Factor de crecimiento transformante beta

El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es una citocina multifuncional perteneciente a la superfamilia de los factores de crecimiento transformante que incluye tres isoformas diferentes de mamíferos (TGF-β 1 a 3 , símbolos HGNC TGFB1, TGFB2, TGFB3) y muchas otras proteínas de señalización. Las proteínas TGFB son producidas por todos los linajes de glóbulos blancos.

Complejos de TGF-β activados con otros factores para formar un complejo de serina/treonina quinasa que se une a los receptores de TGF-β. Los receptores de TGF-β están compuestos por subunidades de receptores de tipo 1 y 2. Después de la unión del TGF-β, el receptor quinasa tipo 2 se fosforila y activa el receptor quinasa tipo 1 que activa una cascada de señalización. Esto conduce a la activación de diferentes sustratos y proteínas reguladoras, lo que induce la transcripción de diferentes genes diana que funcionan en la diferenciación, quimiotaxis, proliferación y activación de muchas células inmunes.

El TGF-β es secretado por muchos tipos de células, incluidos los macrófagos, en una forma latente en la que forma complejos con otros dos polipéptidos, la proteína de unión al TGF-beta latente (LTBP) y el péptido asociado a la latencia (LAP). Las proteinasas séricas como la plasmina catalizan la liberación de TGF-β activo del complejo. Esto ocurre a menudo en la superficie de los macrófagos, donde el complejo latente TGF-β está unido a CD36 a través de su ligando, la trombospondina-1 (TSP-1). Los estímulos inflamatorios que activan los macrófagos mejoran la liberación de TGF-β activo al promover la activación de la plasmina. Los macrófagos también pueden endocitostar complejos de TGF-β latentes unidos a IgG que son secretados por las células plasmáticas y luego liberan TGF-β activo en el líquido extracelular. Entre sus funciones clave se encuentra la regulación de los procesos inflamatorios, particularmente en el intestino. El TGF-β también desempeña un papel crucial en la diferenciación de las células madre, así como en la regulación y diferenciación de las células T.

Debido a su papel en la regulación y diferenciación de células madre e inmunitarias, es una citocina muy investigada en los campos del cáncer, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades infecciosas.

La superfamilia TGF-β incluye proteínas endógenas inhibidoras del crecimiento; un aumento en la expresión de TGF-β a menudo se correlaciona con la malignidad de muchos cánceres y un defecto en la respuesta de inhibición del crecimiento celular al TGF-β. Entonces dominan sus funciones inmunosupresoras, contribuyendo a la oncogénesis. La desregulación de sus funciones inmunosupresoras también está implicada en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, aunque su efecto está mediado por el entorno de otras citocinas presentes.

Estructura

Los tres tipos principales de mamíferos son:

• TGF beta 1 – TGFB1
• TGF beta 2 – TGFB2
• TGF beta 3 – TGFB3

Se ha identificado un cuarto miembro, TGF beta 4, en aves: TGRB4 (sinónimos: factor beta-4 asociado al sangrado endometrial (EBAF), preproproteína zurda, LEFTA; Factor de determinación izquierda-derecha 2; LEFTYA; Determinación izquierda-derecha Factor A; Factor de Crecimiento Transformante Beta-4; Proteína Lefty-2;

Un cuarto miembro de la subfamilia, TGFB4, ha sido identificado en aves y un quinto, TGFB5, sólo en ranas.

Las estructuras peptídicas de las isoformas de TGF-β son muy similares (homologías del orden del 70-80%). Todos ellos están codificados como grandes precursores de proteínas; TGF-β1 contiene 390 aminoácidos y TGF-β2 y TGF-β3 contienen cada uno 412 aminoácidos. Cada uno tiene un péptido señal N-terminal de 20 a 30 aminoácidos que necesitan para la secreción de una célula, una prorregión llamada péptido asociado a la latencia (LAP - Alias: Pro-TGF beta 1, LAP/TGF beta 1) , y una región C-terminal de 112-114 aminoácidos que se convierte en la molécula de TGF-β madura después de su liberación de la prorregión mediante escisión proteolítica. La proteína TGF-β madura se dimeriza para producir una proteína activa de 25 KDa con muchos motivos estructurales conservados. El TGF-β tiene nueve residuos de cisteína que se conservan en su familia. Ocho forman enlaces disulfuro dentro de la proteína para crear una estructura de nudo de cisteína característica de la superfamilia TGF-β. La novena cisteína forma un enlace disulfuro con la novena cisteína de otra proteína TGF-β para producir un dímero. Se cree que muchos otros residuos conservados en TGF-β forman estructuras secundarias mediante interacciones hidrofóbicas. La región entre la quinta y sexta cisteínas conservadas alberga el área más divergente de las proteínas TGF-β que está expuesta en la superficie de la proteína y está implicada en la unión al receptor y la especificidad del TGF-β.

