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Fenotiazina
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Fenotiazina, abreviado PTZ, es un compuesto orgánico que tiene la fórmula S(C6H4)2NH y está relacionado con la clase de tiazina de compuestos heterocíclicos. Los derivados de la fenotiazina son altamente bioactivos y tienen un uso generalizado y una rica historia. Los derivados clorpromazina y prometazina revolucionaron los campos de la psiquiatría y el tratamiento de la alergia, respectivamente. Un derivado anterior, el azul de metileno, fue uno de los primeros medicamentos antipalúdicos y se están investigando derivados como posibles medicamentos antiinfecciosos. La fenotiazina es una estructura líder farmacéutica prototípica en química médica.
Usos
La fenotiazina en sí es solo de interés teórico, pero sus derivados revolucionaron la psiquiatría, otros campos de la medicina y el control de plagas. Se han estudiado otros derivados para su posible uso en baterías avanzadas y pilas de combustible.
Fármacos derivados de la fenotiazina
En 1876, Heinrich Caro en BASF sintetizó el azul de metileno, un derivado de la fenotiazina. La estructura fue deducida en 1885 por Heinrich August Bernthsen. Bernthsen sintetizó la fenotiazina en 1883. A mediados de la década de 1880, Paul Ehrlich comenzó a usar azul de metileno en sus experimentos de tinción de células que condujeron a descubrimientos pioneros sobre diferentes tipos de células. Fue galardonado con un Premio Nobel basado en parte en ese trabajo. Se interesó particularmente en su uso para teñir bacterias y parásitos como Plasmodiidae, el género que incluye el patógeno de la malaria, y descubrió que se podía teñir con azul de metileno. Pensó que el azul de metileno posiblemente podría usarse en el tratamiento de la malaria, lo probó clínicamente y, en la década de 1890, el azul de metileno se usaba para ese propósito.
Durante las siguientes décadas, la investigación sobre derivados se detuvo hasta que la propia fenotiazina llegó al mercado como insecticida y medicamento antiparasitario. En la década de 1940, los químicos que trabajaban con Paul Charpentier en los Laboratorios Rhone-Poulenc en París (una empresa precursora de Sanofi) comenzaron a fabricar derivados. Este trabajo condujo a la prometazina que no tenía actividad contra los organismos infecciosos, pero tenía una buena actividad antihistamínica, con un fuerte efecto sedante. Salió al mercado como medicamento para las alergias y para la anestesia. A partir de 2012 todavía estaba en el mercado. A fines de la década de 1940, el mismo laboratorio produjo clorpromazina, que tenía un efecto sedante y calmante aún más fuerte, y Jean Delay y Pierre Deniker intentaron usarla en sus pacientes psiquiátricos y publicaron sus resultados a principios de la década de 1950. Los fuertes efectos que encontraron abrieron la puerta del campo moderno de la psiquiatría y llevaron a una proliferación de trabajos sobre los derivados de la fenotiazina. La investigación sistemática realizada por químicos para explorar los derivados de fenotiazina y su actividad fue un ejemplo pionero de química médica; La fenotiazina a menudo se analiza como un ejemplo prototípico de una estructura líder farmacéutica.
Se ha demostrado que varias fenotiazinas además del azul de metileno tienen efectos antimicrobianos. En particular, se ha demostrado que la tioridazina hace que la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB) vuelva a ser sensible a los medicamentos y que el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) sea susceptible a los antibióticos betalactámicos. La principal razón por la que la tioridazina no se ha utilizado como agente antimicrobiano (es un medicamento antipsicótico de primera generación o "típico") se debe a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular (en particular, el intervalo QT). prolongación).
El término "fenotiazinas" describe la mayor de las cinco clases principales de fármacos antipsicóticos. Estos medicamentos tienen propiedades antipsicóticas y, a menudo, antieméticas, aunque también pueden causar efectos secundarios graves, como síntomas extrapiramidales (que incluyen acatisia y discinesia tardía), hiperprolactinemia y el síndrome neuroléptico maligno poco frecuente pero potencialmente mortal, así como un aumento de peso considerable. El uso de fenotiazinas se ha asociado con el síndrome antifosfolípido, pero no se ha establecido una relación causal.
