Fenilcetonuria

Fenilcetonuria (PKU) es un error congénito del metabolismo que resulta en una disminución del metabolismo del aminoácido fenilalanina. La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual, convulsiones, problemas de comportamiento y trastornos mentales. También puede resultar en un olor a humedad y una piel más clara. Un bebé que nace de una madre que ha tenido PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer.

La fenilcetonuria es un trastorno genético hereditario. Se debe a mutaciones en el gen PAH, lo que provoca niveles bajos de la enzima fenilalanina hidroxilasa. Esto da como resultado la acumulación de fenilalanina en la dieta a niveles potencialmente tóxicos. Es autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen deben estar mutadas para que se desarrolle la afección. Hay dos tipos principales, PKU clásica y PKU variante, dependiendo de si permanece alguna función enzimática. Los que tienen una copia de un gen mutado normalmente no tienen síntomas. Muchos países tienen programas de detección de la enfermedad en recién nacidos.

El tratamiento consiste en una dieta que (1) es baja en alimentos que contienen fenilalanina y que (2) incluye suplementos especiales. Los bebés deben usar una fórmula especial con una pequeña cantidad de leche materna. La dieta debe comenzar tan pronto como sea posible después del nacimiento y continuarse de por vida. Las personas que reciben un diagnóstico temprano y mantienen una dieta estricta pueden tener una salud y una vida normales. La eficacia se controla mediante análisis de sangre periódicos. El medicamento diclorhidrato de sapropterina puede ser útil en algunos.

La fenilcetonuria afecta aproximadamente a 1 de cada 12 000 bebés. Los hombres y las mujeres se ven afectados por igual. La enfermedad fue descubierta en 1934 por Ivar Asbjørn Følling, y la importancia de la dieta se determinó en 1935. La terapia génica, aunque prometedora, requiere mucho más estudio a partir de 2014.

Signos y síntomas

Cabeza anormalmente pequeña (microcefalia)

La PKU no tratada puede provocar discapacidad intelectual, convulsiones, problemas de comportamiento y trastornos mentales. También puede resultar en un olor a humedad y una piel más clara. Un bebé que nace de una madre que ha tenido PKU mal tratada puede tener problemas cardíacos, una cabeza pequeña y bajo peso al nacer.

Debido a que el cuerpo de la madre puede descomponer la fenilalanina durante el embarazo, los bebés con PKU son normales al nacer. La enfermedad no es detectable mediante un examen físico en ese momento, porque aún no se ha producido ningún daño. Se realizan pruebas de detección en recién nacidos para detectar la enfermedad e iniciar el tratamiento antes de que se produzca algún daño. La muestra de sangre generalmente se toma mediante un pinchazo en el talón, que generalmente se realiza de 2 a 7 días después del nacimiento. Esta prueba puede revelar niveles elevados de fenilalanina después de uno o dos días de alimentación infantil normal.

Si no se diagnostica a un niño durante la prueba de detección de recién nacidos de rutina y no se introduce una dieta restringida en fenilalanina, los niveles de fenilalanina en la sangre aumentarán con el tiempo. Los niveles tóxicos de fenilalanina (y los niveles insuficientes de tirosina) pueden interferir con el desarrollo infantil de formas que tienen efectos permanentes. La enfermedad puede presentarse clínicamente con convulsiones, hipopigmentación (pelo y piel excesivamente claros) y un "olor a humedad" al sudor y la orina del bebé (debido al fenilacetato, un ácido carboxílico producido por la oxidación de la fenilacetona). En la mayoría de los casos, se debe repetir la prueba aproximadamente a las dos semanas de edad para verificar la prueba inicial y descubrir cualquier fenilcetonuria que se haya pasado por alto inicialmente.

Los niños que no reciben tratamiento a menudo no logran alcanzar los primeros hitos del desarrollo, desarrollan microcefalia y demuestran un deterioro progresivo de la función cerebral. La hiperactividad, las anomalías del EEG, las convulsiones y los problemas graves de aprendizaje son problemas clínicos importantes en etapas posteriores de la vida. Una característica "mohosa o ratonil" el mal olor en la piel, así como la predisposición al eccema, persisten durante toda la vida en ausencia de tratamiento.

