Etinilestradiol

Etinilestradiol (EE) es un medicamento de estrógeno que se usa ampliamente en píldoras anticonceptivas en combinación con progestinas. En el pasado, la EE se utilizaba ampliamente para diversas indicaciones, como el tratamiento de los síntomas de la menopausia, los trastornos ginecológicos y ciertos cánceres sensibles a las hormonas. Generalmente se toma por vía oral, pero también se usa como parche y anillo vaginal.

Los efectos secundarios generales de EE incluyen sensibilidad y agrandamiento de los senos, dolor de cabeza, retención de líquidos y náuseas, entre otros. En los hombres, la EE puede provocar además desarrollo mamario, feminización en general, hipogonadismo y disfunción sexual. Los efectos secundarios poco frecuentes pero graves incluyen coágulos de sangre, daño hepático y cáncer de útero.

EE es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno, el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol. Es un derivado sintético del estradiol, un estrógeno natural, y se diferencia de él en varios aspectos. En comparación con el estradiol, el EE es más resistente al metabolismo, ha mejorado mucho su biodisponibilidad cuando se toma por vía oral y muestra efectos relativamente mayores en ciertas partes del cuerpo como el hígado y el útero. Estas diferencias hacen que el uso del EE en píldoras anticonceptivas sea más favorable que el estradiol, aunque también provocan un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y otros efectos adversos poco frecuentes.

El EE se desarrolló en la década de 1930 y se introdujo para uso médico en 1943. El medicamento comenzó a usarse en las píldoras anticonceptivas en la década de 1960. El etinilestradiol se encuentra en casi todas las formas combinadas de píldoras anticonceptivas y es casi el estrógeno exclusivo utilizado para este fin, lo que lo convierte en uno de los estrógenos más utilizados.

En 2021, la combinación con noretisterona fue el medicamento número 52 más recetado en los Estados Unidos, con más de 12 millones de recetas; la versión con norgestimato fue el medicamento número 76 más recetado en los EE. UU., con más de 8 millones de prescripciones; la combinación con levonorgestrel fue el medicamento número 144 más recetado en los EE. UU., con más de 4 millones de prescripciones; la combinación con etonogestrel fue el medicamento número 198 más recetado en los EE. UU., con más de 2 millones de prescripciones; la combinación con norgestrel fue el medicamento número 227 más recetado en los EE. UU., con más de 2 millones de prescripciones; la combinación con etinodiol fue el medicamento número 276 más recetado en los EE. UU., con más de 800.000 prescripciones; la combinación con drospirenona y ácido levomefólico fue el medicamento número 277 más recetado en los EE. UU., con más de 800.000 prescripciones;

Usos médicos

Hay muchos usos para EE. Se usa más comúnmente como anticonceptivo en los anticonceptivos orales combinados (AOC), también conocidos como anticonceptivos, para prevenir el embarazo después de tener relaciones sexuales. El EE en su formulación anticonceptiva no sólo se utiliza para prevenir el embarazo, sino que también se puede utilizar para tratar la ausencia de la menstruación, los síntomas durante la menstruación y el acné.

La EE también se utiliza como terapia hormonal para la menopausia. La razón principal para utilizar la TRH en mujeres menopáusicas es aliviar los síntomas vasomotores comunes, como los sofocos, los sudores nocturnos y los enrojecimientos. Los estudios han encontrado que el reemplazo de estrógeno ayuda a mejorar estos síntomas en comparación con un placebo. Otros síntomas comunes de la menopausia, como sequedad vaginal (que puede causar dolor durante las relaciones sexuales), picazón vaginal y estado de ánimo deprimido, pueden beneficiarse de la TRH. Además del tratamiento de los síntomas de la menopausia, la EE se ha utilizado como componente de la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero. Sin embargo, ya no se usa ni se recomienda comúnmente para este propósito, y el estradiol lo ha reemplazado en gran medida.

La EE también se puede utilizar para tratar el hipogonadismo en mujeres, prevenir la osteoporosis en mujeres y se ha utilizado como cuidados paliativos para el cáncer de próstata en hombres y el cáncer de mama en mujeres. También se ha utilizado para reducir el deseo sexual en delincuentes sexuales.

El EE o cualquier estrógeno solo está contraindicado en mujeres que tienen útero debido al mayor riesgo de cáncer de endometrio; administrar un progestágeno con un estrógeno mitiga el riesgo.

Formularios disponibles

EE está disponible en combinación con una progestina en una gran cantidad de AOC. También está disponible en combinación con progestágenos como parche anticonceptivo transdérmico y como anillo vaginal anticonceptivo. Además, existe una única preparación (nombre comercial FemHRT) que contiene dosis muy bajas de EE (2,5 y 5 µg) más una progestina en una tableta oral que sigue utilizándose para la terapia hormonal menopáusica. Anteriormente, EE estaba disponible solo bajo marcas como Estinyl y Lynoral en forma de 0,002, 0,01, 0,02, 0,025, 0,05, 0,1, 0,5 y 1,0 mg (2, 10, 20, 25, 50, 100, 500 y 1000 µg) tabletas.

La cantidad de EE en los AOC se ha reducido a lo largo de los años. Anteriormente, los AOC contenían altas dosis de EE, de hasta 100 µg/día. Las dosis de más de 50 µg de EE se consideran dosis altas, las dosis de 30 y 35 µg de EE se consideran dosis bajas y las dosis de 10 a 25 µg de EE se consideran dosis muy bajas. Hoy en día, los AOC generalmente contienen de 10 a 50 µg de EE. Las dosis más altas de EE se suspendieron debido a un alto riesgo de TEV y problemas cardiovasculares.

