Factor VIII
Factor VIII (FVIII) es una proteína esencial para la coagulación de la sangre, también conocida como factor antihemofílico (AHF). En humanos, el factor VIII está codificado por el gen F8. Los defectos en este gen provocan hemofilia A, un trastorno de la coagulación ligado al cromosoma X. El factor VIII se produce en las células sinusoidales del hígado y en las células endoteliales fuera del hígado en todo el cuerpo. Esta proteína circula por el torrente sanguíneo de forma inactiva, unida a otra molécula llamada factor von Willebrand, hasta que se produce una lesión que daña los vasos sanguíneos. En respuesta a una lesión, el factor VIII de coagulación se activa y se separa del factor von Willebrand. La proteína activa (a veces escrita como factor de coagulación VIIIa) interactúa con otro factor de coagulación llamado factor IX. Esta interacción desencadena una cadena de reacciones químicas adicionales que forman un coágulo de sangre.
El factor VIII participa en la coagulación sanguínea; es un cofactor del factor IXa que, en presencia de Ca2+ y fosfolípidos, forma un complejo que convierte el factor X en la forma activada Xa. El gen del factor VIII produce dos transcritos empalmados alternativamente. La variante 1 de la transcripción codifica una glicoproteína grande, la isoforma a, que circula en el plasma y se asocia con el factor von Willebrand en un complejo no covalente. Esta proteína sufre múltiples eventos de escisión. La variante 2 de la transcripción codifica una supuesta proteína pequeña, la isoforma b, que consiste principalmente en el dominio de unión a fosfolípidos del factor VIIIc. Este dominio de unión es esencial para la actividad coagulante.
Las personas con niveles altos de factor VIII tienen un mayor riesgo de sufrir trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. El cobre es un cofactor necesario para el factor VIII y se sabe que la deficiencia de cobre aumenta la actividad del factor VIII.
Existe una formulación como medicamento que está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS, los medicamentos más importantes necesarios en un sistema básico de salud.
Genética
El factor VIII fue caracterizado por primera vez en 1984 por científicos de Genentech. El gen del factor VIII se encuentra en el cromosoma X (Xq28). El gen del factor VIII presenta una estructura primaria interesante, ya que otro gen (F8A1) está incrustado en uno de sus intrones.
Estructura
La proteína del factor VIII consta de seis dominios: A1-A2-B-A3-C1-C2, y es homóloga al factor V.
Los dominios A son homólogos a los dominios A de la proteína ceruloplasmina, que se une al cobre. Los dominios C pertenecen a la familia de dominios discoidina de unión a fosfolípidos y el dominio C2 media la unión a membrana.
La activación del factor VIII a factor VIIIa se realiza mediante escisión y liberación del dominio B. La proteína ahora se divide en una cadena pesada, que consta de los dominios A1-A2, y una cadena ligera, que consta de los dominios A3-C1-C2. Ambos forman de forma no covalente un complejo dependiente del calcio. Este complejo es el factor procoagulante VIIIa.
Fisiología
FVIII es un procofactor de glicoproteína. Aunque el sitio principal de liberación en los seres humanos es ambiguo, el endotelio vascular, glomerular y tubular y las células sinusoidales del hígado lo sintetizan y liberan en el torrente sanguíneo. La hemofilia A se ha corregido mediante un trasplante de hígado. El trasplante de hepatocitos fue ineficaz, pero las células endoteliales del hígado sí lo fueron.
En la sangre circula principalmente de forma estable. Complejo no covalente con factor von Willebrand. Tras la activación por la trombina (factor IIa), se disocia del complejo para interactuar con el factor IXa en la cascada de coagulación. Es cofactor del factor IXa en la activación del factor X, que, a su vez, con su cofactor factor Va, activa más trombina. La trombina escinde el fibrinógeno en fibrina que se polimeriza y se reticula (utilizando el factor XIII) formando un coágulo de sangre.
La proteína del factor VIII tiene una vida media de 12 horas en el torrente sanguíneo cuando se estabiliza con el factor von Willebrand.
Ya no protegido por el vWF, el FVIII activado se inactiva proteolíticamente en el proceso (sobre todo por la proteína C activada y el factor IXa) y se elimina rápidamente del torrente sanguíneo.
El factor VIII no se ve afectado por la enfermedad hepática. De hecho, los niveles suelen ser elevados en tales casos.
Uso médico
Se puede administrar FVIII concentrado a partir de plasma sanguíneo donado o, alternativamente, FVIIa recombinante a hemofílicos para restaurar la hemostasia.
La formación de anticuerpos contra el factor VIII también puede ser una preocupación importante para los pacientes que reciben terapia contra el sangrado; la incidencia de estos inhibidores depende de varios factores, incluido el propio producto de factor VIII.
Objetivo de inmunotinción
El antígeno relacionado con el factor VIII se utiliza como objetivo para la inmunohistoquímica, donde las células endoteliales, los megacariocitos, las plaquetas y los mastocitos normalmente se tiñen de forma positiva.
Escándalo de contaminación
En la década de 1980, algunas compañías farmacéuticas como Baxter International y Bayer provocaron controversia al continuar vendiendo factor VIII contaminado después de que estuvieran disponibles nuevas versiones tratadas térmicamente. Bajo presión de la FDA, el producto sin calentar fue retirado de los mercados estadounidenses, pero se vendió a países asiáticos, latinoamericanos y algunos europeos. El producto estaba contaminado con VIH, una preocupación que había sido discutida por Bayer y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA).
A principios de la década de 1990, las compañías farmacéuticas comenzaron a producir productos de factores sintetizados recombinantes, que ahora previenen casi todas las formas de transmisión de enfermedades durante la terapia de reemplazo.
Historia
El factor VIII se descubrió por primera vez en 1937, pero no fue hasta 1979 que su purificación por Edward Tuddenham, Frances Rotblat y sus colaboradores condujo a la identificación molecular de la proteína.