ferritina humana, los intrones están presentes entre los residuos de aminoácidos 14 y 15, 34 y 35 y 82 y 83; además, hay entre cien y doscientas bases no traducidas en cada extremo de los exones combinados. Se cree que el residuo de tirosina en la posición 27 del aminoácido está asociado con la biomineralización.

Estructura de las proteínas

La ferritina es una proteína globular hueca con una masa de 474 kDa y que comprende 24 subunidades. Normalmente tiene diámetros internos y externos de aproximadamente 8 y 12 nm, respectivamente. La naturaleza de estas subunidades varía según la clase de organismo:

• En los vertebrados, las subunidades son de dos tipos, luz (L) y pesada (H), que tienen masa molecular aparente de 19 kDa y 21 kDa, respectivamente; sus secuencias son homologosas (alrededor del 50% idéntico).
• Los anfibios tienen un tipo de ferritina adicional ("M").
• Las plantas y las bacterias tienen una sola ferritina; se asemeja más estrechamente al tipo H vertebrado.
• En los gastropods del género Lymnaea, se han recuperado dos tipos, de células somáticas y la yema, respectivamente (ver abajo).
• En el ostra de perlas Pinctada fucata, una subunidad adicional parecido Lymnaea soma ferritin se asocia con la formación de conchas.
• En el parásito Schistosoma, dos tipos están presentes: uno en hombres, el otro en mujeres.

Todas las ferritinas antes mencionadas son similares, en cuanto a su secuencia primaria, con las de vertebrados tipo H. En E. coli, se observa una similitud del 20% con la ferritina H humana. Algunos complejos de ferritina en los vertebrados son heterooligómeros de dos productos genéticos altamente relacionados con propiedades fisiológicas ligeramente diferentes. La proporción de las dos proteínas homólogas en el complejo depende de los niveles de expresión relativos de los dos genes.

Dentro de la capa de ferritina, los iones de hierro forman cristalitos junto con los iones de fosfato e hidróxido. La partícula resultante es similar a la ferrihidrita. Cada complejo de ferritina puede almacenar alrededor de 4500 iones de hierro (Fe³⁺).

Se descubrió que una ferritina mitocondrial humana, MtF, se expresa como una proproteína. Cuando una mitocondria lo absorbe, lo procesa hasta convertirlo en una proteína madura similar a las ferritinas que se encuentran en el citoplasma, que ensambla para formar capas de ferritina funcionales. A diferencia de otras ferritinas humanas, parece no tener intrones en su código genético. Un estudio de difracción de rayos X ha revelado que su diámetro es de 1,70 angstroms (0,17 nm), contiene 182 residuos y es 67% helicoidal. El gráfico de Ramachandran de la ferritina mitocondrial muestra que su estructura es principalmente alfa helicoidal con una baja prevalencia de láminas beta.

Función

Almacenamiento de hierro

La ferritina está presente en todos los tipos de células. Sirve para almacenar hierro en forma no tóxica, depositarlo en forma segura y transportarlo a zonas donde se requiera. La función y estructura de la proteína ferritina expresada varía en diferentes tipos de células. Esto está controlado principalmente por la cantidad y estabilidad del ARN mensajero (ARNm), pero también por cambios en cómo se almacena el ARNm y con qué eficiencia se transcribe. Un factor desencadenante importante de la producción de muchas ferritinas es la mera presencia de hierro; una excepción es la ferritina de la yema de Lymnaea sp., que carece de una unidad sensible al hierro.

El hierro libre es tóxico para las células ya que actúa como catalizador en la formación de radicales libres a partir de especies reactivas de oxígeno a través de la reacción de Fenton. Por tanto, los vertebrados tienen un elaborado conjunto de mecanismos protectores para unir el hierro en diversos compartimentos tisulares. Dentro de las células, el hierro se almacena en un complejo proteico como ferritina o el complejo relacionado hemosiderina. La apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en estado férrico. A medida que la ferritina se acumula dentro de las células del sistema reticuloendotelial, se forman agregados de proteínas en forma de hemosiderina. El hierro de la ferritina o la hemosiderina puede extraerse para ser liberado por las células RE, aunque la hemosiderina está menos disponible. En condiciones de estado estacionario, el nivel de ferritina en el suero sanguíneo se correlaciona con las reservas corporales totales de hierro; por tanto, la ferritina sérica FR5Rl es la prueba de laboratorio más conveniente para estimar las reservas de hierro.