Contraindicaciones

La EE debe evitarse en personas con antecedentes o susceptibilidad conocida a la trombosis arterial o venosa (coágulos de sangre), debido a un mayor riesgo de problemas cardiovasculares como tromboembolismo venoso (TEV), infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico. Esto incluye mujeres con:

• Historia de trombosis venosa profunda (DVT) o embolia pulmonar (PE) que no recibe anticoagulantes
• DVT agudo/PE
• Inmovilización prolongada debida a cirugía mayor
• Diabetes avanzadas mellitus con enfermedad vascular
• Migraña con aura
• Hipertensión ≥160/100
• Enfermedad vascular
• Corriente e historia de cardiopatía isquémica
• Múltiples factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (por ejemplo, edad avanzada, tabaquismo, diabetes, hipertensión, HDL bajo, LDL alto o niveles de triglicéridos altos)
• Edad ≥35 y fumar ≥15 cigarrillos/día
• Historia del accidente cerebrovascular
• Lupus eritematoso sistémico con anticuerpos antifosfolípidos positivos (o desconocidos)
• Enfermedad cardíaca valvular complicada

Salvo cuando se utilice para tratarlo, se debe evitar el EE en mujeres con cáncer de mama actual debido a un posible empeoramiento del pronóstico.

La EE también debe evitarse en mujeres que amamantan y que tienen menos de 21 días después del parto debido a un mayor riesgo de TEV. El uso de EE en mujeres que amamantan y que tienen al menos 21 días de posparto debe discutirse con un proveedor e incluir información sobre las ventajas, desventajas y alternativas para el uso de EE.

Debido al riesgo de hepatotoxicidad colestásica, se considera ampliamente que los AOC que contienen EE deben evitarse en mujeres con antecedentes de colestasis del embarazo, tumores hepáticos, hepatitis activa y defectos familiares en la excreción biliar.

Efectos secundarios

La gravedad de los efectos secundarios puede variar según la dosis y la vía de administración de EE. Los efectos secundarios generales del EE son los mismos que los de otros estrógenos e incluyen sensibilidad en los senos, dolor de cabeza, retención de líquidos (hinchazón), náuseas, mareos y aumento de peso. El componente estrógeno de los anticonceptivos orales, que casi siempre es EE, puede provocar sensibilidad y plenitud en los senos. En los hombres, la EE tiene efectos secundarios adicionales, que incluyen ginecomastia (desarrollo de los senos), feminización en general, hipogonadismo, infertilidad y disfunción sexual (p. ej., reducción de la libido y disfunción eréctil). En los hombres que recibieron terapia de estrógenos en dosis altas con 200 μg/día de EE oral durante más de tres meses, se produjo ginecomastia en el 98% y disminución de la libido en el 42 al 73%.

Efectos a largo plazo

Coágulos de sangre

El TEV es un coágulo de sangre en una vena e incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). Se sabe que los estrógenos aumentan el riesgo de TEV debido a sus efectos sobre la síntesis hepática de factores de coagulación. El EE conlleva un mayor riesgo de formación de coágulos sanguíneos y TEV que el estradiol natural, lo que se cree que se debe a diferencias estructurales entre los dos compuestos y diferentes susceptibilidades a la inactivación del hígado.

Un metaanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10 000 mujeres si no las usan, 8 por 10 000 mujeres con EE y píldoras anticonceptivas que contienen levonorgestrel, y de 10 a 15 por 10 000 mujeres con píldoras anticonceptivas que contienen EE y una progestina de tercera o cuarta generación como desogestrel o drospirenona. A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV se estima generalmente en 1 a 5 por 10 000 años-mujer si no se utiliza, 5 a 20 por 10 000 años-mujer durante el embarazo y 40 a 65 por 10 000 años-mujer durante el período posparto. Los AOC modernos se asocian con un riesgo de TEV entre 2 y 4 veces mayor que su no uso. La vía de administración de EE no parece influir en el riesgo de TEV, ya que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos que contienen EE/progestina tienen el mismo o incluso mayor riesgo de TEV que los AOC. El embarazo se asocia con un aumento de aproximadamente 4,3 veces en el riesgo de TEV. Se ha estimado que al menos entre 300 y 400 mujeres jóvenes sanas mueren cada año en los Estados Unidos debido al TEV causado por píldoras anticonceptivas que contienen EE.

Los AOC modernos contienen de 10 a 35 μg de EE, pero normalmente 20, 30 o 35 μg. Las formulaciones iniciales de AOC que se introdujeron en la década de 1960 contenían de 100 a 150 μg de EE. Sin embargo, pronto se descubrió que la EE se asocia con un mayor riesgo de TEV y que el riesgo depende de la dosis. A raíz de estos acontecimientos, la dosis de EE se redujo considerablemente y ahora es siempre inferior a 50 μg. Estas dosis más bajas tienen un riesgo significativamente reducido de TEV sin pérdida de eficacia anticonceptiva. Gerstman et al. (1991) encontraron que los AOC que contenían más de 50 μg de EE tenían 1,7 veces más riesgo de TEV y los que contenían 50 μg de EE, 1,5 veces mayor que los AOC que contenían menos de 50 μg. Una revisión Cochrane de 2014 encontró que los AOC que contenían 50 μg de EE con levonorgestrel tenían entre 2,1 y 2,3 veces más riesgo que los AOC que contenían 30 μg o 20 μg de EE con levonorgestrel, respectivamente. Los AOC que contienen 20 μg de EE también se asocian con un riesgo significativamente menor de eventos cardiovasculares que los AOC que contienen 30 o 40 μg de EE. Sin embargo, la interrupción de los AOC es más común con dosis de EE de 10 a 20 μg debido a cambios problemáticos en los patrones de sangrado.

Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con anticonceptivos que contienen EE que las mujeres sin trombofilia. Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar de 5 a 50 veces en relación con la no utilización en estas mujeres.

Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) indican exposición hepática a estrógenos y pueden ser un marcador sustituto de la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia con estrógenos, aunque este tema ha sido debatido. Los niveles de SHBG con píldoras anticonceptivas que contienen diferentes progestinas aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest, y de 4 a 5 veces con acetato de ciproterona. Asimismo, se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. Las píldoras anticonceptivas que contienen dosis altas de etinilestradiol (>50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con el estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. Se ha descubierto que la terapia parenteral con dosis altas de poliestradiol fosfato aumenta los niveles de SHBG aproximadamente 1,5 veces.

Problemas cardiovasculares

Cuando se usan por vía oral en dosis altas, por ejemplo como una forma de terapia con estrógenos en dosis altas en hombres con cáncer de próstata y en mujeres con cáncer de mama, los estrógenos sintéticos y no bioidénticos como el EE y el dietilestilbestrol se asocian con tasas bastante altas de Complicaciones cardiovasculares graves como TEV, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El dietilestilbestrol se ha asociado con un riesgo de hasta un 35% de toxicidad cardiovascular y muerte y una incidencia del 15% de TEV en hombres tratados con él por cáncer de próstata. El EE tiene un riesgo hasta cierto punto menor de complicaciones cardiovasculares que el dietilestilbestrol cuando se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. Sin embargo, tanto el EE como el dietilestilbestrol tienen efectos muy desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas, lo que se cree que es responsable de su toxicidad cardiovascular.

A diferencia de los estrógenos sintéticos orales como EE y dietilestilbestrol, no se ha encontrado que las dosis altas de fosfato de poliestradiol y estradiol transdérmico aumenten el riesgo de mortalidad cardiovascular o tromboembolismo en hombres con cáncer de próstata. Sin embargo, se ha observado un aumento significativo de la morbilidad cardiovascular con dosis altas de poliestradiol fosfato. En cualquier caso, se considera que estos estrógenos son mucho más seguros que los estrógenos sintéticos orales como el EE y el dietilestilbestrol. Además, el sulfonato de etinilestradiol (EES), un profármaco de EE de larga duración oral pero de tipo parenteral, se utiliza en el tratamiento del cáncer de próstata y se dice que tiene un perfil de seguridad cardiovascular considerablemente mejor que el EE.

Debido a sus efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y los riesgos cardiovasculares asociados, los estrógenos sintéticos como el EE y el dietilestilbestrol ya no se utilizan en la terapia hormonal de la menopausia. También están siendo reemplazados por formas parenterales de estradiol como el fosfato de poliestradiol y el estradiol transdérmico en el tratamiento del cáncer de próstata.

Daño hepático

En las dosis más bajas que se usan ahora en las píldoras anticonceptivas, el EE se ha asociado raramente con hepatotoxicidad colestásica de manera similar a los andrógenos/esteroides anabólicos 17α-alquilados y las progestinas de 19-nortestosterona 17α-etinilada. La colestasis puede manifestarse como prurito e ictericia. Los metabolitos glucurónidos del EE, a través de efectos sobre las proteínas ABCB11 (BSEP) y MRP2 (ABCC2) y los consiguientes cambios en el flujo de bilis y la excreción de sales biliares, parecen ser responsables de la colestasis. Las concentraciones muy altas de estradiol, a través de su metabolito glucurónido de estradiol, también están implicadas en la colestasis, por ejemplo en la colestasis del embarazo. Sin embargo, la incidencia y gravedad de la hepatotoxicidad colestásica parecen ser mucho mayores con EE que con estradiol, lo que se cree que se debe a la sustitución reactiva de etinilo C17α en EE, así como a su susceptibilidad muy reducida al metabolismo hepático. Mientras que las pruebas de función hepática (LFT) anormales normalmente se encuentran en aproximadamente el 1% de las mujeres que no toman píldoras anticonceptivas o que toman dosis más bajas de píldoras anticonceptivas que contienen EE, esto aumenta a más del 10% de las mujeres que toman píldoras anticonceptivas que contienen 50 μg. /día EE o más. Con píldoras anticonceptivas que contienen 50 μg/día de EE, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) aumentan en un 50%, el hematocrito en un 19% y los leucocitos en un 50%, mientras que la gamma-glutamiltransferasa (GGT) disminuye en un 30%. Sin embargo, los valores suelen permanecer dentro del rango normal. Además de las LFT anormales, se pueden observar cambios patológicos en las funciones hepáticas parciales y en la morfología del hígado en la mitad de las mujeres que toman píldoras anticonceptivas con 50 μg/día de EE. Las píldoras anticonceptivas que contienen EE también se han asociado con un aumento de 25 a 50 veces en el riesgo de tumores hepáticos benignos raros y un aumento de 3 a 6 veces en el riesgo de carcinoma hepatocelular, así como un mayor riesgo de otras enfermedades. complicaciones hepáticas. Hubo un tiempo en que se estimaba que las píldoras anticonceptivas que contenían EE eran responsables del 84% de todos los daños hepáticos relacionados con medicamentos y verificados histológicamente. Sin embargo, estos riesgos ahora se reducen con las modernas píldoras anticonceptivas que contienen dosis más bajas de EE, que contienen 35 μg/día de EE o menos.

Cáncer de útero

Las dosis altas de EE que se utilizaron en los primeros AOC se asociaron con un riesgo significativamente mayor de cáncer de endometrio en ciertas preparaciones, por ejemplo las que contienen el progestágeno dimethisterona. Los estrógenos sin oposición como el EE tienen efectos cancerígenos en el endometrio y los progestágenos protegen contra estos efectos, pero la dimetisterona es un progestágeno relativamente débil y no pudo antagonizar adecuadamente los efectos carcinogénicos endometriales del EE, lo que a su vez resulta en un mayor riesgo de cáncer de endometrio. Desde entonces, se han suspendido los AOC que contienen dimethisterona (y en su lugar se han utilizado progestágenos más potentes) y las dosis de EE en los AOC en general se han reducido drásticamente, anulando el riesgo. A su vez, la mayoría de los estudios sobre los AOC modernos han encontrado una disminución del riesgo de cáncer de endometrio.