El daño causado al cerebro si la PKU no se trata durante los primeros meses de vida no es reversible. Es fundamental controlar la dieta de los bebés con PKU con mucho cuidado para que el cerebro tenga la oportunidad de desarrollarse normalmente. Los niños afectados que se detectan al nacer y reciben tratamiento tienen muchas menos probabilidades de desarrollar problemas neurológicos o tener convulsiones y discapacidad intelectual (aunque tales trastornos clínicos aún son posibles, como asma, eczema, anemia, aumento de peso, insuficiencia renal, osteoporosis, gastritis, esófago, y deficiencias renales, cálculos renales e hipertensión). Además, los trastornos depresivos mayores ocurren un 230 % más que los controles; los mareos y el vértigo ocurren un 180 % más; la cardiopatía isquémica crónica, el asma, la diabetes y la gastroenteritis ocurren un 170 % más; y el estrés y los trastornos de adaptación ocurren un 160% más. Sin embargo, en general, los resultados para las personas tratadas por PKU son buenos. Es posible que las personas tratadas no tengan ningún problema físico, neurológico o de desarrollo detectable.

Genética

Phenylketonuria es heredado en una moda recesiva autosómica

PKU es un trastorno genético metabólico autosómico recesivo. Como trastorno autosómico recesivo, se requieren dos alelos de PKU para que una persona experimente los síntomas de la enfermedad. Para que un niño herede PKU, tanto la madre como el padre deben tener y transmitir el gen defectuoso. Si ambos padres son portadores de PKU, existe un 25 % de posibilidades de que cualquier hijo que tengan nazca con el trastorno, un 50 % de posibilidades de que el hijo sea portador y un 25 % de posibilidades de que el hijo no desarrolle ni sea portador de la enfermedad. la enfermedad.

PKU se caracteriza por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que la vuelve no funcional. Esta enzima es necesaria para metabolizar el aminoácido fenilalanina (Phe) al aminoácido tirosina (Tyr). Cuando se reduce la actividad de los PAH, la fenilalanina se acumula y se convierte en fenilpiruvato (también conocido como fenilcetona), que se puede detectar en la orina.

Los portadores de un solo alelo de PKU no muestran síntomas de la enfermedad, pero parecen estar protegidos hasta cierto punto contra la toxina fúngica ocratoxina A. Esto explica la persistencia del alelo en ciertas poblaciones, ya que confiere una ventaja selectiva: en otras palabras, ser heterocigoto es ventajoso.

El gen PAH se encuentra en el cromosoma 12 en las bandas 12q22-q24.2. Hasta el año 2000, se habían encontrado alrededor de 400 mutaciones causantes de enfermedades en el gen PAH. Este es un ejemplo de heterogeneidad genética alélica.

Fisiopatología

Cuando el cuerpo no puede metabolizar la fenilalanina (Phe), una dieta típica que sería saludable para personas sin PKU hace que se acumulen niveles anormalmente altos de Phe en la sangre, lo que es tóxico para el cerebro. Si no se trata (y a menudo incluso durante el tratamiento), las complicaciones de la PKU incluyen discapacidad intelectual grave, anomalías en la función cerebral, microcefalia, trastornos del estado de ánimo, funcionamiento motor irregular y problemas de conducta como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, así como síntomas físicos como "mohoso" mal olor, eccema y coloración inusualmente clara de la piel y el cabello.

PKU clásica

PKU clásica y sus formas menos graves "PKU leve" y "hiperfenilalaninemia leve" son causados por un gen mutado para la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que convierte el aminoácido fenilalanina ("Phe") en otros compuestos esenciales en el cuerpo, en particular, tirosina. La tirosina es un aminoácido condicionalmente esencial para los pacientes con PKU porque sin PAH no se puede producir en el cuerpo a través de la descomposición de la fenilalanina. La tirosina es necesaria para la producción de neurotransmisores como la epinefrina, la norepinefrina y la dopamina.