Debido a que el hierro es un mineral importante en la mineralización, la ferritina se emplea en las conchas de organismos como los moluscos para controlar la concentración y distribución del hierro, esculpiendo así la morfología y la coloración de las conchas. También desempeña un papel en la hemolinfa de la poliplacófora, donde sirve para transportar rápidamente hierro a la rádula mineralizante.

El hierro se libera de la ferritina para su uso mediante la degradación de la ferritina, que se realiza principalmente por los lisosomas.

Actividad ferroxidasa

La ferritina de vertebrados consta de dos o tres subunidades que se denominan según su peso molecular: L "ligera", H "pesada" y M "media". subunidades. La subunidad M sólo ha sido reportada en ranas toro. En bacterias y arqueas, la ferritina consta de un tipo de subunidad. Las subunidades H y M de la ferritina eucariota y todas las subunidades de la ferritina bacteriana y arqueal son de tipo H y tienen actividad ferroxidasa, que es la conversión del hierro del ferroso (Fe²⁺) al férrico (Fe³⁺) formularios. Esto limita la reacción nociva que se produce entre el hierro ferroso y el peróxido de hidrógeno, conocida como reacción de Fenton, que produce el radical hidroxilo, altamente dañino. La actividad ferroxidasa ocurre en un sitio de unión de hierro en el medio de cada subunidad de tipo H. Después de la oxidación del Fe (II), el producto Fe (III) permanece metaestable en el centro de la ferroxidasa y es desplazado por el Fe (II), un mecanismo que parece ser común entre las ferritinas de los tres reinos de la vida. La cadena ligera de ferritina no tiene actividad ferroxidasa pero puede ser responsable de la transferencia de electrones a través de la jaula de proteínas.

Respuesta inmune

Las concentraciones de ferritina aumentan drásticamente en presencia de una infección o cáncer. Las endotoxinas son un regulador positivo del gen que codifica la ferritina, lo que hace que aumente la concentración de ferritina. Por el contrario, organismos como Pseudomonas, aunque poseen endotoxinas, hacen que los niveles plasmáticos de ferritina disminuyan significativamente dentro de las primeras 48 horas después de la infección. Así, las reservas de hierro del cuerpo infectado quedan privadas del agente infeccioso, impidiendo su metabolismo.

Respuesta al estrés

Se ha demostrado que la concentración de ferritina aumenta en respuesta a tensiones como la anoxia; esto implica que es una proteína de fase aguda.

Mitocondrias

La ferritina mitocondrial tiene muchas funciones relacionadas con la función molecular. Participa en la actividad de la ferroxidasa, la unión de iones de hierro, la actividad de oxidorreductasa, la unión de hierro férrico, la unión de iones metálicos y la unión de metales de transición. Dentro del ámbito de los procesos biológicos participa en la oxidación-reducción, el transporte de iones de hierro a través de membranas y la homeostasis celular de los iones de hierro.

Yema

En algunos caracoles, el componente proteico de la yema del huevo es principalmente ferritina; se trata de una ferritina diferente, con una secuencia genética diferente, de la ferritina somática. Se produce en las glándulas del intestino medio y se secreta a la hemolinfa, desde donde se transporta a los óvulos.

Distribución de tejidos

En los vertebrados, la ferritina suele encontrarse dentro de las células, aunque también está presente en menores cantidades en el plasma.

Usos diagnósticos

Los niveles de ferritina sérica se miden en laboratorios médicos como parte de los estudios de hierro para la anemia por deficiencia de hierro. Se miden en nanogramos por mililitro (ng/mL) o microgramos por litro (μg/L); las dos unidades son esencialmente equivalentes.

