Fentanilo

Fentanilo, también escrito fentanilo, es un opioide sintético muy potente que se usa principalmente como analgésico. Desde 2018, el fentanilo y sus análogos han sido responsables de la mayoría de las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos, causando más de 71 238 muertes en 2021. Debido a que el fentanilo es de 50 a 100 veces más potente que la morfina, su principal utilidad clínica es el control del dolor en pacientes con cáncer y aquellos que se recuperan de operaciones quirúrgicas dolorosas. El fentanilo también se usa como sedante. Según el método de administración, el fentanilo puede actuar muy rápido y la ingestión de una cantidad relativamente pequeña puede causar una sobredosis. El fentanilo actúa activando los receptores opioides mu. El fentanilo también se conoce comúnmente como citrato de fentanilo, Sublimaze, Actiq, Duragesic, Fentora, y Matrifen.

Los efectos adversos del fentanilo farmacéutico se asemejan a los de otros opioides narcóticos, como euforia, confusión, depresión respiratoria (que, si es extensa y no se trata, puede provocar un paro), somnolencia, náuseas, trastornos visuales, discinesia, alucinaciones, delirio, un subconjunto de este último conocido como "delirio narcótico" analgesia, íleo narcótico, rigidez muscular, estreñimiento, adicción, pérdida del conocimiento, hipotensión, coma e incluso la muerte. El alcohol y otras drogas (es decir, cocaína, heroína) pueden exacerbar sinérgicamente los efectos secundarios del fentanilo. La naloxona (también conocida como NARCAN) puede revertir los efectos de una sobredosis de opioides; sin embargo, debido a que el fentanilo es tan potente, podrían ser necesarias múltiples dosis.

El fentanilo fue sintetizado por primera vez por Paul Janssen en 1959 y fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1968. En 2015, se usaron 1600 kilogramos (3500 libras) en el cuidado de la salud a nivel mundial. A partir de 2017, el fentanilo fue el opioide sintético más utilizado en medicina; en 2019, fue el medicamento número 278 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.

El fentanilo continúa alimentando una epidemia de muertes por sobredosis de opioides sintéticos en los Estados Unidos. Si bien las muertes por opioides recetados se mantuvieron estables entre 2011 y 2021, las muertes por opioides sintéticos aumentaron de 2600 muertes por sobredosis por año a 76,238 por año. El fentanilo constituye la mayoría de todas las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos desde que superó a la heroína en 2018. El Laboratorio Forense Nacional de los Estados Unidos estima que los informes de fentanilo de los laboratorios forenses federales, estatales y locales aumentaron de 4697 informes en 2014 a 117 045 informes en 2020. El fentanilo a menudo se mezcla, se corta o se ingiere junto con otras drogas, incluidas la cocaína y la heroína. Se ha informado sobre fentanilo en forma de píldoras, incluidas píldoras que imitan fármacos como la oxicodona. Mezclarse con otras drogas o disfrazarse como un fármaco dificulta determinar el tratamiento correcto en caso de sobredosis, lo que provoca más muertes. La facilidad de fabricación y la alta potencia del fentanilo facilitan la producción y el contrabando, lo que hace que el fentanilo reemplace a otros narcóticos de los que se abusa y su uso sea más amplio.

Usos médicos

Anestesia

El fentanilo intravenoso se usa a menudo para la anestesia y como analgésico. Para inducir la anestesia se administra con un sedante-hipnótico, como propofol o tiopental, y un relajante muscular. Para mantener la anestesia, se pueden usar anestésicos inhalados y fentanilo adicional. A menudo se administran en intervalos de 15 a 30 minutos durante procedimientos como endoscopias y cirugías, y en salas de emergencia.

Para aliviar el dolor después de la cirugía, el uso puede disminuir la cantidad de anestesia inhalatoria necesaria para salir de la anestesia. Equilibrar este medicamento y titularlo en función de los estímulos esperados y las respuestas de la persona puede dar como resultado una presión arterial y una frecuencia cardíaca estables durante todo el procedimiento y una salida más rápida de la anestesia con un dolor mínimo.

Anestesia regional

El fentanilo es el opioide intratecal más utilizado porque su perfil lipofílico permite un inicio de acción rápido (5 a 10 min) y una duración de acción intermedia (60 a 120 min). La administración espinal de bupivacaína hiperbárica con fentanilo puede ser la combinación óptima. El inicio casi inmediato del fentanilo reduce las molestias viscerales e incluso las náuseas durante el procedimiento.

Obstetricia

El fentanilo a veces se administra por vía intratecal como parte de la anestesia raquídea o por vía epidural para la anestesia y analgesia epidural. Debido a la alta liposolubilidad del fentanilo, sus efectos son más localizados que los de la morfina, y algunos médicos prefieren usar morfina para obtener una analgesia más amplia. Es ampliamente utilizado en anestesia obstétrica debido a su corto tiempo hasta el pico de acción (alrededor de 5 minutos), la rápida terminación de su efecto después de una sola dosis y la aparición de una estabilidad cardiovascular relativa. En obstetricia, la dosis debe regularse estrictamente para evitar la transferencia de grandes cantidades de la madre al feto. En dosis altas, el fármaco puede actuar sobre el feto y causar dificultad respiratoria posnatal. Por esta razón, los agentes de acción más breve, como el alfentanilo o el remifentanilo, pueden ser más adecuados en el contexto de la inducción de la anestesia general.

Manejo del dolor

Aerosol nasal de fentanilo con una fuerza de 100μg por uso

La biodisponibilidad del fentanilo intranasal es de alrededor del 70 al 90 %, pero con cierta imprecisión debido a la obstrucción de las fosas nasales, la deglución faríngea y la administración incorrecta. Tanto para uso de emergencia como paliativo, el fentanilo intranasal está disponible en dosis de 50, 100 y 200 µg. En medicina de emergencia, se demostró la administración segura de fentanilo intranasal con una tasa baja de efectos secundarios y un efecto prometedor para reducir el dolor en un estudio observacional prospectivo en aproximadamente 900 pacientes no hospitalizados. pacientes

En niños, el fentanilo intranasal es útil para el tratamiento del dolor moderado y severo y es bien tolerado. Además, un estudio de 2017 sugirió la eficacia de las pastillas de fentanilo en niños de tan solo cinco años, con un peso de tan solo 13 kg. Las pastillas para chupar son más propensas a usarse cuando el niño controla la dosis suficiente, en contraste con las pastillas bucales.

