Etisterona

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La etisterona, también conocida como etiniltestosterona, pregnenolona y anhidrohidroxiprogesterona, que antes se vendía bajo las marcas Proluton C y Pranone, entre otras, es un medicamento a base de progestina que se utilizaba para el tratamiento de trastornos ginecológicos, pero que ya no está disponible. Se utilizaba sola y no se formulaba en combinación con un estrógeno. El medicamento se toma por vía oral.

Los efectos secundarios de la etisterona incluyen la masculinización, entre otros. La etisterona es una progestina o un progestágeno sintético y, por lo tanto, es un agonista del receptor de progesterona, el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona. Tiene cierta actividad androgénica y anabólica y ninguna otra actividad hormonal importante.

La etisterona se descubrió en 1938 y se introdujo para uso médico en Alemania en 1939 y en los Estados Unidos en 1945. Fue el segundo progestágeno que se comercializó, después de la progesterona inyectable en 1934, y fue tanto el primer progestágeno activo por vía oral como la primera progestina que se introdujo. A la etisterona le siguió en 1957 la progestina noretisterona, mejorada y mucho más utilizada y conocida.

Usos médicos

La etisterona se utilizaba en el tratamiento de trastornos ginecológicos como la menstruación irregular, la amenorrea y el síndrome premenstrual.

Formularios disponibles

La etisterona se comercializaba en forma de comprimidos orales y sublinguales de 5, 10 y 25 mg, así como en cápsulas orales de 50, 100 y 250 mg. La dosis habitual era de 25 mg, hasta cuatro veces al día.

Efectos secundarios

Según se informa, los efectos secundarios de la etisterona incluyen síntomas de masculinización, como acné e hirsutismo, entre otros. Los resultados son contradictorios en lo que respecta a los efectos anabólicos de las dosis altas de etisterona.

Farmacología

Farmacodynamics

La etisterona tiene una actividad progestágena y androgénica débil, pero no parece tener actividad estrogénica.

La etisterona es un metabolito activo principal del danazol (2,3-isoxazoletisterona) y se cree que contribuye de manera importante a sus efectos.

Actividad progestogénica

La etisterona es un progestágeno o un agonista de los receptores de progesterona. Tiene alrededor del 44% de la afinidad de la progesterona por el receptor de progesterona. El medicamento se describe como un progestágeno relativamente débil, de manera similar a su análogo dimetisterona. Su dosis total de transformación endometrial por 10 a 14 días en mujeres es de 200 a 700 mg. La etisterona tiene una potencia aproximadamente 20 veces menor como progestágeno en relación con la noretisterona. Se dice que tiene un efecto antigonadotrópico mínimo y que no suprime la ovulación, lo que ha impedido su uso en la anticoncepción hormonal.

Actividad androgénica

Según la investigación in vitro, la etisterona y la noretisterona son aproximadamente equipotentes en sus valores de Tooltip concentración efectiva media máxima para la activación del receptor de andrógenos (AR), mientras que, por el contrario, la noretisterona muestra una potencia marcadamente mayor en relación con la etisterona en términos de su EC50 para el receptor de progesterona. Como tal, existe una separación considerable en las proporciones de actividad androgénica y progestogénica para la etisterona y la noretisterona. Además, en las dosis más altas en las que se utiliza para lograr un efecto progestágeno equivalente, la etisterona tiene un efecto androgénico mayor en relación con la noretisterona y otras progestinas de 19-nortestosterona. Sin embargo, la actividad androgénica de la etisterona se ha descrito en cualquier caso como débil. Debido a su actividad androgénica, la etisterona se ha asociado con la masculinización de fetos femeninos en mujeres que la han tomado durante el embarazo. Se ha descubierto que el metabolito 5α-reducido de la etisterona, la 5α-dihidroetisterona, muestra una actividad androgénica reducida en relación con la etisterona. Curiosamente, la etisterona mostró actividad antiandrogénica cuando se administró conjuntamente con dihidrotestosterona (DHT) en animales, mientras que la 5α-dihidroetisterona no lo hizo.

Actividad estrogénica

La testosterona se aromatiza en estradiol, y se ha demostrado que la noretisterona, el análogo 19-nortestosterona de la etisterona, también se aromatiza en etinilestradiol. De acuerdo con esto, se ha descubierto que las dosis altas de noretisterona se asocian con aumentos marcados en la excreción urinaria de estrógenos (debido al metabolismo en etinilestradiol), así como con altas tasas de efectos secundarios estrogénicos, como agrandamiento de los senos en mujeres y ginecomastia en hombres y mejoría de los síntomas menopáusicos en mujeres posmenopáusicas. Por el contrario, la etisterona y otros progestágenos como la progesterona y el caproato de hidroxiprogesterona no aumentan la excreción de estrógenos y no se asocian con efectos estrogénicos, lo que indica que tienen poca o ninguna actividad estrogénica. De manera similar, aunque la etisterona mostró efectos estrogénicos en el útero y la vagina en ratas, se observaron pocos o ningún efecto de este tipo en mujeres tratadas con el medicamento, incluso en dosis muy altas. Por lo tanto, la etisterona no parece compartir la actividad estrogénica de la noretisterona, al menos en humanos. Aparte del etinilestradiol, el 17α-etinil-3α-androstanodiol y el 17α-etinil-3β-androstanodiol pueden ser metabolitos estrogénicos de la etisterona.