La deficiencia de PAH causa una variedad de trastornos, que incluyen la fenilcetonuria clásica (PKU) y la hiperfenilalaninemia leve (también conocida como "hiperfe" o "HPA leve"), una acumulación menos grave de fenilalanina. En comparación con los pacientes con PKU clásica, los pacientes con "hiperfe" tienen una mayor actividad de la enzima PAH y son capaces de tolerar mayores cantidades de fenilalanina en sus dietas. Sin intervención dietética, los pacientes con HPA leve tienen niveles de Phe en sangre más altos que aquellos con actividad normal de PAH. Actualmente no existe un consenso internacional sobre la definición de HPA leve, sin embargo, se diagnostica con mayor frecuencia en niveles de Phe en sangre entre 2 y 6 mg/dL.

La fenilalanina es un aminoácido neutro grande (LNAA). Los LNAA compiten por el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BBB) a través del transportador de aminoácidos neutros grandes (LNAAT). Si la fenilalanina está en exceso en la sangre, saturará el transportador. Los niveles excesivos de fenilalanina tienden a disminuir los niveles de otros LNAA en el cerebro. Como estos aminoácidos son necesarios para la síntesis de proteínas y neurotransmisores, la acumulación de Phe dificulta el desarrollo del cerebro y causa discapacidad intelectual.

Investigaciones recientes sugieren que las patologías neurocognitivas, psicosociales, de calidad de vida, de crecimiento, nutricionales y óseas son ligeramente subóptimas incluso para los pacientes que reciben tratamiento y mantienen sus niveles de Phe en el rango objetivo, si su dieta no se complementa con otros aminoácidos..

La fenilcetonuria clásica afecta la mielinización y los tractos de materia blanca en los bebés que no reciben tratamiento; esta puede ser una de las principales causas de los problemas neurológicos asociados con la fenilcetonuria. Las diferencias en el desarrollo de la materia blanca son observables con imágenes de resonancia magnética. También se pueden detectar anomalías en la materia gris, particularmente en la corteza motora y premotora, el tálamo y el hipocampo.

Recientemente se sugirió que la PKU puede parecerse a las enfermedades amiloides, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, debido a la formación de ensamblajes tóxicos de fenilalanina similares a los amiloides.

Hiperfenilalaninemia por deficiencia de tetrahidrobiopterina

Una forma más rara de hiperfenilalaninemia es la deficiencia de tetrahidrobiopterina, que ocurre cuando la enzima PAH es normal y se encuentra un defecto en la biosíntesis o el reciclaje del cofactor tetrahidrobiopterina (BH₄). BH₄ es necesario para la actividad adecuada de la enzima PAH, y esta coenzima se puede complementar como tratamiento. Las personas con esta forma de hiperfenilalaninemia pueden tener una deficiencia de tirosina (que se crea a partir de la fenilalanina por la PAH), en cuyo caso el tratamiento es la suplementación de tirosina para compensar esta deficiencia.

Los niveles de dopamina se pueden usar para distinguir entre estos dos tipos. Se requiere tetrahidrobiopterina para convertir Phe en Tyr y se requiere para convertir Tyr en L-DOPA a través de la enzima tirosina hidroxilasa. L-DOPA, a su vez, se convierte en dopamina. Los bajos niveles de dopamina conducen a altos niveles de prolactina. Por el contrario, en la PKU clásica (sin afectación de dihidrobiopterina), los niveles de prolactina serían relativamente normales.

A partir de 2020, se sabía que la deficiencia de tetrahidrobiopterina se debía a defectos en cinco genes.

Vías metabólicas

Patophysiology of phenylketonuria, que se debe a la ausencia de hidroxilasa fenillanina funcional (subtipo clásico) o enzimas funcionales para el reciclaje de tetrahidrobiopterina (nuevo subtipo variante) utilizado en el primer paso de la vía metabólica.

La enzima fenilalanina hidroxilasa normalmente convierte el aminoácido fenilalanina en el aminoácido tirosina. Si esta reacción no tiene lugar, la fenilalanina se acumula y la tirosina es deficiente. El exceso de fenilalanina se puede metabolizar en fenilcetonas a través de la vía menor, una vía de transaminasas con glutamato. Los metabolitos incluyen fenilacetato, fenilpiruvato y fenetilamina. Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre y la detección de fenilcetonas en la orina son diagnósticos; sin embargo, la mayoría de los pacientes se diagnostican a través de pruebas de detección para recién nacidos.