Dolor crónico

También se utiliza en el tratamiento del dolor crónico, incluido el dolor por cáncer. A menudo, se utilizan parches transdérmicos. Los parches funcionan liberando fentanilo lentamente a través de la piel en el torrente sanguíneo durante 48 a 72 horas, lo que permite un control del dolor duradero. La dosificación se basa en el tamaño del parche, ya que, en general, la tasa de absorción transdérmica es constante a una temperatura constante de la piel. Cada parche debe cambiarse cada 72 horas. La velocidad de absorción depende de varios factores. La temperatura corporal, el tipo de piel, la cantidad de grasa corporal y la colocación del parche pueden tener efectos importantes. Los diferentes sistemas de entrega utilizados por los diferentes fabricantes también afectarán las tasas individuales de absorción. En circunstancias normales, el parche alcanzará su efecto completo en un plazo de 12 a 24 horas; por lo tanto, los parches de fentanilo a menudo se recetan con un opioide de acción rápida (como la morfina o la oxicodona) para controlar el dolor irruptivo. No está claro si el fentanilo brinda alivio del dolor a largo plazo a las personas con dolor neuropático.

Dolor irruptivo

El fentanilo sublingual se disuelve rápidamente y se absorbe a través de la mucosa sublingual para proporcionar una analgesia rápida. El fentanilo es un compuesto altamente lipófilo, que se absorbe bien por vía sublingual y generalmente se tolera bien. Tales formas son particularmente útiles para los episodios de dolor irruptivo del cáncer, que a menudo son de inicio rápido, de corta duración y de intensidad severa.

Cuidados paliativos

Un parche transdérmico de fentanilo con una tasa de liberación de 12 microgramos por hora, en el brazo de una persona

En cuidados paliativos, los parches transdérmicos de fentanilo tienen una función definitiva, pero limitada, para:

• personas ya se estabilizaron en otros opioides que tienen problemas persistentes de tragar y no pueden tolerar otras rutas parenterales como la administración subcutánea.
• personas con insuficiencia renal moderada a grave.
• efectos secundarios problemáticos de morfina oral, hidromorfona o o oxicodona.

Al usar el parche transdérmico, los pacientes deben tener cuidado de minimizar o evitar las fuentes de calor externas (luz solar directa, almohadillas térmicas, etc.), que pueden desencadenar la liberación y absorción de demasiado medicamento y causar complicaciones potencialmente mortales.

Medicina de combate

Los médicos de combate de pararescate de la USAF en Afganistán usaron pastillas de fentanilo en forma de piruletas en víctimas de combate por explosiones de artefactos explosivos improvisados y otros traumatismos. La barra se pega a un dedo y la pastilla se coloca en la mejilla de la persona. Cuando se ha absorbido suficiente fentanilo, la persona (sedada) generalmente deja caer la piruleta de la boca, lo que indica suficiente analgesia y reduce un poco la probabilidad de sobredosis y los riesgos asociados.

Disnea

El fentanilo también se puede usar en pacientes que no toleran la morfina o cuya disnea es refractaria a la morfina. El fentanilo es especialmente útil para el tratamiento concomitante en entornos de cuidados paliativos donde el dolor y la dificultad para respirar son intensos y deben tratarse con opioides de alta potencia.

Otro

Algunas vías de administración, como los aerosoles nasales y los inhaladores, generalmente provocan un inicio más rápido de los niveles sanguíneos altos, lo que puede proporcionar una analgesia más inmediata, pero también efectos secundarios más graves, especialmente en caso de sobredosis. El costo mucho más alto de algunos de estos aparatos puede no estar justificado por el beneficio marginal en comparación con las opciones bucales u orales. El fentanilo intranasal parece ser tan eficaz como la morfina IV y superior a la morfina intramuscular para el tratamiento del dolor hospitalario agudo.

Se está desarrollando un sistema transdérmico controlado por el paciente (PCTS) de fentanilo, cuyo objetivo es permitir que los pacientes controlen la administración de fentanilo a través de la piel para tratar el dolor posoperatorio. La tecnología consta de un "sistema de administración de fármacos autónomo y preprogramado" que utiliza tecnología de electrotransporte para administrar dosis bajo demanda de 40 µg de clorhidrato de fentanilo durante diez minutos. En un experimento de 2004 que incluyó a 189 pacientes con dolor posoperatorio de moderado a intenso hasta 24 horas después de una cirugía mayor, el 25 % de los pacientes se retiró debido a una analgesia inadecuada. Sin embargo, el método PCTS demostró ser superior al placebo, mostrando puntuaciones medias de dolor de EVA más bajas y sin efectos significativos de depresión respiratoria.

Efectos adversos

En general, las muertes por sobredosis de drogas aumentaron de 2019 a 2021 con más de 106.000 muertes por sobredosis de drogas reportadas en 2021. Las muertes con opioides sintéticos distintos de la metadona (principalmente fentanilo) siguieron aumentando con 70.601 muertes por sobredosis notificadas en 2021. Los que implicaban estimulantes, incluida la cocaína o psicoestimulantes con potencial de abuso (principalmente metanfetamina), también siguieron aumentando con 32.537 muertes por sobredosis en 2021 (Fuente: CDC WONDER).

Los efectos secundarios más comunes del fentanilo, que afectan a más del 10 % de las personas, incluyen náuseas, vómitos, estreñimiento, boca seca, somnolencia, confusión y astenia (debilidad). Con menos frecuencia, en 3 a 10 % de las personas, el fentanilo puede causar dolor abdominal, dolor de cabeza, fatiga, anorexia y pérdida de peso, mareos, nerviosismo, ansiedad, depresión, síntomas parecidos a los de la gripe, dispepsia (indigestión), dificultad para respirar, hipoventilación, apnea y retención urinaria. El uso de fentanilo también se ha asociado con afasia. A pesar de ser un analgésico más potente, el fentanilo tiende a inducir menos náuseas y menos picazón mediada por histamina que la morfina.

En ocasiones, se ha subestimado la duración de la acción del fentanilo, lo que genera daños en un contexto médico. En 2006, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) comenzó a investigar varias muertes respiratorias, pero los médicos en el Reino Unido no fueron advertidos de los riesgos del fentanilo hasta septiembre de 2008. La FDA informó en abril de 2012 que doce niños pequeños habían muerto y doce más se enfermaron gravemente por exposiciones accidentales separadas a parches cutáneos de fentanilo.

