Excitotoxicidad

En la excitotoxicidad, las células nerviosas sufren daño o muerte cuando los niveles de neurotransmisores que de otro modo serían necesarios y seguros, como el glutamato, se vuelven patológicamente altos, lo que resulta en una estimulación excesiva de los receptores. Por ejemplo, cuando los receptores de glutamato, como el receptor NMDA o el receptor AMPA, encuentran niveles excesivos del neurotransmisor excitador glutamato, puede producirse un daño neuronal significativo. El exceso de glutamato permite que altos niveles de iones de calcio (Ca²⁺) entren en la célula. La entrada de Ca²⁺ en las células activa una serie de enzimas, incluidas fosfolipasas, endonucleasas y proteasas como la calpaína. Estas enzimas dañan las estructuras celulares, como los componentes del citoesqueleto, la membrana y el ADN. En los sistemas adaptativos complejos y evolucionados, como la vida biológica, debe entenderse que los mecanismos rara vez, o nunca, son simplistamente directos. Por ejemplo, NMDA en cantidades subtóxicas induce la supervivencia neuronal de niveles de glutamato que de otro modo serían tóxicos.

La excitotoxicidad puede estar implicada en cánceres, lesiones de la médula espinal, accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales traumáticas, pérdida de audición (por sobreexposición al ruido u ototoxicidad) y en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer., esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Parkinson, alcoholismo, abstinencia de alcohol o hiperamonemia y, especialmente, abstinencia demasiado rápida de benzodiazepinas, así como enfermedad de Huntington. Otras condiciones comunes que causan concentraciones excesivas de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglucemia. Los niveles de azúcar en sangre son el principal método de eliminación de glutamato de los espacios intersinápticos en el sitio del receptor NMDA y AMPA. Las personas en shock excitotóxico nunca deben caer en hipoglucemia. Los pacientes deben recibir goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5% durante el shock excitotóxico para evitar una acumulación peligrosa de glutamato alrededor de las neuronas NMDA y AMPA. Cuando no se dispone de goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5%, se administran altos niveles de fructosa por vía oral. El tratamiento se administra durante las etapas agudas del shock excitotóxico junto con antagonistas del glutamato. Se debe evitar la deshidratación, ya que también contribuye a las concentraciones de glutamato en la hendidura intersináptica y "el estado epiléptico también puede desencadenarse por una acumulación de glutamato alrededor de las neuronas intersinápticas".

Historia

Los efectos nocivos del glutamato en el sistema nervioso central fueron observados por primera vez en 1954 por T. Hayashi, un científico japonés que declaró que la aplicación directa del glutamato causó actividad de incautación, aunque este informe no se dio cuenta durante varios años. D. R. Lucas y J. P. Newhouse, después de señalar que "las dosis únicas de [20 a 30 gramos de glutamato sodio en humanos] han sido administradas por vía intravenosa sin efectos permanentes", observó en 1957 que una dosis subcutánea descrita como "un poco menos que letal", destruyó las neuronas en las capas internas de la retina en ratones recién nacidos. En 1969, John Olney descubrió que el fenómeno no estaba restringido a la retina, sino que ocurrió a lo largo del cerebro, y acuñó el término excitotoxicidad. También evaluó que la muerte celular estaba restringida a las neuronas postinápticas, que los agonistas glutamatosos eran tan neurotóxicos como su eficiencia para activar los receptores de glutamato, y que los antagonistas glutamatosos podían detener la neurotoxicidad.

En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores descubrieron que la excitotoxicidad es causada por la activación de receptores NMDA ubicados fuera de los contactos sinápticos. La base molecular de la señalización del receptor NMDA extrasináptico tóxico se descubrió en 2020 cuando Hilmar Bading y sus colaboradores describieron un complejo de señalización de muerte que consta de un receptor NMDA extrasináptico y TRPM4. La alteración de este complejo mediante inhibidores de la interfaz NMDAR/TRPM4 (también conocidos como "inhibidores de la interfaz") hace que el receptor NMDA extrasináptico no sea tóxico.

Fisiopatología

La excitotoxicidad puede ocurrir a partir de sustancias producidas dentro del cuerpo (excitotoxinas endógenas). El glutamato es un excelente ejemplo de excitotoxina en el cerebro y también es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos. En condiciones normales, la concentración de glutamato puede aumentar hasta 1 mM en la hendidura sináptica, que disminuye rápidamente en el lapso de milisegundos. Cuando la concentración de glutamato alrededor de la hendidura sináptica no se puede disminuir o alcanzar niveles más altos, la neurona se mata mediante un proceso llamado apoptosis.

Este fenómeno patológico también puede ocurrir después de una lesión cerebral y una lesión de la médula espinal. Minutos después de la lesión de la médula espinal, las células neurales dañadas dentro del sitio de la lesión derraman glutamato en el espacio extracelular donde el glutamato puede estimular los receptores presinápticos de glutamato para mejorar la liberación de glutamato adicional. Un traumatismo cerebral o un accidente cerebrovascular pueden causar isquemia, en la que el flujo sanguíneo se reduce a niveles inadecuados. A la isquemia le sigue la acumulación de glutamato y aspartato en el líquido extracelular, lo que provoca la muerte celular, que se agrava por la falta de oxígeno y glucosa. La cascada bioquímica resultante de la isquemia y que implica excitotoxicidad se denomina cascada isquémica. Debido a los eventos resultantes de la isquemia y la activación del receptor de glutamato, se puede inducir un coma químico profundo en pacientes con lesión cerebral para reducir la tasa metabólica del cerebro (su necesidad de oxígeno y glucosa) y ahorrar energía para usarla en la eliminación activa del glutamato.. (El objetivo principal del coma inducido es reducir la presión intracraneal, no el metabolismo cerebral).