Los niveles de ferritina medidos suelen tener una correlación directa con la cantidad total de hierro almacenado en el cuerpo. Sin embargo, los niveles de ferritina pueden ser artificialmente altos en casos de anemia o enfermedades crónicas, donde la ferritina está elevada en su capacidad como proteína inflamatoria de fase aguda y no como marcador de sobrecarga de hierro.

Rangos normales

Muchos laboratorios de pruebas determinan un nivel normal de ferritina en sangre, denominado intervalo de referencia. Los rangos de ferritina pueden variar entre laboratorios, pero los rangos típicos estarían entre 40 y 300 ng/mL (=μg/L) para los hombres y 20 a 200 ng/mL (=μg/L) para las mujeres.

Deficiencia

Según una revisión de 2014 en el New England Journal of Medicine afirmó que un nivel de ferritina inferior a 30 ng/ml indica deficiencia de hierro, mientras que un nivel inferior a 10 ng/ml indica anemia por deficiencia de hierro. Una directriz de la Organización Mundial de la Salud de 2020 establece que la ferritina indica una deficiencia de hierro por debajo de 12 ng/ml en niños aparentemente sanos menores de 5 años y de 15 ng/ml en personas aparentemente sanas de 5 años o más.

Algunos estudios sugieren que las mujeres con fatiga y ferritina por debajo de 50 ng/ml ven una reducción de la fatiga después de la suplementación con hierro.

En el caso de anemia, la ferritina sérica baja es el hallazgo de laboratorio más específico para la anemia por deficiencia de hierro. Sin embargo es menos sensible, ya que sus niveles en sangre aumentan por infección o cualquier tipo de inflamación crónica, y estas condiciones pueden convertir lo que de otro modo sería un nivel bajo de ferritina por falta de hierro, en un valor dentro del rango normal. Por esta razón, los niveles bajos de ferritina contienen más información que los que se encuentran en el rango normal. Un nivel de ferritina en sangre falsamente bajo (equivalente a un resultado falso positivo) es muy poco común, pero en casos extremos puede deberse a un efecto gancho de los instrumentos de medición.

Los niveles bajos de ferritina también pueden indicar hipotiroidismo, deficiencia de vitamina C o enfermedad celíaca.

En algunos pacientes con síndrome de piernas inquietas se observan niveles bajos de ferritina sérica, lo que no necesariamente está relacionado con la anemia, pero tal vez se debe a que las reservas de hierro son bajas y no hay anemia.

El vegetarianismo no es una causa de niveles bajos de ferritina sérica, según la posición de la Asociación Dietética Estadounidense en 2009: "La incidencia de anemia por deficiencia de hierro entre los vegetarianos es similar a la de los no vegetarianos". Aunque los adultos vegetarianos tienen reservas de hierro más bajas que los no vegetarianos, sus niveles de ferritina sérica suelen estar dentro del rango normal."

Exceso

Si la ferritina está alta, hay un exceso de hierro o bien hay una reacción inflamatoria aguda en la que la ferritina se moviliza sin exceso de hierro. Por ejemplo, las ferritinas pueden ser altas en caso de infección sin indicar una sobrecarga de hierro en el cuerpo.

La ferritina también se utiliza como marcador de trastornos por sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis o la hemosiderosis. La enfermedad de Still que aparece en la edad adulta, algunas porfirias y el síndrome de activación de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica son enfermedades en las que el nivel de ferritina puede estar anormalmente elevado.

Como la ferritina también es un reactivo de fase aguda, a menudo se eleva durante el curso de la enfermedad. Se puede utilizar una proteína C reactiva normal para excluir la ferritina elevada causada por reacciones de fase aguda.

Se ha demostrado que la ferritina está elevada en algunos casos de COVID-19 y puede correlacionarse con un peor resultado clínico. La ferritina y la IL-6 se consideran posibles biomarcadores inmunológicos para casos graves y mortales de COVID-19. La ferritina y la proteína C reactiva pueden ser posibles herramientas de detección para el diagnóstico temprano del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en casos de COVID-19.

