Factor V Leiden

Factor V Leiden (rs6025 o F5 p.R506Q) es una variante (forma mutada) del factor V humano (una de varias sustancias que ayudan a la coagulación de la sangre), que provoca un aumento de la coagulación de la sangre (hipercoagulabilidad). Debido a esta mutación, la proteína C, una proteína anticoagulante que normalmente inhibe la actividad procoagulante del factor V, no puede unirse normalmente al factor V, lo que lleva a un estado de hipercoagulabilidad, es decir, una mayor tendencia del paciente a formar anormales. y coágulos de sangre potencialmente dañinos. El factor V Leiden es el trastorno de hipercoagulabilidad hereditario (propenso a la coagulación) más común entre los europeos étnicos. Lleva el nombre de la ciudad holandesa de Leiden, donde fue identificado por primera vez en 1994 por Rogier Maria Bertina bajo la dirección de (y en el laboratorio de) Pieter Hendrick Reitsma. A pesar del mayor riesgo de tromboembolismo venoso, no se ha encontrado que las personas con una copia de este gen tengan una vida más corta que la población general.

Signos y síntomas

Los síntomas del factor V Leiden varían entre los individuos. Hay algunas personas que tienen el gen F5 y que nunca desarrollan trombosis, mientras que otras tienen trombosis recurrente antes de los 30 años. Esta variabilidad está influenciada por el número de mutaciones del gen F5 (cromosoma 1) que tiene una persona, la presencia de otras alteraciones genéticas relacionadas con la coagulación de la sangre y factores de riesgo circunstanciales, como la cirugía, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo.

Los síntomas del factor V Leiden incluyen:

• Tener un primer DVT o PE antes de los 50 años de edad.
• Habiendo recurrido DVT o PE.
• Tener trombosis venosa en sitios inusuales en el cuerpo como el cerebro o el hígado.
• Tener un DVT o PE durante o justo después del embarazo.
• Tener una historia de pérdida de embarazo no explicada en el segundo o tercer trimestre.
• Tener un DVT o PE y una fuerte historia familiar de tromboembolismo venoso.

El uso de hormonas, como las píldoras anticonceptivas orales (OCP) y la terapia de reemplazo hormonal (HRT), incluidos los estrógenos y los medicamentos similares a los estrógenos que se toman después de la menopausia, aumenta el riesgo de desarrollar TVP y EP. Las mujeres sanas que toman OCP tienen un riesgo de tres a cuatro veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres que no toman OCP. Las mujeres con factor V Leiden que toman ACO tienen un riesgo 35 veces mayor de desarrollar TVP o EP en comparación con las mujeres sin factor V Leiden y las que no toman ACO. Del mismo modo, las mujeres posmenopáusicas que toman TRH tienen un riesgo de dos a tres veces mayor de desarrollar TVP o EP que las mujeres que no toman TRH, y las mujeres con factor V Leiden que toman TRH tienen un riesgo 15 veces mayor. Las mujeres con factor V Leiden heterocigoto que están tomando decisiones sobre el uso de OCP o TRH deben tener en cuenta estas estadísticas al sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento.

Fisiopatología

En la vía normal, el factor V funciona como cofactor para permitir que el factor Xa active la protrombina, lo que da como resultado la enzima trombina. La trombina, a su vez, escinde el fibrinógeno para formar fibrina, que se polimeriza para formar la malla densa que constituye la mayor parte de un coágulo. La proteína C activada es un anticoagulante natural que actúa para limitar el grado de coagulación al romper y degradar el factor V.

El factor V Leiden es una condición genética autosómica dominante que exhibe una penetrancia incompleta, es decir, no todas las personas que tienen la mutación desarrollan la enfermedad. La condición da como resultado una variante del factor V que no puede ser degradada tan fácilmente por la proteína C activada. El gen que codifica la proteína se denomina F5. Mutación de este gen: un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) se encuentra en el exón 10. Como una sustitución sin sentido del aminoácido R por el aminoácido Q, cambia el aminoácido de la proteína de arginina a glutamina. Según el comienzo elegido, la posición de la variante de nucleótidos es la posición 1691 o 1746. También afecta la posición de aminoácidos de la variante, que es 506 o 534. (Junto con la falta general de un estándar de nomenclatura, esta variación significa que se puede hacer referencia al SNP de varias maneras, como G1691A, c.1691G>A, 1691G>A, c.1746G>A, p.Arg534Gln, Arg506Gln, R506Q o rs6025). Dado que este aminoácido es normalmente el sitio para la proteína C activada, la mutación impide la inactivación eficiente del factor V. Cuando el factor V permanece activo, facilita la sobreproducción de trombina que conduce a la generación de un exceso de fibrina y un exceso de coagulación.

La coagulación excesiva que ocurre en este trastorno casi siempre se limita a las venas, donde la coagulación puede causar una trombosis venosa profunda (TVP). Si los coágulos venosos se desprenden, estos coágulos pueden viajar por el lado derecho del corazón hasta el pulmón, donde bloquean un vaso sanguíneo pulmonar y provocan una embolia pulmonar. Es extremadamente raro que este trastorno provoque la formación de coágulos en las arterias que pueden provocar un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco, aunque es más común un "mini accidente cerebrovascular", conocido como ataque isquémico transitorio. Dado que esta enfermedad muestra una dominancia incompleta, aquellos que son homocigotos para el alelo mutado tienen un mayor riesgo de sufrir los eventos detallados anteriormente en comparación con aquellos que son heterocigotos para la mutación.

