Factor promotor de la maduración

Factor promotor de la maduración (abreviado MPF, también llamado factor promotor de la mitosis o factor promotor de la fase M b>) es el complejo ciclina-Cdk que se descubrió por primera vez en huevos de rana. Estimula las fases mitótica y meiótica del ciclo celular. MPF promueve la entrada a la mitosis (la fase M) desde la fase G2 mediante la fosforilación de múltiples proteínas necesarias durante la mitosis. El MPF se activa al final de G₂ mediante una fosfatasa, que elimina un grupo fosfato inhibidor añadido anteriormente.

El MPF también se llama quinasa de fase M debido a su capacidad para fosforilar proteínas diana en un punto específico del ciclo celular y así controlar su capacidad de funcionar.

Descubrimiento

En 1971, dos equipos independientes de investigadores (Yoshio Masui y Clement Markert, así como Dennis Smith y Robert Ecker) descubrieron que los ovocitos de rana detenidos en G₂ podían ser inducidos a entrar en la fase M mediante microinyección de citoplasma de ovocitos que habían sido estimulados hormonalmente con progesterona. Debido a que la entrada de los ovocitos en la meiosis se denomina frecuentemente maduración de los ovocitos, este factor citoplasmático se denominó factor promotor de la maduración (MPF). Sin embargo, otros estudios demostraron que la actividad del MPF no se limita a la entrada de los ovocitos en la meiosis. Por el contrario, el MPF también está presente en las células somáticas, donde induce la entrada en la fase M del ciclo mitótico.

La evidencia de que un factor difusible regula la entrada en la mitosis se había obtenido previamente en 1966 utilizando el moho mucilaginoso Physarum polycephalum en el que los núcleos de la forma plasmodial multinucleada experimentan mitosis sincrónicas. La fusión de plasmodios cuyos ciclos celulares estaban desfasados entre sí condujo a una mitosis sincrónica en el siguiente ciclo mitótico. Este resultado demostró que la entrada mitótica estaba controlada por un factor citoplasmático difusible y no por un "reloj nuclear".

Estructura

MPF se compone de dos subunidades:

• Ciclin-dependiente kinase 1 (CDK1), la subunidad kinasa dependiente de ciclones. Utiliza ATP para fosforilar residuos específicos de serina y toronina de proteínas dianas.
• Cyclin, una subunidad reguladora. Los ciclones son necesarios para que la subunidad kinase funcione con el sustrato adecuado. Las ciclinas mitóticas se pueden agrupar como ciclinas A & B. Estas ciclinas tienen una secuencia de nueve residuos en la región N-terminal llamada la “caja de destrucción”, que puede ser reconocida por la enzima ubiquitina ligase que destruye las ciclinas cuando corresponda.

Papel en el ciclo celular

Durante las fases G₁ y S, la subunidad CDK1 del MPF está inactiva debido a una enzima inhibidora, Wee1. Wee1 fosforila el residuo Tyr-15 de CDK1, inactivando el MPF. Durante la transición de la fase G₂ a M, CDC25 desfosforila cdk1. La subunidad CDK1 ahora está libre y puede unirse a la ciclina B, activar el MPF y hacer que la célula entre en mitosis. También hay un circuito de retroalimentación positiva que desactiva wee1.

Activación

El MPF debe activarse para que la celda pase de la fase G₂ a la fase M. Hay tres residuos de aminoácidos responsables de esta transición de fase G₂ a M. La treonina-161 (Thr-161) en CDK1 debe ser fosforilada por una quinasa activadora de CDK (CAK). CAK solo fosforila Thr-161 cuando la ciclina B está unida a CDK1.

Además, otros dos residuos de la subunidad CDK1 deben activarse mediante desfosforilación. CDC25 elimina un fosfato de los residuos Treonina-14 (Thr-14) y Tirosina-15 (Tyr-15) y agrega un grupo hidroxilo. La ciclina B/CDK1 activa CDC25, lo que genera un circuito de retroalimentación positiva.

Resumen de funciones

• Triggers the formation of mitotic spindle through microtubule inestabilidad.
• Promueve la mitosis, es decir, la condensación de la cromatina a través de la fosforilación de condensinas.
• Las tres laminas presentes en la lamina nuclear, lamina A, B & C, son fosforiladas por el MPF en residuos amino serinos. Esto conduce a la depolymerización de laminado nuclear " de la sobre nuclear en pequeñas vesículas.
• Causa la fosforilación del GM130, que conduce a la fragmentación de los Golgi y el ER.

Objetivos

Los siguientes se ven afectados por el MPF.

• condensinas, que permiten la condensación de cromatina (ver profase)
• varias proteínas asociadas con microtubulas involucradas en la formación de espinas mitóticas
• laminas, interacción que contribuye a la degradación del sobre nuclear
• Histonas, H₁ y H₃
• Matriz Golgi, para causar fragmentación

Inhibición de la miosina

MPF fosforila los sitios inhibidores de la miosina al principio de la mitosis. Esto previene la citocinesis. Cuando la actividad del MPF cae en la anafase, los sitios inhibidores se desfosforilan y continúa la citocinesis.

Desmontaje por complejo promotor de anafase

El MPF se desmonta cuando el complejo promotor de la anafase (APC) poliubiquitina la ciclina B, marcándola para su degradación en un circuito de retroalimentación negativa. En las células intactas, la degradación de las ciclinas comienza poco después del inicio de la anafase (anafase tardía), el período de la mitosis en el que las cromátidas hermanas se separan y son arrastradas hacia los polos opuestos del huso. A medida que aumenta la concentración de ciclina B/CDK1, el heterodímero promueve que APC poliubiquitine la ciclina B/CDK1.