Proyección

Se toma sangre de un bebé de dos semanas para probar la fenilcetonuria

La PKU se incluye comúnmente en el panel de detección de recién nacidos de muchos países, con técnicas de detección variadas. La mayoría de los bebés en los países desarrollados son examinados para detectar PKU poco después del nacimiento. La detección de PKU se realiza con un ensayo de inhibición bacteriana (prueba de Guthrie), inmunoensayos con detección fluorométrica o fotométrica, o medición de aminoácidos mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS). Las mediciones realizadas mediante MS/MS determinan la concentración de Phe y la proporción de Phe a tirosina, la proporción será elevada en PKU.

Tratamiento

PKU no es curable. Sin embargo, si la fenilcetonuria se diagnostica lo suficientemente temprano, un recién nacido afectado puede crecer con un desarrollo cerebral normal al manejar y controlar los niveles de fenilalanina ("Phe") a través de la dieta o una combinación de dieta y medicamentos.

Dieta

Las personas que siguen el tratamiento dietético prescrito desde el nacimiento pueden (pero no siempre) no tener síntomas. Su PKU solo sería detectable mediante un análisis de sangre. Las personas deben adherirse a una dieta especial baja en Phe para un desarrollo cerebral óptimo. Dado que la Phe es necesaria para la síntesis de muchas proteínas, se requiere para un crecimiento adecuado, pero los niveles deben controlarse estrictamente.

Los rangos de salud óptimos (o "rangos objetivo") están entre 120 y 360 μmol/L o el equivalente de 2 a 6 mg/dL. Esto se debe lograr de manera óptima durante al menos los primeros 10 años, para permitir que el cerebro se desarrolle normalmente.

La dieta requiere restringir o eliminar los alimentos ricos en Phe, como la soja, las claras de huevo, los camarones, la pechuga de pollo, la espirulina, los berros, el pescado, las nueces, el cangrejo de río, la langosta, el atún, el pavo, las legumbres y el requesón bajo en grasa. Los alimentos ricos en almidón, como las papas y el maíz, generalmente son aceptables en cantidades controladas, pero se debe monitorear la cantidad de Phe que se consume de estos alimentos. En algunos casos, se puede prescribir una dieta libre de maíz. Por lo general, se lleva un diario de alimentos para registrar la cantidad de Phe consumida con cada comida, refrigerio o bebida. Un "intercambio" El sistema se puede utilizar para calcular la cantidad de Phe en una porción de alimento a partir del contenido de proteína identificado en una etiqueta de información nutricional. "Alimento médico" bajo en proteínas Los sustitutos se utilizan a menudo en lugar del pan normal, la pasta y otros alimentos a base de cereales, que contienen una cantidad significativa de Phe. Muchas frutas y verduras son más bajas en Phe y se pueden comer en grandes cantidades. Los bebés aún pueden ser amamantados para proporcionar todos los beneficios de la leche materna, pero también se debe controlar la cantidad y se requerirá la suplementación de los nutrientes faltantes. También se debe evitar el edulcorante aspartamo, presente en muchos alimentos dietéticos y refrescos, ya que el aspartamo contiene fenilalanina.

Diferentes personas pueden tolerar diferentes cantidades de Phe en su dieta. Se utilizan análisis de sangre periódicos para determinar los efectos de la ingesta de Phe en la dieta sobre el nivel de Phe en la sangre.

Suplementos nutricionales

Suplemento de "sustituto de proteína" Las fórmulas generalmente se recetan para personas con PKU (que comienzan en la infancia) para proporcionar los aminoácidos y otros nutrientes necesarios que de otro modo faltarían en una dieta baja en fenilalanina. La tirosina, que normalmente se deriva de la fenilalanina y que es necesaria para el funcionamiento normal del cerebro, suele complementarse. El consumo de fórmulas de sustitutos de proteínas puede reducir los niveles de fenilalanina, probablemente porque impide que el proceso de catabolismo de proteínas libere Phe almacenada en los músculos y otros tejidos a la sangre. Muchos pacientes con PKU tienen sus niveles más altos de Phe después de un período de ayuno (como durante la noche) porque el ayuno desencadena el catabolismo. Una dieta baja en fenilalanina pero que no incluye sustitutos proteicos tampoco puede reducir los niveles de Phe en la sangre, ya que una dieta insuficiente desde el punto de vista nutricional también puede desencadenar el catabolismo. Por todas estas razones, la fórmula de prescripción es una parte importante del tratamiento de los pacientes con PKU clásica.