Depresión respiratoria

El efecto adverso más peligroso del fentanilo es la depresión respiratoria, es decir, la disminución de la sensibilidad al dióxido de carbono que conduce a una reducción de la frecuencia respiratoria, lo que puede provocar una lesión cerebral anóxica o la muerte. Este riesgo disminuye cuando la vía aérea se asegura con un tubo endotraqueal (como durante la anestesia). Este riesgo es mayor en grupos específicos, como aquellos con apnea obstructiva del sueño.

Otros factores que aumentan el riesgo de depresión respiratoria son:

• Dosis fentanil alta
• Duerme
• Edad más antigua
• Uso simultáneo de depresivos del SNC como benzodiacepinas, barbitúricos, alcohol y anestesia inhalada
• Hiperventilación
• Disminución del CO₂ niveles en el suero
• acidosis respiratoria
• Disminución de la limpieza de fentanilo del cuerpo
• Disminución del flujo sanguíneo al hígado
• Insuficiencia renal

Las preparaciones de fentanilo de liberación sostenida, como los parches, también pueden producir una depresión respiratoria retardada inesperada. La razón precisa de la depresión respiratoria repentina no está clara, pero existen varias hipótesis:

• La saturación del compartimento de grasa corporal en personas con pérdida de grasa corporal rápida y profunda (personas con cáncer, caquexia inducida por el corazón o la infección pueden perder el 80% de su grasa corporal).
• Retención temprana de dióxido de carbono causando vasodilatación cutánea (liberando más fentanilo), junto con acidosis, que reduce la unión de proteínas del fentanilo, liberando aún más fentanilo.
• Reducción de la sedación, pérdida de un signo útil de alerta temprana de toxicidad opioides y resultado en niveles más cercanos a los niveles respiratorio-depresivos.

Otra complicación relacionada con las sobredosis de fentanilo incluye el llamado síndrome del tórax de madera, que induce rápidamente una insuficiencia respiratoria completa al paralizar los músculos torácicos, que se explica con más detalle en la sección Rigidez muscular a continuación.

Corazón y vasos sanguíneos

• Bradycardia: El fenil disminuye la frecuencia cardíaca aumentando el tono nervioso vago en el tronco cerebral, lo que aumenta el impulso parasimpático.
• Vasodilación: También vasodilata vasos sanguíneos arteriales y venosos a través de un mecanismo central, al frenar principalmente los centros vasomotores en el tronco cerebral. En menor medida, lo hace afectando directamente los vasos sanguíneos. Esto es mucho más profundo en pacientes que tienen un impulso simpático ya aumentado, como pacientes que tienen presión arterial alta o insuficiencia cardíaca congestiva. No afecta la contractilidad del corazón cuando se administran dosis regulares.

Rigidez muscular

Si se administran rápidamente bolos altos de fentanilo, la rigidez de los músculos de las cuerdas vocales puede dificultar mucho la ventilación con bolsa-mascarilla. Se desconoce el mecanismo exacto de este efecto, pero se puede prevenir y tratar con bloqueadores neuromusculares.

Síndrome del tórax de madera

Un efecto adverso idiosincrásico prominente del fentanilo también incluye una aparición repentina de rigidez de los músculos abdominales y el diafragma, lo que induce insuficiencia respiratoria; esto se ve con dosis altas y se conoce como síndrome del tórax de madera. Se cree que el síndrome es la principal causa de muerte como resultado de una sobredosis de fentanilo.

El síndrome del tórax de madera se revierte con la naloxona y se cree que es causado por la liberación de noradrenalina, que activa los receptores adrenérgicos α y también posiblemente a través de la activación de los receptores colinérgicos.

El síndrome del tórax de madera es exclusivo de los opioides más potentes, que en la actualidad comprenden el fentanilo y sus análogos, mientras que otros opioides menos potentes, como la heroína, producen una rigidez leve de los músculos respiratorios en un grado mucho menor.

Sobredosis

El fentanilo presenta un riesgo de sobredosis excepcionalmente alto en humanos. Esto se debe a que la cantidad requerida para causar toxicidad es impredecible. En su forma farmacéutica, la mayoría de las muertes por sobredosis atribuidas únicamente al fentanilo se produjeron en concentraciones séricas a una media de 0,025 µg/mL, con un rango de 0,005 a 0,027 µg/mL. En contextos de uso de múltiples sustancias, las concentraciones de fentanilo en sangre de aproximadamente 7 ng/ml o más se han asociado con muertes. Más del 85% de las sobredosis involucraron al menos otra droga, y no hubo una correlación clara que mostrara a qué nivel las mezclas eran fatales. Las dosis de mezclas fatales variaron en más de tres magnitudes en algunos casos. Esta volatilidad extremadamente impredecible con otras drogas hace que sea especialmente difícil evitar muertes.

2mg de fentanilo, una dosis letal para la mayoría de las personas, en comparación con un centavo estadounidense

La naloxona (vendida bajo la marca Narcan) puede revertir total o parcialmente una sobredosis de opioides. En julio 2014, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA, por sus siglas en inglés) del Reino Unido emitió una advertencia sobre el riesgo potencial de daño mortal por exposición accidental a parches transdérmicos de fentanilo, particularmente en niños, y aconsejó que se doblaran, con el lado adhesivo hacia adentro, antes de desecharlos. Los parches deben mantenerse fuera del alcance de los niños, que corren mayor riesgo de sufrir una sobredosis de fentanilo. En los EE. UU., el fentanilo y los análogos del fentanilo causaron más de 29 000 muertes en 2017, un gran aumento con respecto a los cuatro años anteriores.

Un paquete de 30 lozenges, 600mcg de fentanilo, cada uno

Algunos aumentos en las muertes por fentanilo no involucran fentanilo recetado, sino que están relacionados con fentanilo fabricado ilícitamente que se mezcla o vende como heroína. La muerte por sobredosis de fentanilo continúa siendo un problema de salud pública de interés nacional en Canadá desde septiembre de 2015. En 2016, las muertes por sobredosis de fentanilo en la provincia de Columbia Británica promediaron dos personas por día. En 2017, la tasa de mortalidad aumentó más del 100 % con 368 muertes relacionadas con sobredosis en Columbia Británica entre enero y abril de 2017.