Efectos ecológicos

Las aguas residuales contienen varios estrógenos, incluido el EE, que no se descomponen completamente mediante los procedimientos de tratamiento de aguas residuales. La entrada de estrógenos artificiales en los ecosistemas de agua dulce afecta a las poblaciones de peces y anfibios. La exposición crónica a niveles bajos de EE durante siete años provocó el colapso de las poblaciones de pececillos cabeza gorda en un lago experimental en Ontario, Canadá. EE cambió la ovogénesis en peces hembra y peces macho feminizados de modo que produjeron una proteína asociada con la maduración del huevo, vitelogenina, así como huevos en etapa temprana. En los anfibios, la exposición a EE puede reducir el éxito de la eclosión y alterar el desarrollo gonadal. La exposición a hormonas puede cambiar la apariencia de las ranas. desarrollo gonadal aunque esté codificado en sus genes. Un estudio de ranas visón encontró más renacuajos intersexuales en aquellos expuestos experimentalmente a EE que en aquellos no expuestos a EE, y las ranas verdes mostraron tasas mucho más bajas de éxito en la eclosión.

Sobredosis

Los estrógenos como el EE son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda.

Interacciones

EE es metabolizada por ciertos isoformas de citocromo P450, incluyendo CYP3A4 y CYP2C9. Así, los inductores de enzimas como CYP3A4 pueden disminuir las concentraciones circulantes de EE.UU. Ejemplos de inductores incluyen anticonvulsivos como fenitoína, primidona, ethosuximide, fenobarbital y carbamazepina; antifungales azoles como fluconazol; y antibióticos rifamicina como rifampina (rifampicin). Por el contrario, los inhibidores de CYP3A4 y otras enzimas citocromo P450 pueden aumentar los niveles circulantes de EE.UU. Un ejemplo es la troleandomicina, que es un potente y altamente selectivo inhibidor de CYP3A4.

Se ha descubierto que el paracetamol (acetaminofén) inhibe competitivamente la sulfatación de EE; el tratamiento previo con 1000 mg de paracetamol aumenta significativamente los niveles de AUC de EE (en un 22 %) y disminuye los niveles de AUC del sulfato de etinilestradiol (sulfato de EE) en mujer. Lo mismo se ha encontrado para el ácido ascórbico (vitamina C) y el EE, aunque la importancia de la interacción se ha considerado dudosa.

A diferencia del estradiol, es poco probable que exista una interacción farmacocinética entre fumar (que induce potentemente ciertas enzimas del citocromo P450 y aumenta notablemente la 2-hidroxilación del estradiol) y EE. Esto sugiere que el estradiol y el EE son metabolizados por diferentes enzimas del citocromo P450. Sin embargo, existe un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares con el tabaquismo y la EE, de forma similar al caso del tabaquismo y otros estrógenos.

Se sabe que EE inhibe varias enzimas del citocromo P450, incluidas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, y posiblemente sea un inductor de CYP2A6. Como resultado, puede afectar el metabolismo y las concentraciones de muchos otros fármacos. Ejemplos de interacciones conocidas incluyen bupropión, cafeína, mefenitoína, midazolam, nicotina, nifedipina, omeprazol, propranolol, proguanil, selegilina, teofilina y tizanidina. Una de las interacciones más notables es que el EE aumenta fuertemente los niveles de selegilina, un sustrato de CYP2B6 y CYP2C19. EE también puede inducir glucuronidación y posiblemente alterar la sulfatación. Se ha descubierto que aumenta la eliminación y reduce las concentraciones de una variedad de fármacos que se sabe que están glucuronizados. Los ejemplos incluyen clofibrato, lamotrigina, lorazepam, oxazepam y propranolol.

También se sabe que las progestinas, que a menudo se usan en combinación con EE, inhiben las enzimas del citocromo P450, y esto también puede contribuir a las interacciones farmacológicas con los anticonceptivos que contienen EE. Los ejemplos incluyen gestodeno, desogestrel y etonogestrel, que son inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19. Además, se sabe que estas progestinas inhiben progresivamente el metabolismo del propio EE y aumentan sus concentraciones.

Farmacología

Farmacodinamia

EE es un estrógeno similar a los estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados (Premarin) y los estrógenos sintéticos como el dietilestilbestrol. Se une y activa ambas isoformas del receptor de estrógeno, ERα y ERβ. En un estudio, se encontró que EE tenía 233% y 38% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. En otro estudio, se encontró que posee el 194% y el 151% de la afinidad del estradiol por el ERα y el ERβ, respectivamente. El EE también parece actuar como un potente agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) (afinidad desconocida), un receptor de estrógeno de membrana, de manera similar al estradiol. Los estrógenos tienen efectos antigonadotrópicos mediante la activación del ERα. Como anticonceptivo, el EE actúa junto con una progestina para inhibir el aumento a mitad del ciclo de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) a través de sus efectos antigonadotrópicos, inhibiendo así la foliculogénesis y previniendo la ovulación y, por tanto, la posibilidad de embarazo.

EE es un estrógeno de acción prolongada, con una retención nuclear de aproximadamente 24 horas.