Complejo TGF-β latente

Los tres TGF-β se sintetizan como moléculas precursoras que contienen una región propéptido además del homodímero de TGF-β. Una vez sintetizado, el homodímero de TGF-β interactúa con un péptido asociado a la latencia (LAP), una proteína derivada de la región N-terminal del producto del gen TGF-β, formando un complejo llamado Pequeño Complejo Latente (SLC). Este complejo permanece en la célula hasta que se une a otra proteína llamada proteína de unión a TGF-β latente (LTBP), formando un complejo más grande llamado complejo latente grande (LLC). Es esta LLC la que se secreta a la matriz extracelular (MEC).

En la mayoría de los casos, antes de que se secrete la LLC, el precursor del TGF-β se escinde del propéptido pero permanece unido a él mediante enlaces no covalentes. Después de su secreción, permanece en la matriz extracelular como un complejo inactivado que contiene tanto LTBP como LAP que deben procesarse adicionalmente para liberar TGF-β activo. La unión del TGF-β al LTBP se realiza mediante un enlace disulfuro que le permite permanecer inactivo al evitar que se una a sus receptores. Debido a que diferentes mecanismos celulares requieren distintos niveles de señalización de TGF-β, el complejo inactivo de esta citocina brinda la oportunidad de una mediación adecuada de la señalización de TGF-β.

Se conocen cuatro isoformas diferentes de LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 y LTBP-4. La mutación o alteración de LAP o LTBP puede provocar una señalización inadecuada de TGF-β. Los ratones que carecen de LTBP-3 o LTBP-4 demuestran fenotipos consistentes con los fenotipos observados en ratones con señalización de TGF-β alterada. Además, las isoformas específicas de LTBP tienen propensión a asociarse con isoformas específicas de LAP·TGF-β. Por ejemplo, se informa que LTBP-4 se une sólo a TGF-β1, por lo tanto, la mutación en LTBP-4 puede conducir a complicaciones asociadas con TGF-β que son específicas de los tejidos que involucran predominantemente a TGF-β1. Además, las diferencias estructurales dentro de los LAP proporcionan diferentes complejos de TGF-β latentes que son selectivos pero específicos para estímulos generados por activadores específicos.

Activación

Aunque el TGF-β es importante en la regulación de actividades celulares cruciales, actualmente solo se conocen unas pocas vías de activación del TGF-β y aún no se comprende bien el mecanismo completo detrás de las vías de activación sugeridas. Algunas de las vías de activación conocidas son específicas de células o tejidos, mientras que otras se observan en múltiples tipos de células y tejidos. Las proteasas, las integrinas, el pH y las especies reactivas de oxígeno son sólo algunos de los factores actualmente conocidos que pueden activar el TGF-β, como se analiza a continuación. Es bien sabido que las perturbaciones de estos factores activadores pueden conducir a niveles de señalización de TGF-β no regulados que pueden causar varias complicaciones, incluidas inflamación, trastornos autoinmunes, fibrosis, cáncer y cataratas. En la mayoría de los casos, un ligando de TGF-β activado iniciará la cascada de señalización de TGF-β siempre que los receptores I y II de TGF-β estén disponibles para la unión. Esto se debe a una alta afinidad entre el TGF-β y sus receptores, lo que sugiere por qué la señalización del TGF-β recluta un sistema de latencia para mediar en su señalización.

