FactorV
factor V (pronunciado factor cinco) es una proteína del sistema de coagulación, rara vez denominada proacelerina o factor lábil. . A diferencia de la mayoría de los demás factores de coagulación, no es enzimáticamente activo, sino que actúa como cofactor. La deficiencia conduce a una predisposición a la hemorragia, mientras que algunas mutaciones (en particular el factor V Leiden) predisponen a la trombosis.
Genética
El gen del factor V se encuentra en el primer cromosoma (1q24). Está genómicamente relacionado con la familia de las oxidasas multicobres y es homólogo al factor VIII de coagulación. El gen abarca 70 kb, consta de 25 exones y la proteína resultante tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 330 kDa.
Estructura
La proteína del factor V consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2.
Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína de unión al cobre ceruloplasmina y forman un triángulo como en esa proteína. Un ion cobre está unido en la interfaz A1-A3 y A3 interactúa con el plasma.
Los dominios C pertenecen a la familia de dominios discoidina de unión a fosfolípidos (no relacionados con el dominio C2), y el dominio C2 media la unión a la membrana. El extremo C del dominio B actúa como cofactor para la activación de la proteína C anticoagulante por la proteína S.
La activación del factor V a factor Va se realiza mediante escisión y liberación del dominio B, después de lo cual la proteína ya no ayuda a activar la proteína C. La proteína ahora se divide en una cadena pesada, que consta de los dominios A1-A2. , y una cadena ligera, que consta de los dominios A3-C1-C2. Ambos forman de forma no covalente un complejo dependiente del calcio. Este complejo es el factor procoagulante Va.
Fisiología
El factor V es producido por megacariocitos, que producen plaquetas y factor V derivado de plaquetas, y hepatocitos, que producen factor V derivado de plasma. La molécula circula en el plasma como una molécula de cadena sencilla con una vida media plasmática de 12 –36 horas.
El factor V es capaz de unirse a las plaquetas activadas y es activado por la trombina. Tras la activación, el factor V se empalma en dos cadenas (cadena pesada y ligera con masas moleculares de 110.000 y 73.000, respectivamente) que están unidas de forma no covalente entre sí por calcio. El factor V activado (ahora llamado FVa) es un cofactor del complejo de protrombinasa: la enzima factor X activado (FXa) requiere calcio y factor V activado (FVa) para convertir la protrombina en trombina en la membrana de la superficie celular.
El factor Va es degradado por la proteína C activada, uno de los principales inhibidores fisiológicos de la coagulación. En presencia de trombomodulina, la trombina actúa para disminuir la coagulación activando la proteína C; por lo tanto, la concentración y acción de la proteína C son determinantes importantes en el circuito de retroalimentación negativa a través del cual la trombina limita su propia activación.
Papel en la enfermedad
Se conocen varios trastornos hereditarios del factor V. La deficiencia se asocia con una forma leve y rara de hemofilia (denominada parahemofilia o parahemofilia de Owren), cuya incidencia es de aproximadamente 1:1.000.000. Se hereda de forma autosómica recesiva.
Existe una tendencia al sangrado asociada con la regulación positiva genética de FV-short, una isoforma de empalme menor de FV. Esta tendencia anormal al sangrado ocurre en el trastorno hemorrágico del este de Texas, el trastorno hemorrágico de Ámsterdam y un tercer y más extremo ejemplo descrito en 2021 por Karen L. Zimowski et al..
Otras mutaciones del factor V están asociadas con la trombosis venosa. Son las causas hereditarias más comunes de trombofilia (tendencia a formar coágulos sanguíneos). El más común de ellos, el factor V Leiden, se debe a la sustitución de un residuo de arginina por glutamina en la posición del aminoácido 506 (R506Q). Todas las mutaciones protrombóticas del factor V (factor V Leiden, factor V Cambridge, factor V Hong Kong) lo hacen resistente a la escisión por la proteína C activada ("resistencia APC"). Por tanto, permanece activo y aumenta la tasa de generación de trombina.
Historia
Hasta el descubrimiento del factor V, la coagulación se consideraba un producto de cuatro factores: el calcio (IV) y la tromboquinasa (III), que actúan juntos sobre la protrombina (II) para producir fibrinógeno (I); este modelo había sido esbozado por Paul Morawitz en 1905.
La sugerencia de que podría existir un factor adicional fue hecha por Paul Owren (1905 –1990), un médico noruego, durante sus investigaciones sobre la tendencia al sangrado de una dama llamada Mary (1914-2002). Había sufrido hemorragias nasales y menorragia (pérdida excesiva de sangre menstrual) durante la mayor parte de su vida, y se descubrió que tenía un tiempo de protrombina prolongado, lo que sugiere una deficiencia de vitamina K o una enfermedad hepática crónica que conduce a una deficiencia de protrombina. Sin embargo, ninguno de los dos fue el caso, y Owren lo demostró corrigiendo la anomalía con plasma del que se había eliminado la protrombina. Utilizando el suero de Mary como índice, descubrió que el suero "faltante" El factor, que denominó V (habiendo sido utilizado I-IV en el modelo de Morawitz), tenía características particulares. La mayoría de las investigaciones se realizaron durante la Segunda Guerra Mundial y, aunque Owren publicó sus resultados en Noruega en 1944, no pudo publicarlos internacionalmente hasta que terminó la guerra. Aparecieron finalmente en The Lancet en 1947.
Los doctores Armand Quick y Walter Seegers, ambos autoridades mundiales en coagulación, inicialmente se resistieron a la posibilidad de un factor de coagulación adicional por razones metodológicas. Los estudios confirmatorios de otros grupos condujeron a su aprobación final varios años después.
Owren inicialmente sintió que el factor V (factor lábil o proacelerina) activaba otro factor, al que llamó VI. VI fue el factor que aceleró la conversión de protrombina a trombina. Posteriormente se descubrió que el factor V se "convertía" (activado) por la propia trombina, y más tarde aún que el factor VI era simplemente la forma activada del factor V.
La secuencia completa de aminoácidos de la proteína se publicó en 1987. En 1994 se describió el factor V Leiden, resistente a la inactivación por la proteína C; esta anomalía es la causa genética más común de trombosis.
Interacciones
Se ha demostrado que el factor V interactúa con la proteína S.