El fentanilo ha comenzado a convertirse en heroína, así como en opiáceos y benzodiazepinas de fabricación ilícita. La contaminación por fentanilo en cocaína, metanfetamina, ketamina, MDMA y otras drogas es común. Un kilogramo de heroína mezclada con fentanilo puede venderse por más de 100.000 dólares estadounidenses, pero el fentanilo en sí puede producirse mucho más barato, a unos 6.000 dólares estadounidenses por kilogramo. El fentanilo a menudo se producía en China y se exportaba ilegalmente a los Estados Unidos. El mercado de drogas ilícitas del Reino Unido ya no depende de China, ya que la producción nacional de fentanilo está reemplazando las importaciones.

La dosis intravenosa que provoca la muerte del 50 % de los sujetos experimentales que no han recibido nunca opioides (DL50) es de "3 mg/kg en ratas, 1 mg/kg en gatos, 14 mg/kg en perros y 0,03 mg/kg en monos." La LD₅₀ en ratones se ha administrado como 6,9 mg/kg por administración intravenosa, 17,5 mg /kg por vía intraperitoneal, 27,8 mg/kg por vía oral. Se desconoce la LD₅₀ en humanos, pero se estima que la dosis letal puede ser tan baja como 2 mg en algunas personas dependiendo de tamaño corporal, tolerancia y uso anterior. A modo de comparación, la LD50 de cianuro es de aproximadamente 100 mg para un ser humano adulto promedio; Por lo tanto, el fentanilo es hasta 50 veces más tóxico que el cianuro, gramo por gramo.

Concepciones erróneas y pánico moral

A fines de la década de 2010, algunos medios de comunicación comenzaron a informar sobre historias de policías hospitalizados después de tocar fentanilo en polvo o después de quitárselo de la ropa. Es muy poco probable que la exposición tópica (o transdérmica; a través de la piel) y por inhalación al fentanilo cause intoxicación o sobredosis (excepto en casos de exposición prolongada con cantidades muy grandes de fentanilo), y los primeros en responder, como paramédicos y policías, corren un riesgo mínimo de envenenamiento por fentanilo a través del contacto accidental con la piel intacta. Un artículo de 2020 del Journal of Medical Toxicology declaró que "el consenso de la comunidad científica sigue siendo que la enfermedad por exposiciones no intencionales es extremadamente improbable, porque los opioides no se absorben de manera eficiente a través de la piel y es poco probable que se transporten por el aire". " Los efectos que se informaron en estos casos, incluidos latidos cardíacos rápidos, hiperventilación y escalofríos, no fueron síntomas de una sobredosis de fentanilo y se asociaron más comúnmente con un ataque de pánico.

Un artículo de 2021 expresó su preocupación de que estos temores físicos sobre el fentanilo pueden inhibir la respuesta de emergencia efectiva a las sobredosis al hacer que los oficiales de respuesta dediquen más tiempo a precauciones innecesarias, y que la cobertura de los medios también podría perpetuar un estigma social más amplio que las personas que usan drogas es peligroso estar cerca.

Prevención

Los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) de EE. UU. han emitido avisos de salud pública para prevenir el uso indebido y la sobredosis fatal de fentanilo. Un Aviso HAN inicial, también conocido como Aviso de Red de Alerta de Salud ("brinda información vital y urgente para un incidente o situación específicos; garantiza una acción o atención inmediata por parte de los funcionarios de salud, laboratoristas, médicos y miembros del público); y transmite el nivel más alto de importancia") se emitió en octubre de 2015. Se emitió una Alerta HAN posterior en julio de 2018, advirtiendo sobre un número creciente de muertes debido al abuso de fentanilo y la mezcla con no opiáceos. Un aviso de HAN de diciembre de 2020 advirtió sobre

" aumentos sustanciales de las muertes por sobredosis de drogas en los Estados Unidos, impulsados principalmente por rápidos aumentos de muertes por sobredosis que implican... fentanilo de fabricación ilícita; una aceleración del aumento de las muertes por sobredosis de drogas, con el mayor aumento registrado entre marzo de 2020 y mayo de 2020, coincidiendo con la implementación de medidas de mitigación generalizadas para la pandemia COVID-19; aumentos significativos en las muertes por sobredosis que implican metanfetamina".

Ocurrieron 81 230 muertes por sobredosis de drogas durante los 12 meses de mayo de 2019 a mayo de 2020, la mayor cantidad de sobredosis de drogas en un intervalo de 12 meses jamás registrada en los EE. UU. Los CDC recomendaron las siguientes cuatro acciones para contrarrestar este aumento:

1. local need to expand the distribution and use of naloxone and overdose prevention education,
2. ampliar la conciencia, el acceso y la disponibilidad de tratamiento para los trastornos del uso de sustancias,
3. intervenir temprano con individuos con mayor riesgo de sobredosis, y
4. mejorar la detección de brotes de sobredosis para facilitar una respuesta más eficaz.

Otra iniciativa es una campaña en las redes sociales de la Administración para el Control de Drogas (DEA) de los Estados Unidos llamada "Una pastilla puede matar". El objetivo de esta campaña en las redes sociales es crear conciencia sobre la prevalencia de las píldoras falsificadas que se venden en Estados Unidos y que están provocando la gran epidemia de sobredosis en Estados Unidos. Esta campaña también muestra la diferencia entre las píldoras falsificadas y las píldoras reales. También ofrece recursos de ayuda con la adicción a las drogas y la rehabilitación.

Farmacología

Clasificación

El fentanilo es un opioide sintético de la familia de las fenilpiperidinas, que incluye al sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y carfentanilo. Algunos análogos del fentanilo, como el carfentanilo, son hasta 10 000 veces más fuertes que la morfina.

Estructura-actividad

Las estructuras de los opioides comparten muchas similitudes. Mientras que los opioides como la codeína, la hidrocodona, la oxicodona y la hidromorfona se sintetizan mediante modificaciones simples de la morfina, el fentanilo y sus parientes se sintetizan mediante modificaciones de la meperidina. La meperidina es un opioide completamente sintético y otros miembros de la familia de las fenilpiperidinas, como el alfentanilo y el sufentanilo, son versiones complejas de esta estructura.