La evidencia respalda la suplementación dietética con grandes aminoácidos neutros (LNAA). Los LNAA (p. ej., leu, tyr, trp, met, his, ile, val, thr) pueden competir con phe por proteínas transportadoras específicas que transportan los LNAA a través de la mucosa intestinal hacia la sangre y a través de la barrera hematoencefálica hacia el cerebro. Su uso está limitado en los EE. UU. debido al costo, pero está disponible en la mayoría de los países como parte de una dieta baja en proteínas/PHE para reemplazar los nutrientes faltantes.

Otra estrategia de tratamiento interesante es el glucomacropéptido de caseína (CGMP), que es un péptido de la leche naturalmente libre de Phe en su forma pura. a los aminoácidos libres. El hecho de que CGMP sea un péptido asegura que la tasa de absorción de sus aminoácidos se prolongue en comparación con los aminoácidos libres y, por lo tanto, da como resultado una mejor retención de proteínas y una mayor saciedad en comparación con los aminoácidos libres. Otro beneficio importante de CGMP es que el sabor mejora significativamente cuando CGMP sustituye parte de los aminoácidos libres y esto puede ayudar a garantizar un mejor cumplimiento de la dieta PKU.

Además, CGMP contiene una gran cantidad de LNAA reductores de Phe, que constituyen alrededor de 41 g por 100 g de proteína y, por lo tanto, ayudarán a mantener los niveles plasmáticos de phe en el rango objetivo.

Sustitutos de enzimas

En 2018, la FDA aprobó un sustituto enzimático llamado pegvaliasa que metaboliza la fenilalanina. Es para adultos que están mal manejados con otros tratamientos.

La tetrahidrobiopterina (BH4) (un cofactor para la oxidación de la fenilalanina) cuando se toma por vía oral puede reducir los niveles sanguíneos de este aminoácido en algunas personas.

Madres

Para las mujeres con PKU, es importante para la salud de sus hijos mantener niveles bajos de Phe antes y durante el embarazo. Aunque el feto en desarrollo puede ser solo portador del gen PKU, el entorno intrauterino puede tener niveles muy altos de fenilalanina, que pueden atravesar la placenta. Como resultado, el niño puede desarrollar una cardiopatía congénita, retraso del crecimiento, microcefalia y discapacidad intelectual. Las propias mujeres afectadas por PKU no corren el riesgo de sufrir complicaciones adicionales durante el embarazo.

En la mayoría de los países, se recomienda a las mujeres con PKU que desean tener hijos que reduzcan sus niveles de Phe en la sangre (normalmente entre 2 y 6 mg/dl) antes de quedar embarazadas y que controlen cuidadosamente sus niveles durante el embarazo. Esto se consigue mediante la realización periódica de análisis de sangre y el seguimiento muy estricto de una dieta, en general supervisada en el día a día por un especialista en dietética metabólica. En muchos casos, como el feto' hígado comienza a desarrollarse y a producir PAH normalmente, los niveles de Phe en la sangre de la madre disminuirán, lo que requerirá una mayor ingesta para permanecer dentro del rango seguro de 2 a 6 mg/dL. Como resultado, la ingesta diaria de Phe de la madre puede duplicarse o incluso triplicarse al final del embarazo. Cuando los niveles de Phe en la sangre materna caen por debajo de 2 mg/dL, los informes anecdóticos indican que las madres pueden experimentar efectos adversos, como dolores de cabeza, náuseas, caída del cabello y malestar general. Cuando los niveles bajos de fenilalanina se mantienen durante el embarazo, no hay niveles elevados de riesgo de defectos de nacimiento en comparación con un bebé nacido de una madre sin PKU.

Epidemiología

La cantidad promedio de casos nuevos de PKU varía en diferentes poblaciones humanas. Los caucásicos de los Estados Unidos se ven afectados a una tasa de 1 en 10,000. Turquía tiene la tasa documentada más alta del mundo, con 1 de cada 2600 nacimientos, mientras que países como Finlandia y Japón tienen tasas extremadamente bajas con menos de un caso de PKU en 100 000 nacimientos. Un estudio de 1987 de Eslovaquia informa sobre una población romaní con una incidencia extremadamente alta de PKU (un caso en 40 nacimientos) debido a la consanguinidad extensa. Es el problema metabólico de aminoácidos más común en el Reino Unido.

