Factor de crecimiento derivado de plaquetas

factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es uno de los numerosos factores de crecimiento que regulan el crecimiento y la división celular. En particular, el PDGF desempeña un papel importante en la formación de vasos sanguíneos, el crecimiento de vasos sanguíneos a partir de tejido de vasos sanguíneos ya existentes, la mitogénesis, es decir, la proliferación, de células mesenquimales como fibroblastos, osteoblastos, tenocitos, células del músculo liso vascular y células madre mesenquimales. así como la quimiotaxis, la migración dirigida, de células mesenquimales. El factor de crecimiento derivado de plaquetas es una glicoproteína dimérica que puede estar compuesta por dos subunidades A (PDGF-AA), dos subunidades B (PDGF-BB) o una de cada (PDGF-AB).

El PDGF es un potente mitógeno para las células de origen mesenquimatoso, incluidos los fibroblastos, las células del músculo liso y las células gliales. Tanto en ratones como en humanos, la red de señalización de PDGF consta de cinco ligandos, PDGF-AA a -DD (incluido -AB) y dos receptores, PDGFRalfa y PDGFRbeta. Todos los PDGF funcionan como homodímeros secretados unidos por enlaces disulfuro, pero solo PDGFA y B pueden formar heterodímeros funcionales.

Aunque el PDGF es sintetizado, almacenado (en los gránulos alfa de las plaquetas) y liberado por las plaquetas tras su activación, también lo producen otras células, incluidas las células del músculo liso, los macrófagos activados y las células endoteliales.

El PDGF recombinante se utiliza en medicina para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia como alternativa al autoinjerto óseo para estimular la regeneración y reparación ósea.

Tipos y clasificación

Hay cinco isoformas diferentes de PDGF que activan la respuesta celular a través de dos receptores diferentes. Los ligandos conocidos incluyen: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC) y -DD (PDGFD), y -AB (un heterodímero PDGFA y PDGFB). Los ligandos interactúan con los dos monómeros del receptor de tirosina quinasa, PDGFRα (PDGFRA) y -Rβ (PDGFRB). La familia PDGF también incluye algunos otros miembros de la familia, incluida la subfamilia VEGF.

Mecanismos

El receptor de PDGF, PDGFR, está clasificado como receptor tirosina quinasa (RTK), un tipo de receptor de superficie celular. Se han identificado dos tipos de PDGFR: PDGFR de tipo alfa y tipo beta. El tipo alfa se une a PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB, mientras que el PDGFR de tipo beta se une con alta afinidad a PDGF-BB y PDGF-AB. PDGF se une al bolsillo de unión del ligando PDGFR ubicado dentro del segundo y tercer dominio de inmunoglobulina. Tras la activación por PDGF, estos receptores se dimerizan y se "activan" durante el proceso. por autofosforilación de varios sitios en sus dominios citosólicos, que sirven para mediar la unión de cofactores y posteriormente activar la transducción de señales, por ejemplo, a través de la vía PI3K o mediante la activación de la vía STAT3 mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS). Los efectos posteriores de esto incluyen la regulación de la expresión genética y el ciclo celular. Varios laboratorios han investigado el papel de PI3K. Los datos acumulados sugieren que, si bien esta molécula es, en general, parte del complejo de señalización del crecimiento, desempeña un papel más profundo en el control de la migración celular. Las diferentes isoformas del ligando tienen afinidades variables por las isoformas del receptor, y las isoformas del receptor pueden formar de forma variable heterodímeros u homodímeros. Esto conduce a la especificidad de la señalización descendente. Se ha demostrado que el oncogén sis deriva del gen de la cadena B del PDGF. PDGF-BB es el ligando de mayor afinidad por PDGFR-beta; PDGFR-beta es un marcador clave de la activación de las células estrelladas hepáticas en el proceso de fibrogénesis.

Función

Los PDGF son mitogénicos durante las primeras etapas del desarrollo, lo que impulsa la proliferación del mesénquima indiferenciado y algunas poblaciones progenitoras. Durante las etapas posteriores de maduración, la señalización de PDGF ha estado implicada en la remodelación de tejidos y la diferenciación celular, y en eventos inductivos involucrados en el modelado y la morfogénesis. Además de impulsar la proliferación mesenquimatosa, se ha demostrado que los PDGF dirigen la migración, diferenciación y función de una variedad de tipos de células mesenquimales y migratorias especializadas, tanto durante el desarrollo como en el animal adulto. Otros factores de crecimiento de esta familia incluyen los factores de crecimiento endotelial vascular B y C (VEGF-B, VEGF-C), que son activos en la angiogénesis y el crecimiento de las células endoteliales, y el factor de crecimiento de la placenta (PlGF), que también es activo en la angiogénesis.