Activación independiente de integrina

Activación por proteasa y metaloproteasa

La plasmina y varias metaloproteinasas de matriz (MMP) desempeñan un papel clave en la promoción de la invasión tumoral y la remodelación del tejido al inducir la proteólisis de varios componentes de la ECM. El proceso de activación de TGF-β implica la liberación de LLC de la matriz, seguida de una proteólisis adicional de LAP para liberar TGF-β a sus receptores. Se sabe que MMP-9 y MMP-2 escinden el TGF-β latente. El complejo LAP contiene una región bisagra sensible a proteasa que puede ser el objetivo potencial para esta liberación de TGF-β. A pesar de que se ha demostrado que las MMP desempeñan un papel clave en la activación del TGF-β, los ratones con mutaciones en los genes MMP-9 y MMP-2 aún pueden activar el TGF-β y no muestran ningún fenotipo de deficiencia de TGF-β, esto puede reflejan redundancia entre las enzimas activadoras, lo que sugiere que otras proteasas desconocidas podrían estar involucradas.

Activación por pH

Las condiciones ácidas pueden desnaturalizar el LAP. El tratamiento del medio con pH extremos (1,5 o 12) dio como resultado una activación significativa de TGF-β, como lo demuestran los ensayos de radiorreceptores, mientras que el tratamiento con ácido suave (pH 4,5) produjo sólo el 20-30% de la activación lograda con un pH de 1,5. .

Activación por especies reactivas de oxígeno (ROS)

La estructura de LAP es importante para mantener su función. La modificación de la estructura de LAP puede alterar la interacción entre LAP y TGF-β y, por tanto, activarla. Los factores que pueden causar dicha modificación pueden incluir radicales hidroxilo de especies reactivas de oxígeno (ROS). El TGF-β se activó rápidamente después de la exposición a radiación ROS in vivo.

Activación por trombospondina-1

La trombospondina-1 (TSP-1) es una glicoproteína matricelular que se encuentra en el plasma de pacientes sanos con niveles en el rango de 50 a 250 ng/ml. Se sabe que los niveles de TSP-1 aumentan en respuesta a una lesión y durante el desarrollo. TSP-1 activa el TGF-beta latente formando interacciones directas con el complejo TGF-β latente e induce un reordenamiento conformacional que le impide unirse al TGF-β maduro.

Activación por Alfa(V) que contiene integrinas

El tema general de la participación de las integrinas en la activación latente de TGF-β1 surgió de estudios que examinaron mutaciones/inactivaciones de la integrina β6, la integrina αV, la integrina β8 y en LAP. Estas mutaciones produjeron fenotipos similares a los observados en ratones knockout para TGF-β1. Actualmente hay dos modelos propuestos de cómo las integrinas que contienen αV pueden activar el TGF-β1 latente; el primer modelo propuesto es inducir un cambio conformacional en el complejo TGF-β1 latente y, por lo tanto, liberar el TGF-β1 activo y el segundo modelo es mediante un mecanismo dependiente de proteasa.

Vía del mecanismo de cambio de conformación (sin proteólisis)

La integrina αVβ6 fue la primera integrina identificada como activador de TGF-β1. Los LAP contienen un motivo RGD que es reconocido por la gran mayoría de las integrinas que contienen αV, y la integrina αVβ6 puede activar TGF-β1 uniéndose al motivo RGD presente en LAP-β1 y LAP-β3. Al unirse, induce fuerzas celulares mediadas por la adhesión que se traducen en señales bioquímicas que pueden conducir a la liberación/activación de TGFb de su complejo latente. Se ha demostrado que esta vía activa el TGF-β en células epiteliales y no asocia MMP.

Mecanismo de activación dependiente de proteasa integrina

Debido a que MMP-2 y MMP-9 pueden activar TGF-β a través de la degradación proteolítica del complejo TGF beta latente, las integrinas que contienen αV activan TGF-β1 creando una conexión estrecha entre el complejo TGF-β latente y las MMP. Se sugiere que las integrinas αVβ6 y αVβ3 se unen simultáneamente al complejo latente TGF-β1 y a las proteinasas, induciendo simultáneamente cambios conformacionales del LAP y secuestrando proteasas muy próximas. Independientemente de la participación de MMP, este mecanismo aún requiere la asociación de integrinas y eso lo convierte en una vía no proteolítica.