La estructura química del fentanilo se ha utilizado como base en la química moderna para el descubrimiento y nomenclatura de muchos nuevos análogos del fentanilo, a veces llamados fentalogs.

Al igual que otros opioides, el fentanilo es una base débil altamente soluble en lípidos, unido a proteínas y protonado a pH fisiológico. Todos estos factores le permiten atravesar rápidamente las membranas celulares, lo que contribuye a su efecto rápido en el cuerpo y el sistema nervioso central.

Mecanismo de acción

El fentanilo, al igual que otros opioides, actúa sobre los receptores opioides. Estos receptores son receptores acoplados a proteína G, que contienen siete porciones transmembrana, bucles intracelulares, bucles extracelulares, extremo C intracelular y extremo N extracelular. El extremo N extracelular es importante para diferenciar diferentes tipos de sustratos de unión. Cuando el fentanilo se une, la señalización posterior conduce a los efectos inhibitorios, como la disminución de la producción de AMPc, la disminución del flujo de entrada de iones de calcio y el aumento del flujo de salida de potasio. Esto inhibe las vías ascendentes en el sistema nervioso central para aumentar el umbral del dolor al cambiar la percepción del dolor; esto está mediado por la disminución de la propagación de las señales nociceptivas, lo que produce efectos analgésicos.

Como agonista del receptor μ, el fentanilo se une de 50 a 100 veces más potente que la morfina. También puede unirse a los receptores opioides delta y kappa pero con menor afinidad. Tiene una alta liposolubilidad, lo que le permite penetrar más fácilmente en el sistema nervioso central. Atenúa el "segundo dolor" con efectos primarios en las fibras C no mielinizadas de conducción lenta y es menos efectivo en el dolor neuropático y el "primer dolor" señales a través de pequeñas fibras A mielinizadas.

El fentanilo puede producir fuertemente los siguientes efectos clínicos, a través del agonismo del receptor μ:

• Analgesia supraspinal (μ₁)
• Depresión respiratoria (μ)₂)
• Dependencia física
• rigidez muscular

También produce sedación y analgesia espinal a través del agonismo del receptor Κ.

Efectos terapéuticos

• Alivio del dolor: Principalmente, el fentanilo proporciona el alivio del dolor actuando en el cerebro y los receptores de espina dorsal μ.
• Sedation: Fentanyl produce sueño y somnolencia, ya que la dosis se aumenta, y puede producir las ondas δ a menudo vistas en el sueño natural en el electroencefalograma.
• Represión del reflejo de la tos: Fentanyl puede disminuir la lucha contra un tubo endotraqueal y la tos excesiva disminuyendo el reflejo de la tos, convirtiéndose en útil al intubar a las personas que están despiertos y han comprometido vías respiratorias. Después de recibir una dosis de fentanilo, la gente también puede experimentar tos paradójica, que es un fenómeno que no se entiende bien.

Detección en fluidos biológicos

El fentanilo se puede medir en sangre u orina para monitorear el abuso, confirmar un diagnóstico de envenenamiento o ayudar en una investigación médico-legal de muerte. Los inmunoensayos disponibles comercialmente se utilizan a menudo como pruebas de detección iniciales, pero las técnicas cromatográficas se utilizan generalmente para la confirmación y la cuantificación. La prueba Marquis Color también se puede utilizar para detectar la presencia de fentanilo. Usando formaldehído y ácido sulfúrico, la solución se volverá púrpura cuando se le introduzcan drogas de opio. Se espera que las concentraciones de fentanilo en sangre o plasma estén en un rango de 0.3 a 3.0 μg/L en personas que usan el medicamento terapéuticamente, de 1 a 10 μg/L en personas intoxicadas y de 3 a 300 μg/L en víctimas de sobredosis aguda. La espectrometría de masas por pulverización de papel (PS-MS) puede ser útil para las pruebas iniciales de las muestras.

Síntesis

El fentanilo es un opioide sintético de la clase 4-anilopiperidina. La síntesis de fentanilo se logra mediante uno de los cuatro métodos principales informados en la literatura científica: el método de Janssen, Seigfried, Gupta o Suh.

Método Janssen

La síntesis original patentada en 1964 por el Dr. Paul Janssen implica la síntesis de bencilfentanilo a partir de N-bencil-4-piperidona. El bencilfentanilo resultante se usa como materia prima para el norfentanilo. Es el norfentanilo el que forma el opioide original al reaccionar con el cloruro de fenetilo. A continuación se muestra una parte del Método Janssen, en este caso, para sintetizar un opioide relacionado.

Porción del método de síntesis de Janssen

Método Seigfried

El método Seigfried implica la síntesis inicial de N-fenetil-4-piperidona (NPP). Este subproducto de NPP se amina reductivamente a 4-ANPP. El fentanilo se produce tras la reacción de 4-anilino-N-fenetilpiperidina (4-ANPP) con un cloruro de acilo. El método Seigfried se utilizó a principios de la década de 2000 para fabricar fentanilo en laboratorios clandestinos tanto nacionales como extranjeros.

Método Gupta

El método Gupta (o 'one-pot') comienza con 4-Piperidona y omite por completo el uso directo de 4-ANPP/NPP, más bien los compuestos se forman solo como impurezas o intermediarios temporales. En un estudio de 2021 de 318 muestras incautadas, el método Gupta fue la ruta de síntesis predominante en las muestras analizadas por el Programa de perfiles de fentanilo (FPP). La pureza promedio de estas muestras sintetizadas con Gupta fue del 13,6 %, con un rango general de 0,2 % a 36,4 %.

Gupta Método de síntesis

Método Suh

El método Suh (o "síntesis total") omite el uso directo de precursores de piperidina a favor de la creación del sistema de anillos in situ. La parte de esta síntesis que conduce a la formación in situ de NPP es la que se muestra a continuación.

Formación del PNP en el método Suh

Historia

El fentanilo fue sintetizado por primera vez en Bélgica por Paul Janssen bajo la etiqueta de su relativamente reciente Janssen Pharmaceutica en 1959. Fue desarrollado mediante la detección de sustancias químicas similares a la petidina (meperidina) en busca de actividad opioide. El uso generalizado de fentanilo desencadenó la producción de citrato de fentanilo (la sal formada al combinar fentanilo y ácido cítrico en una proporción estequiométrica de 1:1). El citrato de fentanilo entró en uso médico como anestésico general en 1968, fabricado por McNeil Laboratories con el nombre comercial Sublimaze.