Farmacocinética

Absorción

La etisterona es activa tanto por vía oral como sublingual en humanos. Se ha observado una buena biodisponibilidad oral de la etisterona en ratas. El medicamento fue la primera progestina activa por vía oral que se descubrió y se introdujo para uso clínico.

Distribución

La etisterona tiene una afinidad relativamente alta por la globulina transportadora de hormonas sexuales, aproximadamente el 14% de la de la dihidrotestosterona y el 49% de la de la testosterona según un estudio.

Metabolismo

En términos de metabolismo, la etisterona no se convierte en pregnanediol en humanos. Esto indica que no se metaboliza en progesterona. No se ha detectado aromatización de etisterona in vivo, y no se observaron metabolitos estrogénicos in vitro tras la incubación de etisterona en homogeneizados placentarios. Esto sugiere que la etisterona puede no transformarse en etinilestradiol (17α-etinilestradiol). La 5α-dihidroetisterona (5α-dihidro-17α-etiniltestosterona), formada por la 5α-reductasa, es un metabolito activo de la etisterona. El 17α-etinil-3α-androstanodiol y el 17α-etinil-3β-androstanodiol, también formados a través de la 5α-reductasa, así como otras enzimas, también son metabolitos potenciales de la etisterona.

Química

La etisterona es un esteroide androstano sintético derivado de la testosterona y también se conoce con los siguientes sinónimos:

  • 17α-Ethynyltestosterona (o simplemente ethinyltestosterona o etinyltestosterona)
  • 17α-Ethynylandrost-4-en-17β-ol-3-uno
  • 17α-Pregn-4-en-20-yn-17β-ol-3-uno (o simplemente pregneninolona o pregnenynolona)
  • 20,21-Anhidro-17β-hidroxiprogesterona (o simplemente anhidrohidroxiprogesterona)

Entre los análogos estrechamente relacionados de la etisterona se encuentran la dimetisterona (6α,21-dimetiletisterona), la noretisterona (19-noretisterona) y el danazol (el derivado fusionado con el anillo 2,3-d-isoxazol de la etisterona), así como la viniltestosterona, la aliltestosterona, la metiltestosterona, la etiltestosterona y la propiltestosterona. Otros análogos de la etisterona son el etinilandrostenediol (17α-etinil-5-androstenediol), el etandrostato (17α-etinil-5-androstenediol 3β-ciclohexilpropionato), el 17α-etinil-3α-androstanodiol y el 17α-etinil-3β-androstanodiol.

Síntesis

Se han publicado síntesis químicas de etisterona.

Historia

La etisterona fue sintetizada en 1938 por Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín. Se derivó de la testosterona a través de la etinilación en la posición C17α y se esperaba que, de manera análoga al estradiol y al etinilestradiol, la etisterona fuera una forma activa por vía oral de la testosterona. Sin embargo, la actividad androgénica de la etisterona se atenuó y mostró una actividad progestágena considerable. Por ello, se desarrolló como progestágeno y se introdujo para uso médico en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en los Estados Unidos en 1945 como Pranone. La etisterona se siguió utilizando hasta el año 2000.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Etisterona es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip International Nonproprietary Name, USANTooltip International Nonproprietary Name, USAN Nombre aprobado británico, mientras que ethistérone es su DCFTooltip Dénomination Commune Française. También se la conoce como etiniltestosterona, pregneninolona y anhidrohidroxiprogesterona.

Marcas

La etisterona se ha comercializado bajo una variedad de marcas comerciales, entre las que se incluyen Amenoren, Cycloestrol-AH Progestérone, Duosterone, Estormon, Etherone, Ethisteron, Luteosterone, Lutocyclin, Lutocylol, Lutogynestryl, Menstrogen, Nugestoral, Oophormin Luteum, Ora-Lutin, Orasecron, Pranone, Pre Ciclo, Prodroxan, Produxan, Progestab, Progesteron lingvalete, Progestoral, Proluton C, Syngestrotabs y Trosinone, entre otras.

Disponibilidad

La etisterona estaba disponible anteriormente en Francia, Alemania, Italia, Japón, Reino Unido y Estados Unidos, entre otros países. Actualmente no se comercializa y, por lo tanto, ya no está disponible en ningún país.

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