Los antipsicóticos de fenotiazina se clasifican en tres grupos que se diferencian con respecto al sustituyente del nitrógeno: los compuestos alifáticos (con grupos acíclicos), las "piperidinas" (con grupos derivados de piperidina), y la piperazina (con sustituyentes derivados de piperazina).
| Grupo | Anticholinergico | Ejemplo | Sedation | Efectos secundarios extrapyramidales |
|---|---|---|---|---|
| Compuestos alifáticos | moderada | Chlorpromazine (marketed as Thorazine, Aminazine, Chlor-PZ, Klorazine, Promachlor, Promapar, Sonazine, Chlorprom, Chlor-Promanyl, Largactil) | fuerte | moderada |
| Promazine (nombre comercial Sparine, Propazine) | moderada | moderada | ||
| Triflupromazine (nombres comerciales Clinazine, Novaflurazine, Pentazine, Terfluzine, Triflurin, Vesprin) | fuerte | moderado/fuerte | ||
| Levomepromazine in Germany, Russia, most American countries (e.g., Brazil) and methotrimeprazine in USA (trade names Nozinan, Levoprome, Tisercin) | extremadamente fuerte | bajo | ||
| Piperidines | fuerte | Mesoridazine (nombre comercial Serentil) | fuerte | débil |
| Thioridazine (nombres comerciales Mellaril, Novoridazine, Thioril, Sonapax) | fuerte | débil | ||
| Piperazines | débil | Fluphenazine (nombres comerciales Prolixin, Permitil, Modecate, Moditen) | débil/moderado | fuerte |
| Perphenazine (vendida como Trilafon, Etrafon, Triavil, Phenazine, Etaperazin) | débil/moderado | fuerte | ||
| Prochlorperazine (trade names Compazine, Stemetil) | ||||
| Trifluoperazine (nombre comercial Stelazine, Triphtazine) | moderada | fuerte |
Aplicaciones no farmacéuticas
El tinte sintético azul de metileno, que contiene la estructura, se describió en 1876. Muchos derivados de fenotiazina solubles en agua, como el azul de metileno, el verde de metileno, la tionina y otros, pueden electropolimerizarse en polímeros conductores que se usan como electrocatalizadores para la oxidación de NADH. en biosensores enzimáticos y celdas de biocombustibles.
La fenotiazina se usa como inhibidor anaeróbico para la polimerización del ácido acrílico, a menudo se usa como inhibidor en proceso durante la purificación del ácido acrílico.
Nombres comerciales
Al igual que muchos compuestos de importancia comercial, la fenotiazina tiene numerosos nombres comerciales, incluidos AFI-Tiazin, Agrazine, Antiverm, Biverm, Dibenzothiazine, Orimon, Lethelmin, Souframine, Nemazene, Vermitin, Padophene, Fenoverm, Fentiazine, Contaverm, Fenothiazine, Phenovarm, Ieeno, ENT 38, Helmetina, Helmetine, Penthazine, XL-50, Wurm-thional, Phenegic, Phenovis, Phenoxur y Reconox.
Usos anteriores
Anteriormente, la fenotiazina se usaba como insecticida y como medicamento para tratar infecciones con gusanos parásitos (antihelmínticos) en el ganado y las personas, pero su uso para esos fines ha sido reemplazado por otros productos químicos.
DuPont introdujo la fenotiazina como insecticida en 1935. En 1944 se vendieron alrededor de 3 500 000 libras en los EE. UU. Sin embargo, debido a que se degradaba con la luz solar y el aire, era difícil determinar cuánto usar en el campo su uso decayó en la década de 1940 con la llegada de nuevos pesticidas como el DDT que eran más duraderos. A partir de julio de 2015, no está registrado para su uso como pesticida en los EE. UU., Europa o Australia.
Se introdujo como antihelmíntico en el ganado en 1940 y se considera, junto con el tiabendazol, el primer antihelmíntico moderno. Los primeros casos de resistencia se observaron en 1961. Entre los antihelmínticos, Blizzard et al. 1990 encontró que solo la paraherquamida tenía una actividad similar a la fenotiazina. Es posible que compartan el mismo modo de acción. Todavía se describen los usos para este propósito en los EE. UU., pero "prácticamente ha desaparecido del mercado".
En la década de 1940 también se introdujo como antihelmíntico para humanos; dado que a menudo se administraba a los niños, la droga a menudo se vendía en forma de chocolate, lo que llevó al nombre popular, "chocolate de gusanos". La fenotiazina fue reemplazada por otras drogas en la década de 1950.
Estructura y síntesis
El anillo central C4SN está plegado en fenotiazinas.
El compuesto fue preparado originalmente por Bernthsen en 1883 a través de la reacción de difenilamina con azufre, pero las síntesis más recientes se basan en la ciclación de sulfuros de difenilo 2-sustituidos. Pocas fenotiazinas farmacéuticamente significativas se preparan a partir de fenotiazina, aunque algunas de ellas lo son.
Las fenotiazinas son donantes de electrones y forman sales de transferencia de carga con muchos aceptores.