Por vía oral, el EE es del orden de 100 veces más potente en peso que los estrógenos naturales como el estradiol micronizado y los estrógenos conjugados, lo que se debe en gran medida a una resistencia sustancialmente mayor al metabolismo de primer paso. Está específicamente en el rango de 80 a 200 veces más potente que el estropipato (sulfato de estrona y piperazina), que tiene una potencia similar al estradiol micronizado, en términos de potencia estrogénica sistémica. Por el contrario, las potencias del EE y los estrógenos naturales son similares cuando se administran por vía intravenosa, debido a que evitan el metabolismo de primer paso. En relación con su profármaco mestranol, el EE es aproximadamente 1,7 veces más potente en peso por vía oral.

Efectos antiandrogénicos y antigonadotrópicos

EE es un potente antiandrógeno funcional tanto en mujeres como en hombres. Media sus efectos antiandrogénicos al 1) estimular la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado, lo que disminuye las concentraciones libres y, por lo tanto, bioactivas de testosterona en la sangre; y por 2) suprimir la secreción de la hormona luteinizante (LH) de la glándula pituitaria, lo que disminuye la producción de testosterona por las gónadas. Las píldoras anticonceptivas que contienen EE son útiles en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné y el hirsutismo en virtud de sus efectos antiandrogénicos.

Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas que contienen EE en mujeres reducen los niveles totales de testosterona en un 30% en promedio, y aumentan los niveles circulantes de SHBG en aproximadamente 3 veces en promedio (pero variable según la progestina, rango de 1,5 a 5 veces). aumento), y para reducir las concentraciones de testosterona libre en un 60% en promedio (rango de 40 a 80%). Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de EE pueden aumentar los niveles de SHBG en las mujeres hasta entre 5 y 10 veces. Esto es similar al aumento de 5 a 10 veces en los niveles de SHBG que ocurre durante el embarazo. Debido al marcado aumento en los niveles de SHBG, los niveles de testosterona libre se vuelven muy bajos durante el tratamiento con píldoras anticonceptivas que contienen EE. En los hombres, un estudio encontró que el tratamiento con una dosis relativamente baja de 20 μg/día de EE durante cinco semanas aumentó los niveles circulantes de SHBG en un 150% y, debido a la disminución concomitante de los niveles de testosterona libre, aumentó los niveles circulantes totales de testosterona en un 50%. (a través de la regulación positiva de la producción de testosterona gonadal debido a la reducción de la retroalimentación negativa de los andrógenos en el eje hipotalámico-pituitario-gonadal). La estimulación de la producción hepática de SHBG por parte del EE es mucho más fuerte que con otros estrógenos como el estradiol, debido a la alta resistencia del EE a la inactivación en el hígado y, por tanto, a sus efectos desproporcionados en esta parte del cuerpo.

Los estrógenos son antigonadotropinas y pueden suprimir la secreción de LH y FSH de la glándula pituitaria y, por extensión, la producción de testosterona gonadal. La terapia con estrógenos en dosis altas, incluida la EE, puede suprimir los niveles de testosterona en los hombres en aproximadamente un 95%, o en el rango de castración/femenino. La dosis de EE requerida para su uso como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero preoperatorias es de 50 a 100 µg/día. Esta dosis alta se asocia con una alta incidencia de TEV, particularmente en personas mayores de 40 años, y se ha dicho que no debe usarse. La dosis de EE utilizada en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres es de 150 a 1000 µg/día (0,15 a 1,0 mg/día). Se ha descubierto que una dosis de EE de 50 μg dos veces al día (100 μg/día en total) suprime los niveles de testosterona en los hombres en un grado equivalente a 3 mg/día de dietilestilbestrol oral, que es la dosis mínima de dietilestilbestrol necesaria para suprimir consistentemente los niveles de testosterona. en el rango de castración. La dosis inhibidora de la ovulación de EE sola y no en combinación con una progestina en mujeres es de 100 μg/día. Sin embargo, se ha descubierto que tiene una eficacia de aproximadamente el 75 al 90 % para inhibir la ovulación con una dosis de 20 μg/día y aproximadamente un 97 o 98 % de eficacia con una dosis de 50 μg/día. En otro estudio, la ovulación ocurrió en el 25,2% con una dosis de EE de 50 μg/día.

Las dosis más bajas de EE también tienen efectos antigonadotrópicos importantes. Un precio "muy bajo" una dosis de 15 µg/día de EE se ha descrito como el límite "límite" cantidad necesaria para la supresión de los niveles de LH y testosterona en los hombres, y un estudio encontró que los niveles de LH y testosterona eran "fiablemente" suprimido en hombres con una dosis de 30 µg/día de EE. Sin embargo, otros estudios clínicos han encontrado que 20 µg/día de EE aumentaron los niveles de testosterona en un 50% en los hombres (como se describió anteriormente) y que dosis de 32 µg/día y 42 µg/día de EE suprimieron los niveles de FSH en los hombres, pero no afectaron significativamente Niveles de LH. Se observó una mayor supresión de los niveles de testosterona en hombres después del tratamiento diario con un anticonceptivo oral combinado que contenía 50 µg de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestrel durante 9 días. Sin embargo, la investigación reveló que la progestina era el componente más importante responsable de la supresión de los niveles de testosterona. De acuerdo con esto, el componente progestina de los AOC es el principal responsable de la inhibición de la ovulación en las mujeres. Se encontró que una combinación de 20 µg/día de EE y 10 mg/día de metiltestosterona suprime la secreción de FSH en los hombres en un grado suficiente para detener la espermatogénesis. Los estudios en mujeres han encontrado que 50 µg/día de EE suprimen los niveles de LH y FSH en aproximadamente un 70% en mujeres posmenopáusicas.

Además de sus efectos antigonadotrópicos, el EE puede suprimir significativamente la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales en altas concentraciones. Un estudio encontró que el tratamiento con una dosis alta de 100 µg/día de EE suprimía los niveles circulantes de andrógenos suprarrenales entre un 27 y un 48% en mujeres transgénero. Esto también puede contribuir a la supresión de los niveles de andrógenos por parte de los estrógenos.