Vías de señalización

Señalización canónica: la vía SMAD

Los Smads son una clase de proteínas de señalización intracelular y factores de transcripción para la familia de moléculas de señalización TGF-β. Esta vía se parece conceptualmente a la vía de transducción de señales Jak-STAT caracterizada por la activación de receptores de citoquinas implicados, por ejemplo, en la vía de cambio de isotipo de células B. Como se indicó anteriormente, la unión del ligando de TGF-β al receptor de TGF-β, la quinasa del receptor tipo 2, fosforila y activa la quinasa del receptor tipo 1 que activa una cascada de señalización. En el caso de Smad, los Smads activados por receptores son fosforilados por el receptor quinasa de TGF-β tipo 1, y estos pasan a formar complejos con otros Smads, que pueden translocarse al núcleo celular para inducir la transcripción de diferentes efectores.

Más específicamente, los complejos de TGF-β activados se unen al dominio tipo 2 del receptor de TGF-β que luego recluta y fosforila un receptor tipo 1. Luego, el receptor tipo 1 recluta y fosforila un receptor SMAD regulado (R-SMAD). Luego, el R-SMAD se une al SMAD4 común (coSMAD) y forma un complejo heterodimérico. Luego, este complejo ingresa al núcleo celular, donde actúa como factor de transcripción para varios genes, incluidos aquellos que activan la vía de la proteína quinasa 8 activada por mitógenos, que desencadena la apoptosis. La vía SMAD está regulada por inhibición por retroalimentación. SMAD6 y SMAD7 pueden bloquear los receptores tipo I. También hay evidencia sustancial de que la señalización dependiente de TGF-β a través de la vía SMAD-3 es responsable de muchas de las funciones inhibidoras de TGF-β que se analizan en secciones posteriores y, por lo tanto, está implicada en la oncogénesis.

Los Smads no son las únicas vías de señalización reguladas por TGF-β. Las proteínas de señalización no Smad pueden iniciar una señalización paralela que eventualmente coopera con las Smads o interactúa con otras vías de señalización importantes. Entre ellos, la familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que incluye las quinasas reguladas extracelularmente (ERK1 y 2), las quinasas Jun N-terminales (JNK) y p38 MAPK, desempeñan un papel importante en la señalización de TGF-β. ERK 1 y 2 se activan a través de la vía Raf-Ras-MEK1/2 inducida por estímulos mitogénicos como el factor de crecimiento epidérmico, mientras que JNK y p38 MAPK son activados por la quinasa MAPK, que se activan a sí mismos por la quinasa activada por TGF-β. 1 (TAK1) ante estímulos de estrés.

Apoptosis a través de la vía DAXX

El TGF-β induce la apoptosis, o muerte celular programada, en linfocitos y hepatocitos humanos. La importancia de esta función es clara en ratones deficientes en TGF-β que experimentan hiperproliferación y autoinmunidad no regulada. En una vía apoptótica separada de la asociación de la proteína 6 asociada a la muerte (DAXX) con el receptor de muerte Fas, hay evidencia de asociación y unión entre DAXX y el receptor quinasa de TGF-β tipo 2, en el que DAXX se une a la región C-terminal. del receptor tipo 2 TGF-β. Se desconoce el mecanismo molecular exacto, pero como descripción general, DAXX es luego fosforilado por la proteína quinasa 2 que interactúa con el homeodominio (HIPK2), que luego activa la quinasa 1 inductora de señales de apoptosis (ASK1), que luego activa el aminoácido Jun. vía de la quinasa terminal (JNK) y, por lo tanto, apoptosis como se ve en el panel izquierdo de la imagen adyacente.

Inhibidores del receptor de TGFβ

RepSox es un inhibidor selectivo de TGFβRI/ALK5 que inhibe la unión de ATP a TGFβRI y la posterior fosforilación de TGFβRI, inhibiendo así la señalización de TGF-β. También SB-431542 y A83-01 inhiben TGFβRI/ALK5 y el receptor tipo I ALK4/7. Galunisertib es el inhibidor selectivo y potente de la quinasa TGFβRI.