Según un estudio de pacientes con anorexia nerviosa, la ferritina puede elevarse durante períodos de desnutrición aguda, tal vez debido a que el hierro se almacena como volumen intravascular y, por lo tanto, disminuye el número de glóbulos rojos.

Otro estudio sugiere que debido a la naturaleza catabólica de la anorexia nerviosa, se pueden liberar isoferritinas. Además, la ferritina desempeña importantes funciones no relacionadas con el almacenamiento en el organismo, como la protección contra el daño oxidativo. El aumento de estas isoferritinas puede contribuir a un aumento general de la concentración de ferritina. La medición de ferritina mediante inmunoensayo o métodos inmunoturbidimétricos también puede detectar estas isoferritinas, por lo que no es un reflejo fiel del estado de almacenamiento de hierro.

Los estudios revelan que una saturación de transferrina (concentración sérica de hierro ÷ capacidad total de unión de hierro) superior al 60 por ciento en hombres y superior al 50 por ciento en mujeres identifica la presencia de una anomalía en el metabolismo del hierro (hemocromatosis hereditaria, heterocigotos y homocigotos) con aproximadamente 95 por ciento de precisión. Este hallazgo ayuda en el diagnóstico temprano de la hemocromatosis hereditaria, especialmente cuando la ferritina sérica aún permanece baja. El hierro retenido en la hemocromatosis hereditaria se deposita principalmente en las células parenquimatosas, y la acumulación de células reticuloendoteliales ocurre muy tarde en la enfermedad. Esto contrasta con la sobrecarga transfusional de hierro en la que el depósito de hierro se produce primero en las células reticuloendoteliales y luego en las células parenquimatosas. Esto explica por qué los niveles de ferritina permanecen relativamente bajos en la hemocromatosis hereditaria, mientras que la saturación de transferrina es alta.

En enfermedades hepáticas crónicas

Las anomalías hematológicas a menudo se asocian con enfermedades hepáticas crónicas. Se han informado tanto sobrecarga de hierro como anemia por deficiencia de hierro en pacientes con cirrosis hepática. El primero se debe principalmente a la reducción del nivel de hepcidina causado por la disminución de la capacidad sintética del hígado, mientras que el segundo se debe al sangrado agudo y crónico causado por la hipertensión portal. La inflamación también está presente en pacientes con enfermedad hepática crónica avanzada. Como consecuencia, en las enfermedades hepáticas crónicas se informan constantemente niveles elevados de ferritina hepática y sérica.

Los estudios mostraron una asociación entre los niveles elevados de ferritina sérica y un mayor riesgo de mortalidad a corto plazo en pacientes cirróticos con descompensación aguda e insuficiencia hepática aguda o crónica. Otro estudio encontró una asociación entre los niveles elevados de ferritina sérica y un mayor riesgo de mortalidad a largo plazo en pacientes cirróticos compensados y descompensados estables. El mismo estudio demostró que los niveles elevados de ferritina sérica podían predecir el desarrollo de infección bacteriana en pacientes cirróticos descompensados estables, mientras que en pacientes cirróticos compensados la aparición del primer episodio de descompensación aguda mostró una mayor incidencia en pacientes con niveles bajos de ferritina sérica. Este último hallazgo se explicó por la asociación entre el sangrado crónico y el aumento de la presión portal.

Aplicaciones

La ferritina se utiliza en la ciencia de materiales como precursor en la fabricación de nanopartículas de hierro para el crecimiento de nanotubos de carbono mediante deposición química de vapor.

Las cavidades formadas por proteínas ferritina y miniferritinas (Dps) se han utilizado con éxito como cámara de reacción para la fabricación de nanopartículas metálicas (NP). Las cubiertas de proteínas sirvieron como plantilla para restringir el crecimiento de partículas y como recubrimiento para prevenir la coagulación/agregación entre NP. Utilizando varios tamaños de cubiertas de proteínas, se pueden sintetizar fácilmente varios tamaños de NP para aplicaciones químicas, físicas y biomédicas.

Experimental COVID-19 vaccines have been produced that display the spike protein 's receptor binding domain on the surface of ferritin nanoparticles.