Efectos en la síntesis de proteínas hepáticas

El EE tiene efectos marcados sobre la síntesis de proteínas hepáticas, incluso en dosis bajas e independientemente de la vía de administración. Estos efectos están mediados por su actividad estrogénica. El medicamento aumenta de forma dosis-dependiente los niveles circulantes de SHBG, globulina transportadora de corticosteroides (CBG) y globulina transportadora de tiroxina (TBG), y también afecta a una amplia gama de otras proteínas hepáticas. El EE afecta los niveles de triglicéridos en dosis tan bajas como 1 μg/día y los niveles de colesterol LDL y HDL en dosis tan bajas como 2,5 μg/día. El EE afecta a varias proteínas hepáticas en dosis tan bajas como 5 µg/día. En dosis superiores a 20 µg/día, los efectos incrementales del EE sobre la síntesis de proteínas hepáticas se vuelven cada vez más pequeños.

Se ha descubierto que 5 μg/día de EE aumenta los niveles de SHBG en un 100 % en mujeres posmenopáusicas, mientras que una dosis de 20 μg/día de EE los aumenta en un 200 %. Los andrógenos disminuyen la producción hepática de SHBG y se ha descubierto que se oponen a los efectos del EE sobre los niveles de SHBG. Esto es de particular relevancia si se considera que muchas progestinas utilizadas en los AOC tienen diversos grados de actividad androgénica débil. Una combinación de 20 µg/día de EE y 0,25 mg/día de levonorgestrel, una progestina con androgenicidad relativamente alta, disminuye los niveles de SHBG en un 50%; 30 µg/día de EE y 0,25 mg/día de levonorgestrel no tienen ningún efecto sobre los niveles de SHBG; 30 µg/día de EE y 0,15 mg/día de levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG en un 30%; y los AOC trifásicos que contienen EE y levonorgestrel aumentan los niveles de SHBG entre un 100 y un 150%. La combinación de 30 µg/día de EE y 150 µg/día de desogestrel, una progestina con androgenicidad relativamente débil que la del levonorgestrel, aumenta los niveles de SHBG en un 200%, mientras que la combinación de 35 µg/día de EE y 2 mg/día de acetato de ciproterona, una progestina con potente actividad antiandrogénica, aumenta los niveles de SHBG en un 400%. Como tal, el tipo y la dosis de progestina contenida en los AOC moderan potentemente los efectos del EE sobre los niveles de SHBG.

Se ha descubierto que una dosis de 10 µg/día de EE aumenta los niveles de CBG en un 50%, mientras que una dosis de 20 µg/día de EE los aumenta en un 100%. Las progestinas que son derivados de la progesterona no tienen ningún efecto sobre los niveles de CBG, mientras que las progestinas androgénicas como los derivados de 19-nortestosterona tienen sólo un efecto débil sobre los niveles de CBG. Los AOC pueden aumentar los niveles de CBG entre un 100 y un 150%. Se ha descubierto que una dosis de 5 µg/día de EE aumenta los niveles de TBG en un 40%, mientras que una dosis de 20 µg/día de EE los aumenta en un 60%. Las progestinas que son derivados de la progesterona no afectan los niveles de TBG, mientras que las progestinas con actividad androgénica pueden disminuir los niveles de TBG. Se ha descubierto que una combinación de 30 µg/día de EE y 1 mg/día de noretisterona, una progestina moderadamente androgénica, aumenta los niveles de TBG entre un 50 y un 70 %, mientras que la combinación de 30 µg/día de EE y 150 µg/día de desogestrel los aumentó. en un 100%.

Diferencias con el estradiol

El EE muestra efectos fuertes y desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas en comparación con el estradiol. El hígado y el útero expresan 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD), y esta enzima sirve para inactivar el estradiol y suprimir eficazmente su potencia en estos tejidos al convertirlo de manera reversible en el estrógeno mucho menos potente estrona (que tiene aproximadamente un 4% de de la actividad estrogénica del estradiol). A diferencia del estradiol, el grupo 17α-etinilo del EE previene la oxidación de la posición C17β del EE por la 17β-HSD y, por esta razón, el EE no se inactiva en estos tejidos y tiene una actividad estrogénica relativa mucho más fuerte en ellos. Este es el mecanismo de los efectos desproporcionadamente fuertes del EE sobre la producción de proteínas hepáticas, lo que resulta en una magnitud mucho mayor del efecto sobre el TEV y los riesgos cardiovasculares en relación con el estradiol.

Por otro lado, debido a la pérdida de inactivación de EE por 17β-HSD en el endometrio (útero), EE es relativamente más activo que el estradiol en el endometrio y, por esta razón, se asocia con una incidencia significativamente menor. de sangrado vaginal y manchado en comparación. Esto es particularmente cierto en el caso de la terapia combinada de estrógenos y progestágenos (como en los AOC o la TRH menopáusica), ya que los progestágenos inducen la expresión de 17β-HSD en el endometrio. La reducción del sangrado y el manchado vaginal con EE es una de las principales razones por las que se utiliza en los AOC en lugar del estradiol, a pesar de su perfil de seguridad potencialmente inferior (relacionado con sus efectos adversos sobre la síntesis de proteínas hepáticas y la incidencia de TEV).