Imitador de TGF-β

El gusano redondo parásito Heligmosomoides polygyrus secreta una molécula que imita la capacidad del TGF-β de los mamíferos para unirse al complejo TGFβR y activar vías de señalización posteriores. Esta molécula, denominada Hp-TGM, no comparte ninguna homología de secuencia con el TGF-β y es secretada por H. polygyrus en una forma biológicamente activa. Hp-TGM consta de cinco dominios; se ha demostrado que los tres primeros son cruciales para la interacción con el complejo TGFβR; las funciones de los dominios 4 y 5 aún no se conocen. Es importante destacar que Hp-TGM se muestra prometedor como una nueva terapia, ya que induce menos fibrosis que el TGF-β in vivo en ratones y puede usarse para inducir poblaciones de T reguladora FOXP3+ humana. células que tenían mucha mayor estabilidad que las inducidas por TGF-β.

Efectos sobre las células inmunes

Linfocitos T

El TGF-β1 desempeña un papel en la inducción a partir de células T CD4⁺ tanto de células Treg inducidas (células iT_reg), que tienen una función reguladora, como de Th17. células que secretan citocinas proinflamatorias.

El TGF-β1 por sí solo precipita la expresión de FOXP3 y la diferenciación T_reg de las células T auxiliares activadas, y el mecanismo para esta diferenciación se desconoce tanto para las células T reguladoras inducidas como para las células T reguladoras naturales. . En modelos de ratón, el efecto del TGF-β1 parece depender de la edad.

Los estudios muestran que la neutralización de TGF-β1 in vitro inhibe la diferenciación de células T auxiliares en células T_h17. El papel del TGF-β1 en la generación de células T_h17 va en contra de su conceptualización dominante como una citoquina antiinflamatoria; sin embargo, el requisito compartido entre las células inmunes inflamatorias y antiinflamatorias sugiere que un desequilibrio entre estos dos tipos de células puede ser un vínculo importante con la autoinmunidad. Para la diferenciación de las células Th17 se necesita, además del TGF-β1, la coactivación mediante IL-6 de células dendríticas activadas, que sirve para activar el factor de transcripción STAT3. Sin embargo, el mecanismo molecular de la diferenciación T_h17 no se comprende bien. Debido a que las células T_h17 se diferencian de los linajes T_h1 y T_h2 en que se ha demostrado que son capaces de realizar funciones reguladoras, esta es una prueba más de la función reguladora del TGF-β1 en el sistema inmunológico.

Linfocitos B

El TGF-β tiene principalmente efectos inhibidores sobre los linfocitos B. TGF-β inhibe la proliferación de células B. Se desconoce el mecanismo exacto, pero hay evidencia de que el TGF-β inhibe la proliferación de células B al inducir el factor de transcripción Id3, induciendo la expresión del inhibidor de la quinasa 21 dependiente de ciclina (un regulador de la progresión del ciclo celular a través de las fases G1 y S), y reprimiendo otros genes reguladores clave como c-myc y ATM. CD40, una molécula de superficie clave en la activación de la respuesta inmune innata, puede inducir la expresión de Smad7 para revertir la inhibición del crecimiento de las células B inducida por TGF-β. El TGF-β también bloquea la activación de las células B y promueve el cambio de clase de IgA en células B tanto humanas como de ratón y, por lo demás, tiene una función inhibidora de la producción de anticuerpos.

El TGF-β también induce la apoptosis de células B inmaduras o en reposo; el mecanismo se desconoce, pero puede superponerse con su vía antiproliferación. Se ha demostrado que el TGF-β regula negativamente c-myc como lo hace en la inhibición de la proliferación de células B. También se sabe que induce el inhibidor de NF-κB, IKBa, inhibiendo la activación de NF-κB. NF-κB es un factor de transcripción que regula la producción de citocinas como IL-1, TNF-a y defensinas, aunque su función en la apoptosis puede estar separada de esta función.