A mediados de la década de 1990, Janssen Pharmaceutica desarrolló e introdujo en ensayos clínicos el parche Duragesic, que es una formulación de un gel de alcohol inerte infundido con dosis seleccionadas de fentanilo, que se usan para brindar una administración constante del opioide durante un período de 48 a 72 horas. Después de una serie de ensayos clínicos exitosos, los parches de fentanilo Duragesic se introdujeron en la práctica médica.

Después del parche, en 1998 se introdujo una piruleta con sabor a citrato de fentanilo mezclado con rellenos inertes bajo la marca Actiq, convirtiéndose en la primera formación de fentanilo de acción rápida para usar con el dolor irruptivo crónico.

En 2009, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó Onsolis (película soluble bucal de fentanilo), un fármaco de fentanilo en una nueva forma de dosificación para el tratamiento del dolor por cáncer en sujetos tolerantes a los opioides. Utiliza una tecnología de administración de medicamentos llamada BEMA (mucoadhesivo bioerosionable), una pequeña película de polímero soluble que contiene varias dosis de fentanilo aplicadas en el revestimiento interno de la mejilla.

El fentanilo tiene un número de código de sustancias controladas administrativas (ACSCN) de la Administración para el Control de Drogas (DEA) de EE. UU. de 9801. Su cuota anual de fabricación agregada se ha reducido significativamente en los últimos años de 2300 kg en 2015 y 2016 a solo 731 452 kg en 2021, una disminución de casi el 68,2 %.

Sociedad y cultura

Estado legal

En el Reino Unido, el fentanilo está clasificado como un fármaco de Clase A controlado según la Ley de Uso Indebido de Drogas de 1971.

En los Países Bajos, el fentanilo es una sustancia de la Lista I de la Ley del Opio.

En los EE. UU., el fentanilo es una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas. Los distribuidores de Abstral deben implementar un programa de estrategia de mitigación y evaluación de riesgos (REMS) aprobado por la FDA. Para frenar el uso indebido, muchas aseguradoras de salud han comenzado a exigir una precertificación y/o límites de cantidad para las recetas de Actiq.

En Canadá, el fentanilo se considera un fármaco de la lista I según se indica en la Ley de Sustancias y Drogas Controladas de Canadá.

Se sabe que Estonia ha sido el hogar de la epidemia de fentanilo documentada más larga del mundo, especialmente después de que los talibanes prohibieran el cultivo de adormidera en Afganistán.

Un informe de 2018 de The Guardian indicó que muchos de los principales proveedores de drogas en la web oscura han prohibido voluntariamente el tráfico de fentanilo.

Uso recreativo

El uso ilícito de fentanilo farmacéutico y sus análogos apareció por primera vez a mediados de la década de 1970 en la comunidad médica y continúa en la actualidad. Más de 12 análogos diferentes de fentanilo, todos sin aprobación y producidos clandestinamente, han sido identificados en el tráfico de drogas de EE. UU. En febrero de 2018, la Administración de Control de Drogas de EE. UU. indicó que los análogos de fentanilo ilícitos no tienen un uso médico válido y, por lo tanto, aplicó un "Anexo I" clasificación para ellos.

Los análogos de fentanilo pueden ser cientos de veces más potentes que la heroína. El fentanilo se usa por vía oral, se fuma, se inhala o se inyecta. El fentanilo a veces se vende como heroína u oxicodona, lo que puede provocar una sobredosis. Muchas sobredosis de fentanilo se clasifican inicialmente como sobredosis de heroína. El uso recreativo no está particularmente extendido en la UE excepto en Tallin, Estonia, donde ha reemplazado en gran medida a la heroína. Estonia tiene la tasa más alta de muertes por sobredosis de 3-metilfentanilo en la UE, debido a su alta tasa de uso recreativo.

El fentanilo a veces se vende en el mercado negro en forma de parches transdérmicos de fentanilo como Duragesic, desviado de los suministros médicos legítimos. El gel del interior de los parches a veces se ingiere o se inyecta.

Otra forma de fentanilo que ha aparecido en las calles es la formulación de paletas Actiq. El precio minorista de la farmacia oscila entre 15 y 50 dólares estadounidenses por unidad según la potencia de la pastilla, mientras que el costo en el mercado negro oscila entre 5 y 25 dólares estadounidenses, según la dosis. Los fiscales generales de Connecticut y Pensilvania iniciaron investigaciones sobre su desvío del mercado farmacéutico legítimo, incluidas las prácticas de ventas y promoción de Cephalon para Provigil, Actiq y Gabitril.

El uso no médico de fentanilo por personas sin tolerancia a los opioides puede ser muy peligroso y ha provocado numerosas muertes. Incluso aquellos con tolerancia a los opiáceos corren un alto riesgo de sobredosis. Como todos los opioides, los efectos del fentanilo se pueden revertir con naloxona u otros antagonistas de los opiáceos. La naloxona está cada vez más disponible para el público. Los opioides de liberación sostenida o de acción prolongada pueden requerir dosis repetidas. El polvo de fentanilo sintetizado ilícitamente también ha aparecido en el mercado de los Estados Unidos. Debido a la concentración extremadamente alta del polvo de fentanilo puro, es muy difícil diluirlo adecuadamente y, a menudo, la mezcla resultante puede ser demasiado fuerte y, por lo tanto, muy peligrosa.

Algunos traficantes de heroína mezclan fentanilo en polvo con heroína para aumentar la potencia o compensar la heroína de baja calidad. En 2006, el fentanilo no farmacéutico fabricado ilegalmente, a menudo mezclado con cocaína o heroína, provocó un brote de muertes por sobredosis en los Estados Unidos y Canadá, muy concentrado en las ciudades de Dayton, Ohio; Chicago, Illinois; Detroit, Michigan; y Filadelfia, Pensilvania.