El aumento de los niveles extracelulares de glutamato conduce a la activación de los receptores NMDA permeables al Ca²⁺ en las vainas de mielina y los oligodendrocitos, lo que deja a los oligodendrocitos susceptibles a los influjos de Ca²⁺ y a la excitotoxicidad posterior. Uno de los resultados dañinos del exceso de calcio en el citosol es el inicio de la apoptosis mediante el procesamiento de caspasa escindida. Otro resultado dañino del exceso de calcio en el citosol es la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial, un poro en las membranas de las mitocondrias que se abre cuando los orgánulos absorben demasiado calcio. La apertura del poro puede hacer que las mitocondrias se hinchen y liberen especies reactivas de oxígeno y otras proteínas que pueden provocar apoptosis. El poro también puede hacer que las mitocondrias liberen más calcio. Además, la producción de trifosfato de adenosina (ATP) puede detenerse y, de hecho, la ATP sintasa puede comenzar a hidrolizar ATP en lugar de producirlo, lo que se sugiere que está involucrado en la depresión.

La producción inadecuada de ATP resultante de un traumatismo cerebral puede eliminar los gradientes electroquímicos de ciertos iones. Los transportadores de glutamato requieren el mantenimiento de estos gradientes iónicos para eliminar el glutamato del espacio extracelular. La pérdida de gradientes iónicos no sólo provoca la detención de la absorción de glutamato, sino también la inversión de los transportadores. Los transportadores de Na⁺-glutamato en las neuronas y los astrocitos pueden revertir su transporte de glutamato y comenzar a secretar glutamato en una concentración capaz de inducir excitotoxicidad. Esto da como resultado una acumulación de glutamato y una activación aún más dañina de los receptores de glutamato.

A nivel molecular, la entrada de calcio no es el único factor responsable de la apoptosis inducida por la excitoxicidad. Recientemente, se ha observado que la activación extrasináptica del receptor NMDA, desencadenada tanto por la exposición al glutamato como por condiciones hipóxicas/isquémicas, activa un cierre de la proteína CREB (unión al elemento de respuesta de AMPc), lo que a su vez provocó la pérdida del potencial de membrana mitocondrial y la apoptosis. Por otro lado, la activación de los receptores sinápticos NMDA activó únicamente la vía CREB, que activa el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), no activando la apoptosis.

Excitotoxinas exógenas

Las excitotoxinas exógenas se refieren a neurotoxinas que también actúan en células postinápticas pero no se encuentran normalmente en el cuerpo. Estas toxinas pueden entrar en el cuerpo de un organismo desde el medio ambiente a través de heridas, ingesta de alimentos, dispersión aérea, etc. Las excitotoxinas comunes incluyen análogos de glutamato que imitan la acción de glutamato en los receptores de glutamato, incluyendo los receptores AMPA y NMDA.

BMAA

El derivado de L-alanina β-metilamino-L-alanina (BMAA) ha sido identificado durante mucho tiempo como una neurotoxina que se asoció por primera vez con el complejo de esclerosis lateral amiotrófica/parkinsonismo-demencia (enfermedad de Lytico-bodig) en el pueblo chamorro de Guam. La aparición generalizada de BMAA se puede atribuir a las cianobacterias que producen BMAA como resultado de reacciones complejas bajo estrés de nitrógeno. Según las investigaciones, la excitotoxicidad parece ser el modo de acción probable de la BMAA, que actúa como agonista del glutamato, activando los receptores AMPA y NMDA y causando daño a las células incluso en concentraciones relativamente bajas de 10 μM. La posterior entrada incontrolada de Ca²⁺ conduce entonces a la fisiopatología descrita anteriormente. Otra evidencia del papel de BMAA como excitotoxina tiene sus raíces en la capacidad de los antagonistas de NMDA como MK801 para bloquear la acción de BMAA. Más recientemente, se ha encontrado evidencia de que BMAA se incorpora incorrectamente en lugar de L-serina en proteínas humanas. Una parte considerable de la investigación relacionada con la toxicidad de BMAA se ha realizado en roedores. Un estudio publicado en 2016 con verdes (Chlorocebus sabaeus) en St. Kitts, que son homocigotos para el alelo apoE4 (APOE-ε4) (una condición que en humanos es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer), encontró que los verdes La BMAA administrada por vía oral desarrolló características histopatológicas características de la enfermedad de Alzheimer, incluidas placas de beta amiloide y acumulación de ovillos neurofibrilares. Se encontró que los animales verdes en el ensayo alimentados con dosis más pequeñas de BMAA tenían disminuciones correlativas en estas características patológicas. Este estudio demuestra que la BMAA, una toxina ambiental, puede desencadenar enfermedades neurodegenerativas como resultado de una interacción gen/ambiente. Si bien se ha detectado BMAA en el tejido cerebral de pacientes fallecidos con ELA/PDC, se necesita más información para rastrear la patología neurodegenerativa en humanos hasta la BMAA.