Factor de células madre

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El factor de células madre (también conocido como SCF, ligando KIT, KL o factor de acero) es una citocina que se une al receptor c-KIT (CD117). El SCF puede existir tanto como proteína transmembrana como proteína soluble. Esta citocina desempeña un papel importante en la hematopoyesis (formación de células sanguíneas), la espermatogénesis y la melanogénesis.

Producción

El gen que codifica el factor de células madre (SCF) se encuentra en el locus Sl en ratones y en el cromosoma 12q22-12q24 en humanos. Las formas solubles y transmembrana de la proteína se forman por empalme alternativo del mismo transcrito de ARN.

Gráfico 1: El empalme alternativo de la misma transcripción del ARN produce formas solubles y transmembranas del factor de células madre (SCF).

La forma soluble de SCF contiene un sitio de escisión proteolítica en el exón 6. La escisión en este sitio permite que se libere la porción extracelular de la proteína. La forma transmembrana de SCF se forma mediante un empalme alternativo que excluye el exón 6 (Figura 1). Ambas formas de SCF se unen a c-KIT y son biológicamente activas.

El SCF soluble y transmembrana es producido por fibroblastos y células endoteliales. El SCF soluble tiene un peso molecular de 18,5 kDa y forma un dímero. Se detecta en el suero sanguíneo humano normal a 3,3 ng/mL.

Función del desarrollo

El SCF desempeña un papel importante en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario. Los sitios donde se produce la hematopoyesis, como el hígado fetal y la médula ósea, expresan SCF. Los ratones que no expresan SCF mueren en el útero por anemia grave. Los ratones que no expresan el receptor para SCF (c-KIT) también mueren por anemia. El SCF puede servir como guía que dirige a las células madre hematopoyéticas (HSC) a su nicho de células madre (el microambiente en el que reside una célula madre), y desempeña un papel importante en el mantenimiento de las HSC. Los mutantes puntuales no letales en el receptor c-KIT pueden causar anemia, disminución de la fertilidad y disminución de la pigmentación.

Durante el desarrollo, la presencia del SCF también desempeña un papel importante en la localización de los melanocitos, células que producen melanina y controlan la pigmentación. En la melanogénesis, los melanoblastos migran desde la cresta neural hasta sus ubicaciones apropiadas en la epidermis. Los melanoblastos expresan el receptor KIT y se cree que el SCF guía a estas células hasta sus ubicaciones terminales. El SCF también regula la supervivencia y la proliferación de melanocitos completamente diferenciados en adultos.

En la espermatogénesis, c-KIT se expresa en las células germinales primordiales, las espermatogonias y los ovocitos primordiales. También se expresa en las células germinales primordiales de las mujeres. El SCF se expresa a lo largo de las vías que utilizan las células germinales para llegar a su destino final en el cuerpo. También se expresa en los destinos finales de estas células. Al igual que en el caso de los melanoblastos, esto ayuda a guiar a las células a sus ubicaciones apropiadas en el cuerpo.

Papel en la hematopoiesis

El SCF desempeña un papel en la regulación de las HSC en el nicho de células madre de la médula ósea. Se ha demostrado que el SCF aumenta la supervivencia de las HSC in vitro y contribuye a la autorrenovación y el mantenimiento de las HSC in vivo. Las HSC en todas las etapas de desarrollo expresan los mismos niveles del receptor para SCF (c-KIT). Las células del estroma que rodean a las HSC son un componente del nicho de células madre y liberan una serie de ligandos, incluido el SCF.

Figura 2: Un diagrama de una célula madre hematopoyética (HSC) dentro de su nicho. Está adyacente a las células estromales que secretan ligandos, como el factor de células madre (SCF).

En la médula ósea, las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras hematopoyéticas se encuentran adyacentes a las células del estroma, como los fibroblastos y los osteoblastos (Figura 2). Estas células madre hematopoyéticas permanecen en el nicho al adherirse a las proteínas de la matriz extracelular y a las propias células del estroma. Se ha demostrado que el SCF aumenta la adhesión y, por lo tanto, puede desempeñar un papel importante para garantizar que las células madre hematopoyéticas permanezcan en el nicho.