Cumplimiento

Polvo de fentanilo (23% fentanilo) incautado por un sheriff

Los organismos encargados de hacer cumplir la ley de EE. UU. han incautado grandes cantidades de fentanilo producido de forma ilícita. En noviembre 2016, la DEA descubrió una operación que fabricaba oxicodona y Xanax falsificados desde una casa en Cottonwood Heights, Utah. Encontraron unas 70 000 píldoras con aspecto de oxicodona y más de 25 000 con aspecto de Xanax. La DEA informó que millones de píldoras podrían haberse distribuido desde este lugar a lo largo del tiempo. El acusado era dueño de una prensa de tabletas y pidió fentanilo en forma de polvo a China. El 2 de febrero de 2019, la Oficina de Aduanas y Protección Fronteriza de EE. UU. incautó una cantidad récord de fentanilo en Nogales, Arizona. Los 115 kg (254 libras) de fentanilo, cuyo valor se estimó en 3,5 millones de dólares estadounidenses, estaban ocultos en un compartimento bajo el falso suelo de un camión que transportaba pepinos. El "Blanco de China" forma de fentanilo se refiere a cualquiera de una serie de análogos producidos clandestinamente, especialmente α-metilfentanilo (AMF). Una publicación del Departamento de Justicia de EE. UU. enumera a "China White" como sinónimo de una serie de análogos de fentanilo, incluidos el 3-metilfentanilo y el α-metilfentanilo, que hoy en día están clasificados como drogas de la Lista I en los Estados Unidos. Parte de la motivación de AMF es que, a pesar de la dificultad adicional desde el punto de vista sintético, el fármaco resultante es más resistente a la degradación metabólica. Esto da como resultado un fármaco con una mayor duración.

En junio de 2013, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos emitieron un aviso de salud para los departamentos de emergencia alertando sobre 14 muertes por sobredosis entre usuarios de drogas intravenosas en Rhode Island asociadas con acetilfentanilo, un opioide sintético análogo del fentanilo que ha nunca ha sido autorizado para uso médico. En un estudio separado realizado por los CDC, el 82% de las muertes por sobredosis de fentanilo involucraron fentanilo fabricado ilegalmente, mientras que solo se sospechaba que el 4% se originó a partir de una receta.

A partir de 2015, Canadá ha visto una serie de sobredosis de fentanilo. Las autoridades sospecharon que la droga estaba siendo importada de Asia a la costa occidental por grupos del crimen organizado en forma de polvo y prensada en tabletas de pseudo-OxyContin. También se han encontrado rastros de la droga en otras drogas recreativas, como la cocaína, la MDMA y la heroína. La droga ha estado implicada en múltiples muertes, desde personas sin hogar hasta jóvenes profesionales, incluidos adolescentes y padres jóvenes. Debido al aumento de muertes en todo el país, especialmente en Columbia Británica, donde se informaron 1716 muertes en 2020 y 1782 de enero a octubre 2021, Health Canada se apresura a revisar el estado de la naloxona solo con receta en un esfuerzo por combatir las sobredosis de la droga. En 2018, Global News informó sobre acusaciones de que las tensiones diplomáticas entre Canadá y China obstaculizaron la cooperación para incautar importaciones, y se acusó a Beijing de inacción.

Se descubrió fentanilo a la venta en mercados ilícitos en Australia en 2017 y en Nueva Zelanda en 2018. En respuesta, los expertos de Nueva Zelanda pidieron una mayor disponibilidad de naloxona.

En mayo de 2019, China reguló toda la clase de medicamentos de tipo fentanilo y dos precursores de fentanilo. Sin embargo, sigue siendo el principal origen del fentanilo en los Estados Unidos: los cárteles mexicanos obtienen precursores de fentanilo de proveedores chinos como el Grupo Yuancheng, que se terminan en México y se pasan de contrabando a los Estados Unidos. Tras la visita de Nancy Pelosi a Taiwán en 2022, China detuvo la cooperación con Estados Unidos en la lucha contra el narcotráfico.

India también se ha convertido en una fuente de fentanilo y precursores de fentanilo, donde los cárteles mexicanos ya han desarrollado redes para la importación de drogas sintéticas. Es posible que la producción de fentanilo y precursores se disperse a otros países como Nigeria, Sudáfrica, Indonesia, Myanmar y los Países Bajos.

En 2020, el ejército y la policía de Myanmar confiscaron 990 galones de metilfentanilo, así como precursores para la síntesis ilícita de la droga. Según la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito, el estado Shan de Myanmar ha sido identificado como una fuente importante de derivados del fentanilo. En 2021, la agencia informó una nueva caída en el cultivo de adormidera en Birmania, ya que el mercado de drogas sintéticas de la región continúa expandiéndose y diversificándose.

Retiros

En febrero 2004, un proveedor líder de fentanilo, Janssen Pharmaceutica Products, retiró del mercado un lote y, posteriormente, lotes adicionales de parches de fentanilo (nombre de marca: Duragesic) debido a roturas del sello que podría haber permitido que el medicamento se filtrara del parche. Se inició una serie de retiros de clase II en marzo 2004 y en febrero 2008, ALZA Corporation retiró del mercado sus parches Duragesic de 25 µg/h debido a la preocupación de que pequeños cortes en el depósito de gel podrían resultar en una exposición accidental de pacientes o proveedores de atención médica al gel de fentanilo

Nombres de marca

Las marcas incluyen Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis, Instanyl, Abstral, Lazanda y otras.

Coste

En los Estados Unidos, la tableta de 800 mcg era 6,75 veces más cara a partir de 2020 que la pastilla. A partir de 2023, el costo promedio de una solución inyectable de fentanilo (50 mcg/mL) es de alrededor de US$17 por un suministro de 20 mililitros, según la farmacia. En un informe de 2020 del Instituto Australiano de Criminología, un parche transdérmico de 100 microgramos se valoró entre 75 y 450 dólares australianos en mercados ilícitos. Además, en otro estudio de 2020, el precio promedio por gramo de fentanilo no farmacéutico en varios criptomercados fue de USD 1470,40 para ofertas de menos de cinco gramos; el promedio de las ofertas superiores a cinco gramos fue de US$139,50. Además, en DreamMarket furanfentanyl (Fu-F), el análogo más común en dicho mercado, el precio promedio por gramo fue de US$243,10 para listados minoristas y US$26,50 por gramo para listados mayoristas.

Almacenamiento y eliminación

El parche de fentanilo es uno de los pocos medicamentos que pueden ser especialmente dañinos y, en algunos casos, fatales, con solo una dosis, si un niño los usa de manera indebida. Los expertos han aconsejado que los parches de fentanilo no utilizados se guarden en un lugar seguro fuera de la vista y el alcance de los niños, como un armario cerrado con llave.