Se ha descubierto que EE tiene efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y el riesgo de TEV independientemente de si la vía de administración es oral, transdérmica o vaginal, lo que indica que el uso de vías parenterales en lugar de la vía oral no da como resultado que EE tenga efectos desproporcionados sobre la síntesis de proteínas hepáticas y el riesgo de TEV. acciones hepáticas proporcionales en relación con las acciones no hepáticas. Sin embargo, la potencia del EE sobre la síntesis de proteínas hepáticas se reduce en cualquier caso con la administración parenteral. Se ha descubierto que una dosis de 10 µg/día de EE vaginal equivale a 50 µg de EE oral en términos de efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas, como la estimulación de la producción hepática de SHBG. Como tal, se ha descubierto que el EE parenteral, que evita el primer paso a través del hígado que ocurre con el EE oral, tiene un impacto cinco veces menor en la síntesis de proteínas hepáticas en peso que el EE oral. A diferencia del EE y del estradiol oral, el estradiol transdérmico muestra pocos o ningún efecto sobre la síntesis de proteínas hepáticas en dosis menopáusicas típicas.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad oral del EE es del 45 % en promedio, con un amplio rango del 20 % al 74 % (aunque más comúnmente entre el 38 y el 48 %) que se debe a la alta variabilidad interindividual. Aunque relativamente baja, la biodisponibilidad oral del EE es considerablemente mayor que la del estradiol micronizado (5%). Después de una dosis única de 20 μg de EE en combinación con 2 mg de acetato de noretisterona en mujeres posmenopáusicas, se ha encontrado que las concentraciones de EE alcanzan un máximo de 50 pg/ml en un promedio de 1,5 horas. Después de la primera dosis, los niveles medios de EE en general aumentan aún más en aproximadamente un 50% hasta que se alcanzan concentraciones en estado estacionario; El estado estacionario se alcanza después de una semana de administración diaria. A modo de comparación, los niveles máximos medios de estradiol alcanzados con 2 mg de estradiol micronizado o valerato de estradiol son 40 pg/ml después de la primera dosis y 80 pg/ml después de tres semanas de administración. Estas concentraciones máximas de estradiol están en el mismo rango que las concentraciones de EE que se producen con una dosis oral de EE que es 100 veces menor en peso, lo que está de acuerdo con la potencia oral aproximadamente 100 veces mayor de EE en relación con el estradiol. . De acuerdo con la alta variabilidad interindividual en la biodisponibilidad oral de EE, existe un gran grado de variación interindividual en los niveles de EE. Se ha descubierto que una dosis de EE de 50 μg/día logra un amplio rango de niveles circulantes de EE de aproximadamente 100 a 2000 pg/ml. Se ha descubierto que tomar EE en combinación con una comida rica en grasas reduce significativamente sus concentraciones máximas.

Los niveles de EE después de una dosis única de 50 μg mediante inyección intravenosa son varias veces más altos que los niveles de EE después de una dosis única de 50 mg administrada por vía oral. Además de la diferencia de niveles, el proceso de eliminación es similar para las dos rutas.

Puede haber diferencias específicas de género en la farmacocinética del EE, de modo que el EE puede tener una mayor potencia oral en mujeres que en hombres. Un estudio encontró que una combinación de 60 μg/día de EE y 0,25 mg/día de levonorgestrel en mujeres y hombres dio lugar a niveles máximos de EE de 495 pg/ml y 251 pg/ml, niveles de área bajo la curva de EE de 6.216 pg/mL/hora y 2.850 pg/mL/hora, y vidas medias de eliminación de 16,5 horas y 10,2 horas, respectivamente. Se ha sugerido que este fenómeno podría representar un "mecanismo de protección" de los hombres contra la exposición ambiental a los estrógenos.

Distribución

La unión del EE a las proteínas plasmáticas es del 97 al 98% y se une casi exclusivamente a la albúmina. A diferencia del estradiol, que se une con alta afinidad a la SHBG, el EE tiene una afinidad muy baja por esta proteína, aproximadamente el 2% de la del estradiol, y por lo tanto no se une a ella de manera importante.

Metabolismo

Debido al alto metabolismo de primer paso en los intestinos y el hígado, solo el 1% de una dosis oral de EE aparece en la circulación como EE en sí. Durante el metabolismo de primer paso, el EE se conjuga ampliamente mediante glucuronidación y sulfatación en glucurónidos de etinilestradiol y sulfato de etinilestradiol (sulfato de EE), hormonalmente inertes, y los niveles de sulfato de EE en circulación son entre 6 y 22 veces más altos que los de EE. A modo de comparación, con la administración oral de 2 mg de estradiol micronizado, los niveles de estrona y sulfato de estrona son de 4 a 6 veces y 200 veces más altos que los de estradiol, respectivamente. A diferencia del estradiol, el EE, debido al impedimento estérico por su grupo etinilo C17α, no es metabolizado ni inactivado por la 17β-HSD, y este es el principal factor responsable del espectacular aumento de la potencia del EE oral en relación con el estradiol oral. EE tampoco se metaboliza en estradiol.

Aparte de la conjugación de sulfato, el EE se metaboliza principalmente por hidroxilación en estrógenos catecol. Esto se debe principalmente a la 2-hidroxilación en 2-hidroxi-EE, que es catalizada principalmente por CYP3A4. También se ha informado la hidroxilación de EE en las posiciones C4, C6α y C16β en 4-, 6α- y 16β-hidroxi-EE, pero parece contribuir a su metabolismo sólo en pequeña medida. 2- y 4-metoxi-EE también se forman mediante transformación mediante catecol O-metiltransferasa de 2- y 4-hidroxi-EE. A diferencia del caso del estradiol, la 16α-hidroxilación no ocurre con EE, debido al impedimento estérico por su grupo etinilo en C17α. La etinilación de EE es en gran medida irreversible, por lo que EE no se metaboliza en estradiol, a diferencia de los ésteres de estradiol. Una revisión encontró que el rango de vida media de eliminación del EE informado en la literatura era de 13,1 a 27,0 horas. Otra revisión informó una vida media de eliminación del EE de 10 a 20 horas. Sin embargo, otras fuentes también han informado que la vida media de eliminación del EE es tan corta como 7 horas y tan larga como 36 horas.