Macrófagos

El consenso general en la literatura es que el TGF-β estimula los monocitos en reposo e inhibe los macrófagos activados. Para los monocitos, se ha demostrado que el TGF-β funciona como quimioatrayente y como regulador positivo de la respuesta antiinflamatoria. Sin embargo, también se ha demostrado que el TGF-β regula negativamente la producción de citoquinas inflamatorias en monocitos y macrófagos, probablemente por la inhibición antes mencionada de NF-κB. Esta contradicción puede deberse al hecho de que se ha demostrado que el efecto del TGF-β depende en gran medida del contexto.

Se cree que el TGF-β desempeña un papel en la activación alternativa de los macrófagos observada en ratones delgados, y estos macrófagos mantienen un fenotipo antiinflamatorio. Este fenotipo se pierde en los ratones obesos, que no sólo tienen más macrófagos que los ratones delgados, sino también macrófagos clásicamente activados que liberan TNF-α y otras citocinas proinflamatorias que contribuyen a un entorno crónicamente proinflamatorio.

Ciclo celular

El TGF-β desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular al bloquear el progreso a través de la fase G1. El TGF-β provoca la síntesis de las proteínas p15 y p21, que bloquean el complejo ciclina:CDK responsable de la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). Por tanto, el TGF-β bloquea el avance a través de la fase G₁ del ciclo. Al hacerlo, el TGF-β suprime la expresión de c-myc, un gen que participa en la progresión del ciclo celular G₁.

Importancia clínica

Cáncer

En las células normales, el TGF-β, actuando a través de su vía de señalización, detiene el ciclo celular en la etapa G1 para detener la proliferación, inducir la diferenciación o promover la apoptosis. En muchas células cancerosas, partes de la vía de señalización del TGF-β están mutadas y el TGF-β ya no controla la célula. Estas células cancerosas proliferan. Las células estromales circundantes (fibroblastos) también proliferan. Ambas células aumentan su producción de TGF-β. Este TGF-β actúa sobre las células estromales circundantes, las células inmunitarias, las células endoteliales y del músculo liso. Provoca inmunosupresión y angiogénesis, lo que hace que el cáncer sea más invasivo. El TGF-β1 se ha implicado en el proceso de activación de las células estrelladas hepáticas (HSC), siendo la magnitud de la fibrosis hepática proporcional al aumento de los niveles de TGF-β. Los estudios han demostrado que ACTA2 está asociado con la vía del TGF-β que mejora las propiedades contráctiles de las HSC que conducen a la fibrosis hepática. El TGF-β también convierte las células T efectoras, que normalmente atacan el cáncer con una reacción inflamatoria (inmunitaria), en células T reguladoras (supresoras), que desactivan la reacción inflamatoria. La integridad normal del tejido se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diferentes tipos de células que expresan moléculas de adhesión y secretan citoquinas. La alteración de estos mecanismos de retroalimentación en el cáncer daña un tejido. Cuando la señalización de TGF-β no logra controlar la actividad de NF-κB en las células cancerosas, esto tiene al menos dos efectos potenciales: primero, permite que el tumor maligno persista en presencia de células inmunes activadas y, segundo, la célula cancerosa sobrevive a las células inmunes. porque sobrevive en presencia de mediadores apoptóticos y antiinflamatorios.

Además, la proteína 3 de la caja forkhead (FOXP3), como factor de transcripción, es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras (Treg). El polimorfismo FOXP3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer, como el cáncer gástrico, al influir en la función Tregs y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10, IL-35 y TGF-β.

Tuberculosis

Se ha demostrado que la infección

por Mycobacterium tuberculosis, o tuberculosis, produce niveles elevados de TGF-β activo en el pulmón. Debido a la amplia gama de efectos supresores del TGF-β en las células inmunitarias, los modelos informáticos han predicho que el bloqueo del TGF-β puede mejorar las respuestas inmunitarias y el resultado de la infección. La investigación en modelos animales ha demostrado además que el TGF-β altera las respuestas inmunitarias y la eliminación de la señalización del TGF-β da como resultado una respuesta mejorada de las células T y una menor carga bacteriana. Por tanto, las terapias que bloquean el TGF-β pueden tener el potencial de mejorar la terapia contra la tuberculosis.