Historia

Antes de que se entendieran las causas de la PKU, la PKU causaba una discapacidad grave en la mayoría de las personas que heredaban las mutaciones relevantes. La autora ganadora del premio Nobel y Pulitzer, Pearl S. Buck, tenía una hija llamada Carol que vivía con PKU antes de que el tratamiento estuviera disponible y escribió un relato de sus efectos en un libro llamado El niño que nunca creció. Los pacientes con PKU nacidos antes de la detección generalizada de recién nacidos todavía están vivos, en su mayoría en hogares/instituciones de vida dependiente.

La fenilcetonuria fue descubierta por el médico noruego Ivar Asbjørn Følling en 1934 cuando notó que la hiperfenilalaninemia (HPA) estaba asociada con la discapacidad intelectual. En Noruega, este trastorno se conoce como enfermedad de Følling, en honor a su descubridor. Følling fue uno de los primeros médicos en aplicar análisis químicos detallados al estudio de enfermedades.

En 1934 en Rikshospitalet, Følling vio a una joven llamada Borgny Egeland. Tenía dos hijos, Liv y Dag, que habían nacido normales pero que posteriormente desarrollaron una discapacidad intelectual. Cuando Dag tenía alrededor de un año, la madre notó un fuerte olor en su orina. Følling obtuvo muestras de orina de los niños y, después de muchas pruebas, descubrió que la sustancia que causaba el olor en la orina era el ácido fenilpirúvico. Los niños, concluyó, tenían exceso de ácido fenilpirúvico en la orina, la condición que se denominó fenilcetonuria (PKU).

Su cuidadoso análisis de la orina de los dos hermanos afectados lo llevó a solicitar a muchos médicos cerca de Oslo que analizaran la orina de otros pacientes afectados. Esto condujo al descubrimiento de la misma sustancia que había encontrado en otros ocho pacientes. Realizó pruebas y encontró reacciones que dieron lugar a benzaldehído y ácido benzoico, lo que lo llevó a concluir que el compuesto contenía un anillo de benceno. Pruebas posteriores mostraron que el punto de fusión era el mismo que el del ácido fenilpirúvico, lo que indicaba que la sustancia estaba en la orina.

En 1954, Horst Bickel, Evelyn Hickmans y John Gerrard publicaron un artículo que describía cómo crearon una dieta baja en fenilalanina y el paciente se recuperó. Bickel, Gerrard y Hickmans recibieron la Medalla John Scott en 1962 por su descubrimiento.

La fenilcetonuria fue el primer trastorno que se diagnosticó de forma rutinaria a través de pruebas de detección generalizadas para recién nacidos. Robert Guthrie introdujo la prueba de detección de PKU en recién nacidos a principios de la década de 1960. Con el conocimiento de que la PKU podía detectarse antes de que los síntomas fueran evidentes y se iniciara el tratamiento, la detección se adoptó rápidamente en todo el mundo. Irlanda fue el primer país en introducir un programa nacional de detección en febrero de 1966, Austria también comenzó la detección en 1966 e Inglaterra en 1968.

En 2017 se publicaron las Directrices Europeas. Fueron solicitados por organizaciones de pacientes como la Sociedad Europea de Fenilcetonuria y Trastornos Afines Tratados como Fenilcetonuria. Han recibido cierta recepción crítica.

Etimología y pronunciación

La palabra fenilcetonuria utiliza formas combinadas de fenil + cetona + -uria; se pronuncia

Investigación

Actualmente se están investigando otras terapias, incluida la terapia génica.

Biomarin actualmente está realizando ensayos clínicos para investigar PEG-PAL (fenilalanina amoníaco liasa recombinante PEGilada o 'PAL') es una terapia de sustitución enzimática en la que la enzima PAH que falta se reemplaza con una enzima análoga que también rompe abajo Phe. PEG-PAL se encuentra ahora en fase 2 de desarrollo clínico.