Factor de crecimiento similar a la insulina
macromolecular estructura
Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) son proteínas con una gran similitud de secuencia con la insulina. Los IGF son parte de un sistema complejo que las células utilizan para comunicarse con su entorno fisiológico. Este sistema complejo (a menudo denominado "eje" de IGF) consta de dos receptores de superficie celular (IGF1R e IGF2R), dos ligandos (IGF-1 e IGF-2), una familia de siete proteínas de unión a IGF de afinidad (IGFBP1 a IGFBP7), así como enzimas degradantes de IGFBP asociadas, denominadas colectivamente proteasas.
Eje IGF1/GH
El "eje" del IGF; también se conoce comúnmente como el eje de la hormona de crecimiento/IGF-1. El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (comúnmente conocido como IGF-1 o, a veces, usando números romanos como IGF-I) es secretado principalmente por el hígado como resultado de la estimulación de la hormona del crecimiento (GH). El IGF-1 es importante tanto para la regulación de la fisiología normal como para una serie de estados patológicos, incluido el cáncer. Se ha demostrado que el eje IGF desempeña funciones en la promoción de la proliferación celular y la inhibición de la muerte celular (apoptosis). Se cree que el factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2, a veces IGF-II) es un factor de crecimiento primario necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión de IGF-1 es necesaria para lograr un crecimiento máximo. Los estudios de eliminación de genes en ratones han confirmado esto, aunque es probable que otros animales regulen la expresión de estos genes de distintas maneras. Si bien el IGF-2 puede tener una acción principalmente fetal, también es esencial para el desarrollo y la función de órganos como el cerebro, el hígado y los riñones.
Los factores que se cree que causan variaciones en los niveles de GH e IGF-1 en la circulación incluyen la composición genética de un individuo, la hora del día, la edad, el sexo, el estado de ejercicio, los niveles de estrés, la nutrición corporal, índice de masa corporal (IMC), estado de enfermedad, raza, estado de estrógeno e ingesta de xenobióticos.
IGF-1 participa en la regulación del desarrollo neuronal, incluida la neurogénesis, la mielinización, la sinaptogénesis y la ramificación dendrítica y la neuroprotección después del daño neuronal. El aumento de los niveles séricos de IGF-I en los niños se ha asociado con un mayor coeficiente intelectual.
IGF-1 da forma al desarrollo de la cóclea mediante el control de la apoptosis. Su déficit puede causar pérdida de audición. El nivel sérico también subyace en una correlación entre la baja estatura y la capacidad auditiva reducida, particularmente alrededor de los 3 a 5 años de edad y a los 18 años (pubertad tardía).
Receptores de IGF
Se sabe que los IGF se unen al receptor de IGF-1, al receptor de insulina, al receptor de IGF-2, al receptor relacionado con la insulina y posiblemente a otros receptores. El receptor de IGF-1 es el "fisiológico" receptor, el IGF-1 se une a él con una afinidad significativamente mayor que la que se une al receptor de insulina. Al igual que el receptor de insulina, el receptor de IGF-1 es un receptor de tirosina quinasa, lo que significa que el receptor emite señales provocando la adición de una molécula de fosfato en tirosinas particulares. El receptor de IGF-2 solo se une a IGF-2 y actúa como un "receptor de eliminación"; no activa vías de señalización intracelular, funciona solo como un agente secuestrador de IGF-2 y previene la señalización de IGF-2.
Órganos y tejidos afectados por IGF-1
Dado que muchos tipos de tejidos distintos expresan el receptor de IGF-1, los efectos de IGF-1 son diversos. Actúa como factor neurotrófico, induciendo la supervivencia de las neuronas. Puede catalizar la hipertrofia del músculo esquelético, induciendo la síntesis de proteínas y bloqueando la atrofia muscular. Es protector para las células del cartílago y está asociado con la activación de los osteocitos, por lo que puede ser un factor anabólico para los huesos. Dado que a altas concentraciones es capaz de activar el receptor de insulina, también puede complementar los efectos de la insulina. Los receptores para IGF-1 se encuentran en el músculo liso vascular, mientras que los receptores típicos para la insulina no se encuentran en el músculo liso vascular.
Proteínas de unión a IGF
IGF-1 e IGF-2 están regulados por una familia de proteínas conocidas como proteínas de unión a IGF. Estas proteínas ayudan a modular la acción de IGF en formas complejas que involucran tanto la inhibición de la acción de IGF al evitar la unión al receptor de IGF-1 como la promoción de la acción de IGF, posiblemente al ayudar en la entrega al receptor y aumentar la vida media de IGF. Actualmente, hay siete proteínas de unión a IGF caracterizadas (IGFBP1 a IGFBP7). Actualmente hay datos significativos que sugieren que las IGFBP desempeñan funciones importantes además de su capacidad para regular las IGF. IGF-1 e IGFBP-3 son dependientes de GH, mientras que IGFBP-1 está regulado por insulina. La producción de IGFBP-1 en el hígado aumenta significativamente durante la insulinopenia, mientras que la insulina aumenta los niveles séricos de IGF-1 bioactivo.
Enfermedades afectadas por IGF
Estudios de interés reciente muestran que el eje Insulina/IGF juega un papel importante en el envejecimiento. Los nematodos, las moscas de la fruta y otros organismos tienen una mayor esperanza de vida cuando se elimina el gen equivalente a la insulina de los mamíferos. Sin embargo, es algo difícil relacionar este hallazgo con los mamíferos, porque en el organismo más pequeño hay muchos genes (al menos 37 en el nematodo Caenorhabditis elegans) que son "similares a la insulina" 34; o 'IGF-1-like', mientras que en los mamíferos las proteínas similares a la insulina comprenden solo siete miembros (insulina, IGF, relaxinas, EPIL y factor similar a la relaxina). Los genes similares a la insulina humana tienen funciones aparentemente distintas con algunas pero menos interferencias, presumiblemente porque hay múltiples proteínas similares a los receptores de insulina en los humanos. Los organismos más simples suelen tener menos receptores; por ejemplo, solo existe un receptor similar a la insulina en el nematodo C. elegante. Además, C. elegans no tienen órganos especializados como los (islotes de Langerhans), que detectan la insulina en respuesta a la homeostasis de la glucosa. Además, IGF1 afecta la vida útil de los nematodos al causar la formación de dauer, una etapa de desarrollo de la larva de C. elegans. No hay correlación con los mamíferos. Por lo tanto, es una pregunta abierta si el IGF-1 o la insulina en el mamífero pueden perturbar el envejecimiento, aunque existe la sugerencia de que los fenómenos de restricción dietética pueden estar relacionados.
Otros estudios están empezando a descubrir el importante papel que juegan los IGF en enfermedades como el cáncer y la diabetes, y muestran, por ejemplo, que el IGF-1 estimula el crecimiento de las células cancerosas tanto de próstata como de mama. Los investigadores no están completamente de acuerdo sobre el grado de riesgo de cáncer que presenta el IGF-1.