Diagnóstico

Se debe considerar la sospecha de que el factor V Leiden es la causa de cualquier evento trombótico en cualquier paciente caucásico menor de 45 años o en cualquier persona con antecedentes familiares de trombosis venosa. Hay algunos métodos diferentes por los cuales esta condición puede ser diagnosticada. La mayoría de los laboratorios realizan pruebas de detección de 'en riesgo'. pacientes con una prueba basada en veneno de serpiente (p. ej., tiempo de veneno de víbora de Russell diluido) o una prueba basada en TTPa. En ambos métodos, el tiempo que tarda la sangre en coagularse disminuye en presencia de la mutación del factor V Leiden. Esto se hace ejecutando dos pruebas simultáneamente; una prueba se realiza en presencia de proteína C activada y la otra en ausencia. Se determina una relación basada en las dos pruebas y los resultados significan para el laboratorio si la proteína C activada está funcionando o no. También hay una prueba genética que se puede hacer para este trastorno. La mutación (una sustitución 1691G→A) elimina un sitio de división de la endonucleasa de restricción MnlI, por lo que la PCR, el tratamiento con MnlI y luego la electroforesis de ADN darán un diagnóstico. Otros ensayos basados en PCR, como iPLEX, también pueden identificar la cigosidad y la frecuencia de la variante.

Administración

Como aún no existe una cura, el tratamiento se centra en la prevención de las complicaciones trombóticas. Los anticoagulantes no se recomiendan de forma rutinaria para personas con factor V Leiden heterocigoto, a menos que existan factores de riesgo adicionales presentes, pero se administran cuando ocurre tal evento. Una sola aparición de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en personas con factor V Leiden justifica un tratamiento anticoagulante temporal, pero generalmente no un tratamiento de por vida. Además, puede ser necesario un tratamiento temporal con un anticoagulante como la heparina durante períodos de riesgo particularmente alto de trombosis, como una cirugía mayor. Sin embargo, las personas con factor V Leiden homocigoto o factor V Leiden heterocigoto con trombofilia adicional deben ser consideradas para la anticoagulación oral de por vida.

Epidemiología

Los estudios han encontrado que alrededor del 5 por ciento de los caucásicos en América del Norte tienen el factor V Leiden. Los datos han indicado que la prevalencia del factor V Leiden es mayor entre los caucásicos que entre las minorías estadounidenses. Un estudio también sugirió "que la mutación del factor V‐Leiden se segrega en poblaciones con una mezcla caucásica significativa y es rara en grupos no europeos genéticamente distantes".

Hasta el 30 % de los pacientes que presentan trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar tienen esta afección. El riesgo de desarrollar un coágulo en un vaso sanguíneo depende de si una persona hereda una o dos copias de la mutación del factor V Leiden. Heredar una copia de la mutación de un padre (heterocigoto) aumenta de cuatro a ocho veces la posibilidad de desarrollar un coágulo. Las personas que heredan dos copias de la mutación (homocigotos), una de cada padre, pueden tener hasta 80 veces más riesgo de desarrollar este tipo de coágulo de sangre. Teniendo en cuenta que el riesgo de desarrollar un coágulo de sangre anormal promedia alrededor de 1 en 1000 por año en la población general, la presencia de una copia de la mutación del factor V Leiden aumenta ese riesgo entre 3 en 1000 y 8 en 1000. Tener dos copias de la mutación puede aumentar el riesgo hasta 80 en 1000. No está claro si estos individuos tienen un mayor riesgo de trombosis venosa recurrente. Mientras que solo el 1 por ciento de las personas con factor V Leiden tienen dos copias del gen defectuoso, estos individuos homocigotos tienen una condición clínica más grave. La presencia de factores de riesgo adquiridos para la trombosis venosa, incluidos el tabaquismo, el uso de formas de anticoncepción hormonal que contienen estrógenos (combinados) y la cirugía reciente, aumentan aún más la probabilidad de que un individuo con la mutación del factor V Leiden desarrolle TVP.

Las mujeres con factor V Leiden tienen un riesgo sustancialmente mayor de coagulación durante el embarazo (y con píldoras anticonceptivas que contienen estrógeno o reemplazo hormonal) en forma de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. También pueden tener un pequeño aumento en el riesgo de preeclampsia, pueden tener un pequeño aumento en el riesgo de tener bebés con bajo peso al nacer, pueden tener un pequeño aumento en el riesgo de aborto espontáneo y muerte fetal debido a la coagulación de la placenta, el cordón umbilical o el feto (coágulos fetales). puede depender de si el bebé ha heredado el gen) o influencias que el sistema de coagulación pueda tener en el desarrollo de la placenta. Tenga en cuenta que muchas de estas mujeres pasan por uno o más embarazos sin dificultades, mientras que otras pueden tener complicaciones repetidas en el embarazo y otras pueden desarrollar coágulos a las pocas semanas de quedar embarazadas.