El PDGF desempeña un papel en el desarrollo embrionario, la proliferación celular, la migración celular y la angiogénesis. La sobreexpresión de PDGF se ha relacionado con varias enfermedades como la aterosclerosis, los trastornos fibróticos y las neoplasias malignas. La síntesis se produce debido a estímulos externos como la trombina, la baja tensión de oxígeno u otras citocinas y factores de crecimiento.

El PDGF es un elemento necesario en la división celular de los fibroblastos, un tipo de célula del tejido conectivo que es especialmente frecuente en la cicatrización de heridas. En esencia, los PDGF permiten que una célula se salte los puntos de control G1 para poder dividirse. Se ha demostrado que en monocitos-macrófagos y fibroblastos, el PDGF administrado exógenamente estimula la quimiotaxis, la proliferación y la expresión génica y aumenta significativamente la afluencia de células inflamatorias y fibroblastos, acelerando la matriz extracelular y la formación de colágeno y reduciendo así el tiempo necesario para que finalice el proceso de curación. ocurrir.

En términos de diferenciación osteogénica de células madre mesenquimales, al comparar el PDGF con el factor de crecimiento epidérmico (EGF), que también está implicado en la estimulación del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular, se demostró que las MSC tienen una diferenciación osteogénica más fuerte en células formadoras de hueso. cuando se estimula con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) versus PDGF. Sin embargo, la comparación de las vías de señalización entre ellas revela que la vía PI3K es activada exclusivamente por PDGF, mientras que EGF no tiene ningún efecto. La inhibición química de la vía PI3K en células estimuladas por PDGF anula el efecto diferencial entre los dos factores de crecimiento y, de hecho, le da al PDGF una ventaja en la diferenciación osteogénica. Wortmannin es un inhibidor específico de PI3K, y el tratamiento de células con Wortmannin en combinación con PDGF dio como resultado una mayor diferenciación de osteoblastos en comparación con solo PDGF, así como con EGF. Estos resultados indican que la adición de Wortmannin puede aumentar significativamente la respuesta de las células en un linaje osteogénico en presencia de PDGF y, por lo tanto, podría reducir la necesidad de concentraciones más altas de PDGF u otros factores de crecimiento, lo que convierte al PDGF en un factor de crecimiento más viable para los osteogénicos. diferenciación que otros factores de crecimiento más caros utilizados actualmente en el campo, como BMP2.

También se sabe que el PDGF mantiene la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos (OPC). También se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) activa una vía de señalización que regula positivamente los receptores de PDGF en las OPC.

Historia

El PDGF fue uno de los primeros factores de crecimiento caracterizados y ha permitido comprender el mecanismo de muchas vías de señalización de los factores de crecimiento. La primera proteína negativa dominante diseñada para inhibir el PDGF

Medicina

El PDGF recombinante se utiliza para ayudar a curar úlceras crónicas y en cirugía ortopédica y periodoncia para estimular la regeneración y reparación ósea. El PDGF puede ser beneficioso cuando se usa solo o especialmente en combinación con otros factores de crecimiento para estimular la curación de los tejidos blandos y duros (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).

Investigación

Al igual que muchos otros factores de crecimiento que se han relacionado con enfermedades, el PDGF y sus receptores han proporcionado un mercado para los antagonistas de los receptores para tratar enfermedades. Dichos antagonistas incluyen (pero no se limitan a) anticuerpos específicos que se dirigen a la molécula de interés, que actúan sólo de manera neutralizante.

La "c-hermana" El oncogén se deriva del PDGF.

Se ha demostrado que la regulación negativa relacionada con la edad del receptor PDGF en las células beta de los islotes previene la proliferación de células beta de los islotes tanto en células animales como humanas y su reexpresión desencadenó la proliferación de células beta y corrigió la regulación de la glucosa a través de la secreción de insulina.

Un "bioparche" de PDGF no viral puede regenerar hueso faltante o dañado entregando ADN en una nanopartícula directamente a las células a través de genes. Entre los usos potenciales se encuentran la reparación de fracturas óseas, la reparación de defectos craneofaciales y la mejora de los implantes dentales. El parche emplea una plataforma de colágeno sembrada con partículas que contienen los genes necesarios para producir hueso. En experimentos, hueso nuevo cubrió completamente heridas del cráneo en animales de prueba y estimuló el crecimiento de células estromales de la médula ósea humana.

Se ha demostrado que la adición de PDGF en momentos específicos estabiliza la vasculatura en estructuras de colágeno-glucosaminoglicano.

Miembros de la familia

Los genes humanos que codifican proteínas que pertenecen a la familia de factores de crecimiento derivados de plaquetas incluyen:

• PDGFA; PDGFB; PDGFC; PDGFD
• PGF
• VEGF; VEGFB; VEGFC; VEGFD