Un pequeño porcentaje de células madre hematopoyéticas abandonan regularmente la médula ósea para ingresar a la circulación y luego regresar a su nicho en la médula ósea. Se cree que los gradientes de concentración de SCF, junto con la quimiocina SDF-1, permiten que las células madre hematopoyéticas encuentren el camino de regreso al nicho.

En ratones adultos, la inyección del anticuerpo anti-KIT ACK2, que se une al receptor c-Kit y lo inactiva, provoca graves problemas en la hematopoyesis. Provoca una disminución significativa del número de HSC y otras células progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea. Esto sugiere que el SCF y el c-Kit desempeñan un papel importante en la función hematopoyética en la edad adulta. El SCF también aumenta la supervivencia de varias células progenitoras hematopoyéticas, como las progenitoras de megacariocitos, in vitro. Además, funciona con otras citocinas para apoyar el crecimiento de colonias de BFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM4. También se ha demostrado que las células progenitoras hematopoyéticas migran hacia un gradiente de concentración más alto de SCF in vitro, lo que sugiere que el SCF está involucrado en la quimiotaxis de estas células.

Las células madre hematopoyéticas fetales son más sensibles al SCF que las células madre hematopoyéticas adultas. De hecho, las células madre hematopoyéticas fetales en cultivo celular son 6 veces más sensibles al SCF que las células madre hematopoyéticas adultas en función de la concentración que permita la máxima supervivencia.

Expresión en células mástiles

Los mastocitos son las únicas células hematopoyéticas diferenciadas terminalmente que expresan el receptor c-Kit. Los ratones con mutaciones de SCF o c-Kit presentan graves defectos en la producción de mastocitos, ya que presentan menos del 1% de los niveles normales de mastocitos. Por el contrario, la inyección de SCF aumenta la cantidad de mastocitos cerca del sitio de inyección en más de 100 veces. Además, el SCF promueve la adhesión, migración, proliferación y supervivencia de los mastocitos. También promueve la liberación de histamina y triptasa, que participan en la respuesta alérgica.

Formas solubles y transmembranas

La presencia de SCF soluble y transmembrana es necesaria para la función hematopoyética normal. Los ratones que producen SCF soluble pero no SCF transmembrana sufren anemia, son estériles y carecen de pigmentación. Esto sugiere que el SCF transmembrana desempeña un papel especial in vivo que es independiente del del SCF soluble.

Receptor C-KIT

Figure 3: c-Kit expression in hematopoietic cells

El SCF se une al receptor c-KIT (CD 117), un receptor de tirosina quinasa. El c-Kit se expresa en las células madre hematopoyéticas, los mastocitos, los melanocitos y las células germinales. También se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas, incluidos los eritroblastos, los mieloblastos y los megacariocitos. Sin embargo, con la excepción de los mastocitos, la expresión disminuye a medida que estas células hematopoyéticas maduran y el c-KIT no está presente cuando estas células están completamente diferenciadas (Figura 3). La unión del SCF al c-KIT hace que el receptor se homodimerice y se autofosforile en los residuos de tirosina. La activación del c-Kit conduce a la activación de múltiples cascadas de señalización, incluidas las vías RAS/ERK, PI3-quinasa, Src quinasa y JAK/STAT.

Importancia clínica

El SCF puede utilizarse junto con otras citocinas para cultivar células madre hematopoyéticas y progenitores hematopoyéticos. La expansión de estas células ex vivo (fuera del cuerpo) permitiría avances en el trasplante de médula ósea, en el que las células madre hematopoyéticas se transfieren a un paciente para restablecer la formación de sangre. Uno de los problemas de la inyección de SCF con fines terapéuticos es que el SCF activa los mastocitos. Se ha demostrado que la inyección de SCF causa síntomas similares a los de las alergias y la proliferación de mastocitos y melanocitos.

La sobreexpresión de SCF transmembrana específica de los cardiomiocitos promueve la migración de células madre y mejora la función cardíaca y la supervivencia de los animales después de un infarto de miocardio.

Interacciones

Se ha demostrado que el factor de células madre interactúa con el CD117.

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