Enfermedad cardíaca

Un estudio en animales sugiere que el colesterol suprime la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares al TGF-β y sus cualidades protectoras, permitiendo así el desarrollo de aterosclerosis y enfermedades cardíacas, mientras que las estatinas, medicamentos que reducen los niveles de colesterol, pueden mejorar la capacidad de respuesta de las células cardiovasculares al las acciones protectoras del TGF-β.

TGF-β participa en la regeneración del corazón del pez cebra.

Síndrome de Marfan

Es probable que la señalización de TGF-β también desempeñe un papel importante en la patogénesis del síndrome de Marfan, una enfermedad caracterizada por una altura desproporcionada, aracnodactilia, ectopia lentis y complicaciones cardíacas como el prolapso de la válvula mitral y el agrandamiento de la aorta, lo que aumenta la probabilidad de disección aórtica. Si bien el defecto subyacente en el síndrome de Marfan es una síntesis defectuosa de la glicoproteína fibrilina I, normalmente un componente importante de las fibras elásticas, se ha demostrado que el fenotipo del síndrome de Marfan puede aliviarse añadiendo un antagonista de TGF-β en ratones afectados. Esto sugiere que, si bien los síntomas del síndrome de Marfan pueden parecer consistentes con un trastorno del tejido conectivo, es más probable que el mecanismo esté relacionado con un secuestro reducido de TGF-β por la fibrilina.

Síndrome de Loeys-Dietz

La señalización de TGF-β también se ve alterada en el síndrome de Loeys-Dietz, que es causado por mutaciones en el receptor de TGF-β.

Obesidad y diabetes

La vía de señalización de TGF-β/SMAD3 es importante en la regulación de la glucosa y la homeostasis energética y podría desempeñar un papel en la nefropatía diabética.

Como se señaló anteriormente en la sección sobre macrófagos, la pérdida de señalización de TGF-β en la obesidad es un factor que contribuye al medio inflamatorio generado en el caso de la obesidad.

Esclerosis Múltiple

Las células T reguladoras inducidas (iTreg), estimuladas por TGF-β en presencia de IL-2, suprimieron el desarrollo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo animal de esclerosis múltiple (EM) a través de un FOXP3 e IL- 10 respuesta mediada. Esto sugiere un posible papel del TGF-β y del iTreg en la regulación y el tratamiento de la EM.

Se han observado niveles reducidos de TGF-β en pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple. Su papel en la esclerosis múltiple puede explicarse debido al papel del TGF-β en la regulación de la apoptosis de las células Th17. Cuando los niveles de TGF-β disminuyen, no pueden inducir la apoptosis de las células T_h17. Las células T_h17 secretan TNF-α, que induce la desmielinización del oligodendroglial a través del receptor 1 de TNF. La disminución de los niveles de TGF-β conduce a un aumento de las células T_h17 y posteriormente a un aumento Niveles de TNFα. Como resultado, se produce la desmielinización de las neuronas. También se ha observado que el TGF-β induce el crecimiento de oligodendrocitos (células productoras de la vaina de mielina). Por lo tanto, la disminución de los niveles de TGF-β durante la EM también puede prevenir la remielinización de las neuronas.

Neurológico

Se encuentran concentraciones más altas de TGF-β en la sangre y el líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparación con sujetos de control, lo que sugiere un posible papel en la cascada neurodegenerativa que conduce a los síntomas y síntomas de la enfermedad de Alzheimer. patología. El papel del TGF-β en la disfunción neuronal sigue siendo un área activa de investigación.

Otro

En los estudios de pacientes con queratocono se informó una vía de TGF-β hiperactiva, con un aumento de TGF-β2.

Existe evidencia sustancial en estudios en animales y algunos humanos de que el TGF-β en la leche materna puede ser un factor inmunorregulador clave en el desarrollo de la respuesta inmune infantil, moderando el riesgo de enfermedad atópica o autoinmunidad.

El envejecimiento de la piel es causado en parte por el TGF-β, que reduce la grasa subcutánea que le da a la piel una apariencia y textura agradables. El TGF-β hace esto bloqueando la conversión de fibroblastos dérmicos en células grasas; con menos células grasas debajo para brindar soporte, la piel se vuelve flácida y arrugada. La grasa subcutánea también produce catelicidina, que es un péptido que combate las infecciones bacterianas.