Factor XII
factor XII de coagulación, también conocido como factor de Hageman, es una proteína plasmática. Es la forma zimógena del factor XIIa, una enzima (EC 3.4.21.38) de la clase de serina proteasa (o serina endopeptidasa). En humanos, el factor XII está codificado por el gen F12.
Estructura
El factor XII humano tiene una longitud de 596 aminoácidos y consta de dos cadenas, la cadena pesada (353 residuos) y la cadena ligera (243 residuos), unidas por un enlace disulfuro. Son 80.000 daltons. Su cadena pesada contiene dos dominios tipo fibronectina (tipo I y II), dos dominios similares al factor de crecimiento epidérmico, un dominio kringle y una región rica en prolina, y su cadena ligera contiene el dominio proteasa. La estructura del dominio en tándem similar a FnI-EGF del factor de coagulación XII se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X. También se han determinado las estructuras cristalinas de la cadena ligera de FXII sin unir (β-FXII) y unida (β-FXIIa) a inhibidores.
El factor XII (FXII, factor de Hageman) es una glicoproteína plasmática de aproximadamente 90 kDa de peso molecular que forma parte de la cascada de coagulación y activa el factor XI y la precalicreína in vitro. El propio factor XII se activa a factor XIIa mediante superficies cargadas negativamente, como el vidrio. Este es el punto de partida de la vía intrínseca. El factor XII también se puede utilizar para iniciar cascadas de coagulación en ensayos de coagulación de diagnóstico de laboratorio llamados tiempos de tromboplastina parcial activados (aPTT).
In vivo, el factor XII se activa mediante la unión (contacto) a polianiones, lo que se denomina activación por contacto. Múltiples polímeros, el material arcilloso blanco caolín y el vidrio son activadores de contacto no fisiológicos del factor XII. Las plaquetas activadas liberan polímeros inorgánicos, polifosfatos. El contacto con los polifosfatos activa el factor XII e inicia la formación de fibrina por la vía intrínseca de la coagulación con importancia crítica para la formación de trombos y el sistema de calicreína cinina proinflamatorio activado por el factor XII. Dirigirse a los polifosfatos con fosfatasas interfirió con la actividad procoagulante de las plaquetas activadas y bloqueó la trombosis inducida por plaquetas en ratones. La adición de polifosfatos restauró la coagulación plasmática defectuosa de pacientes con síndrome de Hermansky-Pudlak, lo que indica que el polímero inorgánico es el activador endógeno del factor XII in vivo. La activación del factor XII impulsada por el polifosfato plaquetario proporciona el vínculo desde la hemostasia primaria (formación de un tapón de plaquetas) hasta la hemostasia secundaria (formación de una red de fibrina). El polifosfato ejerce efectos diferenciales sobre la coagulación del plasma en tubos de ensayo ex vivo, dependiendo del tamaño del polímero y se demostró in vitro que los polifosfatos solubles del tamaño de plaquetas inducen poca activación del factor XII en solución pero que son aceleradores de la activación del factor XI inducida por trombina.. El misterio se resolvió con el descubrimiento de que el polifosfato de cadena corta forma nanopartículas insolubles ricas en calcio in vivo. Estos agregados se acumulan en la superficie de las plaquetas y activan el factor XII independientemente de la longitud de la cadena del polímero individual. La regulación de los polifosfatos en las plaquetas sigue siendo poco conocida. Las combinaciones de biología de sistemas, genética y análisis funcionales han identificado al exportador de fosfato XPR1 como un importante regulador de los polifosfatos en las plaquetas. Dirigirse a XPR1 aumenta el contenido de polifosfato y conduce a una trombosis arterial y venosa acelerada en modelos de ratón.
Basado en el papel del seminario sobre el factor XII en la trombosis y al mismo tiempo preservando los hemostáticos, apuntar a la proteasa ha surgido como un fármaco prometedor para fármacos anticoagulantes seguros que, a diferencia de los anticoagulantes utilizados actualmente, no aumentan el sangrado. Se han desarrollado múltiples inhibidores del factor XII y algunos de ellos se encuentran en ensayos clínicos.
Genética
El gen del factor XII se encuentra en la punta del brazo largo del quinto cromosoma (5q33-qter).
Papel en la enfermedad
La deficiencia del factor XII es un trastorno poco común que se hereda de forma autosómica recesiva. A diferencia de otras deficiencias de factores de coagulación, la deficiencia de factor XII es totalmente asintomática y no provoca sangrado excesivo. Sin embargo, los ratones que carecen del gen del factor XII son menos susceptibles a la trombosis. La proteína parece estar involucrada en las últimas etapas de la formación del coágulo más que en la primera oclusión de los daños en la pared de los vasos sanguíneos.
El factor XII desempeña un papel importante en la formación de coágulos durante las mediciones in vitro del tiempo parcial de tromboplastina, lo que hace que estas mediciones se prolonguen notablemente en pacientes con deficiencia de factor XII, generalmente mucho más allá de lo que se observa en la hemofilia A, la hemofilia B o la deficiencia del factor XI. Como resultado, la principal preocupación relacionada con la deficiencia de factor XII son las pruebas innecesarias, el retraso en la atención, la preocupación, etc., que pueden provocar un resultado de laboratorio anormal. Todo esto, incluido el mecanismo de herencia, también es válido para los demás factores de contacto, la precalicreína (factor de Fletcher) y el cininógeno de alto peso molecular.
Los niveles excesivos de factor XII pueden predisponer a los individuos a un mayor riesgo de trombosis venosa debido al papel del factor XII como uno de los catalizadores para la conversión del plasminógeno a su forma fibrinolítica activa de plasmina.
El factor XII también es activado por endotoxinas, especialmente el lípido A in vitro.
Modelos experimentales en ratones han sugerido un papel del FXII en la esclerosis múltiple.
Historia
El factor Hageman se descubrió por primera vez en 1955, cuando se descubrió que una muestra de sangre preoperatoria de rutina del guardafrenos del ferrocarril John Hageman (1918), de 37 años, tenía un tiempo de coagulación prolongado en tubos de ensayo, a pesar de que no tenía síntomas hemorrágicos. Luego, Hageman fue examinado por el hematólogo Oscar Ratnoff, quien descubrió que Hageman carecía de un factor de coagulación no identificado previamente. Ratnoff descubrió más tarde que la deficiencia del factor Hageman es un trastorno autosómico recesivo, después de examinar a varias personas relacionadas que tenían la deficiencia. Paradójicamente, la embolia pulmonar contribuyó a la muerte de Hageman después de un accidente laboral en 1968. Desde entonces, estudios de casos y estudios clínicos identificaron una asociación entre la trombosis y la deficiencia del factor XII. Los hepatocitos expresan el factor XII de coagulación sanguínea.
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