En la Columbia Británica, Canadá, donde existen preocupaciones ambientales sobre la descarga del inodoro o la eliminación de basura, los farmacéuticos recomiendan sellar los parches sin usar en un recipiente a prueba de niños que luego se devuelva a la farmacia. En los Estados Unidos, donde los parches no siempre se pueden devolver a través de un programa de devolución de medicamentos, se recomienda enjuagar los parches de fentanilo porque es la forma más rápida y segura de retirarlos de la casa para evitar que los niños, las mascotas u otras personas no los ingieran. destinado a usarlos.

Muertes notables

• El luchador profesional estadounidense Anthony Durante, también conocido como "Pitbull #2", murió el 25 de septiembre de 2003 por una sobredosis inducida por fentanilo.
• Guitarra Wilco Jay Bennett murió el 24 de mayo de 2009 por una sobredosis accidental de fentanilo, poco después de revelar públicamente que necesitaba cirugía de reemplazo de cadera que no podía permitir debido a su seguro médico considerando la situación una "condición preexistente".
• Slipknot bassist Paul Gray murió el 24 de mayo de 2010 por una sobredosis de morfina y fentanilo.
• Los examinadores médicos concluyeron que el príncipe músico murió el 21 de abril de 2016, por una sobredosis accidental de fentanilo. Fentanyl fue una de las muchas sustancias identificadas en píldoras falsificadas recuperadas de su casa, especialmente algunas que fueron mal etiquetadas como Watson 385, una combinación de hidrocodona y paracetamol.
• Autor & periodista Michelle McNamara murió el 21 de abril de 2016, de una sobredosis accidental; los examinadores médicos determinaron que el fentanilo era un factor contribuyente.
• compositor canadiense de videojuegos Saki Kaskas murió de una sobredosis de fentanilo el 11 de noviembre de 2016; había estado luchando contra la adicción a la heroína durante más de una década.
• El rapero estadounidense Lil Peep murió de una sobredosis accidental de fentanilo el 15 de noviembre de 2017.
• El 19 de enero de 2018, el examinador médico del condado de Los Ángeles dijo que el músico Tom Petty murió de una sobredosis accidental de drogas como resultado de la mezcla de medicamentos que incluyeron fentanilo, acetil fentanilo y despropionilo fentanilo (entre otros). He was reportedly treat "muy serious ailments" that included a broken hip.
• En 2018, el rapero estadounidense Mac Miller murió por una sobredosis accidental de fentanilo, cocaína y alcohol.
• El 16 de diciembre de 2018, el empresario técnico estadounidense Colin Kroll, fundador de la aplicación de videocomparticipación de redes sociales Vine y quiz app HQ Trivia, murió de una sobredosis de fentanilo, heroína y cocaína.
• On 1 July 2019, American baseball player Tyler Skaggs died from pulmonar aspiration while under the influence of fentanyl, oxycodone, and alcohol.
• El 1 de enero de 2020, el rapero estadounidense, cantante y compositor Lexii Alijai murieron por la toxicidad accidental resultante de la combinación de alcohol y fentanilo.
• El 20 de agosto de 2020, el cantante estadounidense, compositor y músico Justin Townes Earle murió de una sobredosis accidental causada por la cocaína cocida con fentanilo.
• El 24 de agosto de 2020, Riley Gale, frontman for the Texas metal band Power Trip, murió como resultado de los efectos tóxicos del fentanilo de una manera que se gobernó accidental.
• On 22 April 2021, Digital Underground frontman, rapper, and musician Shock G murió por una sobredosis accidental de fentanilo, metanfetamina y alcohol.
• On 6 September 2021, actor Michael K. Williams, who rose to fame through his critically acclaimed role as Omar Little on the HBO drama series El Wire, murió por una sobredosis de fentanilo, parafluorofentanilo, heroína y cocaína.

Uso doméstico

En agosto de 2018, Nebraska se convirtió en el primer estado estadounidense en usar fentanilo para ejecutar a un prisionero. Carey Dean Moore, en ese momento uno de los condenados a muerte con más años de servicio en los Estados Unidos, fue ejecutado en la Penitenciaría Estatal de Nebraska. Moore recibió una inyección letal, administrada como una serie intravenosa de cuatro medicamentos que incluían citrato de fentanilo, para inhibir la respiración y dejar al sujeto inconsciente. Los otros medicamentos incluían diazepam como tranquilizante, besilato de cisatracurio como relajante muscular y cloruro de potasio para detener el corazón. El uso de fentanilo en la ejecución generó preocupación entre los expertos en pena de muerte porque formaba parte de un cóctel de drogas no probado anteriormente. La ejecución también fue protestada por defensores contra la pena de muerte en la prisión durante la ejecución y más tarde en el edificio del capitolio de Nebraska.

Se sospecha que las fuerzas de seguridad de los Spetsnaz rusos utilizaron un análogo o derivado del fentanilo (se sospecha que es carfentanilo y remifentanilo) para incapacitar rápidamente a las personas en la crisis de los rehenes en el teatro de Moscú en 2002. El asedio terminó, pero es posible que algunos rehenes murieron a causa del gas después de que su salud se viera gravemente afectada durante los días de asedio. El Ministro de Salud ruso declaró más tarde que el gas se basaba en fentanilo, pero no se ha identificado claramente el agente químico exacto.

Uso veterinario

El fentanilo se usa comúnmente para la analgesia y como componente de la sedación equilibrada y la anestesia general en pacientes con animales pequeños. Además, su eficacia es superior a la de muchos otros agonistas de opiáceos puros y de opiáceos puros sintéticos con respecto a los vómitos, la profundidad de la sedación y los efectos cardiovasculares cuando se administra como infusión continua y como parche transdérmico. Al igual que con otros agonistas opioides puros, el fentanilo se ha asociado con disforia en perros.

Además, la potencia del fentanilo transdérmico y su corta duración de acción lo hacen popular como analgésico intraoperatorio y posoperatorio en gatos y perros. Esto generalmente se hace con parches de fentanilo fuera de etiqueta fabricados para humanos con dolor crónico. En 2012, una solución transdérmica altamente concentrada (50 mg/mL), nombre comercial Recuvyra, estuvo disponible comercialmente solo para perros. Está aprobado por la FDA para proporcionar cuatro días de analgesia después de una sola aplicación antes de la cirugía. No está aprobado para dosis múltiples u otras especies. El fármaco también está aprobado en Europa.