A diferencia del caso del estradiol, en el que hay un rápido aumento de sus niveles y que permanecen elevados en una curva similar a una meseta durante muchas horas, los niveles de EE caen rápidamente después de alcanzar su punto máximo. Se cree que esto se debe a que la estrona y el sulfato de estrona pueden volver a convertirse reversiblemente en estradiol y servir como un reservorio hormonalmente inerte para el estradiol, mientras que el reservorio de sulfato de EE para el EE es mucho más pequeño en comparación. En cualquier caso, debido a la formación de sulfato de EE, la recirculación enterohepática interviene en la farmacocinética del EE de forma similar al estradiol, aunque en menor medida. La contribución de la recirculación enterohepática a los niveles circulantes totales de EE parece ser de 12 a 20% o menos y no se observa de manera consistente. A menudo se puede observar un pico secundario en los niveles de EE de 10 a 14 horas después de la administración con EE oral.

El EE, tras la formación oxidativa de un metabolito muy reactivo, inhibe irreversiblemente las enzimas del citocromo P450 implicadas en su metabolismo, y esto también puede desempeñar un papel en el aumento de la potencia del EE en relación con el estradiol. De hecho, se dice que el EE tiene un marcado efecto sobre el metabolismo hepático, y ésta es una de las razones, entre otras, por las que los estrógenos naturales como el estradiol pueden ser preferibles. Se ha observado una acumulación del doble de los niveles de EE con un AOC que contiene EE después de 1 año de tratamiento.

Eliminación

El EE se elimina en un 62% por las heces y un 38% por la orina.

Química

EE, también conocido como 17α-etinilestra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol, es un esteroide estrano sintético y un derivado del estradiol con una sustitución de etinilo en la Posición C17α. La 17α-etinilación del estradiol para crear EE es análoga a la 17α-sustitución de la testosterona para producir derivados de testosterona como las progestinas 17α-etiniladas como la etisterona (17α-etiniltestosterona) y la noretisterona (17α-etinil-19-nortestosterona), así como la 17α. -Andrógenos alquilados/esteroides anabólicos como la metiltestosterona (17α-metiltestosterona).

Análogos

Existen varios derivados de EE. Estos incluyen mestranol (EE 3-metil éter), quinestrol (EE 3-ciclopentil éter), sulfonato de etinilestradiol (EE 3-isopropilsulfonato) y moxestrol (11β-metoxi-EE). Los tres primeros son profármacos de EE, mientras que el último no lo es. Existen algunos análogos de EE con otras sustituciones en la posición C17α. Los ejemplos incluyen los derivados de estradiol metilestradiol (17α-metilestradiol) y etilestradiol (17α-etilestradiol), y los derivados de estriol etinilestriol (17α-etinilestriol) y nilestriol (17α-etinilestriol éter 3-ciclopentílico). Los análogos de EE con androstano con actividad estrogénica significativa aunque débil incluyen etinilandrostenediol (17α-etinil-5-androstenediol), 17α-etinil-3β-androstanediol, 17α-etinil-3α-androstenediol y metandriol (17α-metil-5-androstenediol).

Historia

El EE fue el primer estrógeno sintético activo por vía oral y fue descrito en 1938 por Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg de Schering AG en Berlín. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) en junio de 1943 y Schering lo comercializó bajo la marca Estinyl. La FDA retiró la aprobación de Estinyl a partir del 4 de junio de 2004 a petición de Schering, que había dejado de comercializarlo.

El EE nunca se introdujo para su uso mediante inyección intramuscular.

El EE se utilizó por primera vez en los AOC, como alternativa al mestranol, en 1964, y poco después reemplazó al mestranol en los AOC.

Los primeros AOC contenían de 40 a 100 μg/día de EE y de 50 a 150 μg/día de mestranol.

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Etinilestradiol es el nombre genérico en inglés del medicamento y su DCI Información sobre herramientas Nombre común internacional, USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, BANInformación sobre herramientas Nombre aprobado británico y JANNombre aceptado en japonés de información sobre herramientas. También se ha escrito como etinilestradiol, etinilestradiol y etinilestradiol. (todos tienen la misma pronunciación), y este último anteriormente era su BANNombre aprobado británico de información sobre herramientas, pero finalmente se cambió. Además, a menudo se incluye un espacio en el nombre de EE de modo que se escriba como etinilestradiol ( así como sus variaciones), y esta es su USPTooltip United States Pharmacopeia nombre. El nombre genérico de EE en francés y su DCFTooltip Dénomination Commune Française son éthinylestradiol, en español es etinilestradiol, en italiano y su DCITTooltip Denominazione Comune Italiana son etinilestradiolo, y en latín es ethinylestradiolum.

El nombre del medicamento a menudo se abrevia como EE o EE2 en la literatura médica.

Nombres de marcas

EE se ha comercializado como un fármaco oral independiente con las marcas Esteed, Estinyl, Feminone, Lynoral, Menolyn, Novestrol, Palonyl, Spanestrin y Ylestrol entre otros, aunque la mayoría o todas estas formulaciones ahora están descontinuadas. Se comercializa bajo un gran número de marcas en todo el mundo en combinación con progestágenos para su uso como anticonceptivo oral. Además, el EE se comercializa en EE.UU. en combinación con norelgestromina bajo las marcas Ortho Evra y Xulane como parche anticonceptivo, en combinación con etonogestrel bajo la marca NuvaRing como anillo vaginal anticonceptivo, y en combinación con acetato de noretisterona bajo la marca FemHRT en terapia de reemplazo hormonal oral para el Tratamiento de los síntomas de la menopausia.

Disponibilidad

El etinilestradiol se comercializa en todo el mundo. Se comercializa exclusiva o casi exclusivamente en combinación con progestágenos.