Estudio de gemelos

Estudios de gemelos son estudios realizados en gemelos idénticos o mellizos. Su objetivo es revelar la importancia de las influencias ambientales y genéticas para los rasgos, fenotipos y trastornos. La investigación de gemelos se considera una herramienta clave en la genética del comportamiento y en campos relacionados, desde la biología hasta la psicología. Los estudios de gemelos son parte de la metodología más amplia utilizada en la genética del comportamiento, que utiliza todos los datos que son genéticamente informativos: estudios de hermanos, estudios de adopción, pedigrí, etc. enfermedades como la esquizofrenia.

Los gemelos son una fuente valiosa para la observación porque permiten el estudio de la influencia ambiental y la composición genética variable: "idénticos" o los gemelos monocigóticos (MZ) comparten esencialmente el 100 % de sus genes, lo que significa que la mayoría de las diferencias entre los gemelos (como la altura, la susceptibilidad al aburrimiento, la inteligencia, la depresión, etc.) se deben a las experiencias que tiene un gemelo pero no el otro. mellizo. "Fraternal" o los gemelos dicigóticos (DZ) comparten solo alrededor del 50% de sus genes, al igual que cualquier otro hermano. Los gemelos también comparten muchos aspectos de su entorno (p. ej., entorno uterino, estilo de crianza, educación, riqueza, cultura, comunidad) porque nacen en la misma familia. La presencia de un rasgo genético o fenotípico dado en solo un miembro de un par de gemelos idénticos (llamada discordancia) proporciona una ventana poderosa a los efectos ambientales en tal rasgo.

Los gemelos también son útiles para mostrar la importancia del entorno único (específico de un gemelo o del otro) al estudiar la presentación de rasgos. Los cambios en el entorno único pueden provenir de un evento o suceso que solo ha afectado a un gemelo. Esto podría variar desde una lesión en la cabeza o un defecto de nacimiento que un gemelo haya sufrido mientras el otro permanece sano.

El diseño de gemelos clásico compara la similitud de gemelos monocigóticos (idénticos) y dicigóticos (fraternos). Si los gemelos idénticos son considerablemente más similares que los gemelos fraternos (que se encuentra en la mayoría de los rasgos), esto implica que los genes juegan un papel importante en estos rasgos. Al comparar muchos cientos de familias con gemelos, los investigadores pueden comprender más sobre los roles de los efectos genéticos, el entorno compartido y el entorno único en la configuración del comportamiento.

Los estudios de gemelos modernos han concluido que casi todos los rasgos están parcialmente influenciados por diferencias genéticas, con algunas características que muestran una influencia más fuerte (por ejemplo, la altura), otras un nivel intermedio (por ejemplo, rasgos de personalidad) y algunas heredabilidades más complejas, con evidencia de diferentes genes que afectan diferentes aspectos del rasgo, como en el caso del autismo. Sin embargo, los supuestos metodológicos en los que se basan los estudios de gemelos han sido criticados como insostenibles.

Historia

Gustav III de Suecia fue el primero en utilizar gemelos idénticos en un estudio comparativo de los resultados médicos.

Los gemelos han sido de interés para los eruditos desde la civilización temprana, incluido el médico Hipócrates (siglo V a. C.), quien atribuyó diferentes enfermedades en los gemelos a diferentes circunstancias materiales, y el filósofo estoico Posidonio (siglo I a. C.), quien atribuyó tales similitudes con circunstancias astrológicas compartidas.

Gustav III, rey de Suecia, fue el primero en encargar un estudio médico con gemelos idénticos. El padre de Gustav, Adolph Frederick, se había opuesto a las bebidas estimulantes como el té y el café, firmando el Edicto sobre uso indebido y exceso de té y café en 1757. Tanto Gustav III como su padre habían leído y ha sido fuertemente influenciado por un tratado de 1715 de un médico francés sobre los peligros de lo que luego se identificaría como cafeína en el té y el café. Después de asumir el trono en 1771, el rey se sintió fuertemente motivado a demostrar a sus súbditos que el café y el té tenían efectos nocivos para la salud humana. Para ello ofreció conmutar las penas de muerte de un par de gemelos asesinos si participaban en un primitivo ensayo clínico.

Ambos hombres condenados estuvieron de acuerdo y posteriormente pasaron el resto de sus vidas en prisión cumpliendo las demandas del rey: que un gemelo bebiera tres tazas de café todos los días y el otro tres tazas de té. El gemelo que bebía té falleció primero a la edad de 83 años, mucho después de que Gustav III, quien fue asesinado en 1792. Se desconoce la edad del gemelo que bebía café al momento de su muerte, ya que los dos médicos asignados por el rey para monitorear este estudio fallecieron antes. a él. La prohibición del café y el té en Suecia se levantó en 1823.

Un estudio más reciente es del uso pionero de gemelos de Sir Francis Galton para estudiar el papel de los genes y el medio ambiente en el desarrollo y el comportamiento humanos. Galton, sin embargo, desconocía la diferencia entre los gemelos idénticos y los DZ. Este factor aún no se entendía cuando el primer estudio que utilizó pruebas psicológicas fue realizado por Edward Thorndike (1905) utilizando cincuenta pares de gemelos. Este documento fue una declaración temprana de la hipótesis de que los efectos familiares disminuyen con la edad. Su estudio comparó pares de gemelos de 9 a 10 años y de 13 a 14 años con hermanos normales nacidos con pocos años de diferencia.

Francis Galton sentó las bases de la genética del comportamiento como rama de la ciencia.

Thorndike razonó incorrectamente que sus datos respaldaban que había uno, no dos tipos de gemelos. Este error fue repetido por Ronald Fisher (1919), quien argumentó

La preponderancia de gemelos de sexo similar, se convierte en un nuevo problema, porque se ha creído anteriormente que se debe a la proporción de gemelos idénticos. Por lo que soy consciente, sin embargo, no se ha intentado demostrar que los gemelos son lo suficientemente parecidos a ser considerados como idénticos realmente existen en números suficientes para explicar la proporción de gemelos de sexo similar.

Un estudio temprano, y quizás el primero, que comprende la distinción es del genetista alemán Hermann Werner Siemens en 1924. El principal de Siemens' innovaciones fue el diagnóstico de similitud polisintomática. Esto le permitió dar cuenta del descuido que había dejado perplejo a Fisher, y fue un elemento básico en la investigación de gemelos antes de la llegada de los marcadores moleculares.

Wilhelm Weinberg y sus colegas en 1910 utilizaron la distinción DZ idéntica para calcular las tasas respectivas a partir de las proporciones de gemelos del mismo sexo y del sexo opuesto en una población de maternidad. Dividieron la covariación entre parientes en elementos genéticos y ambientales, anticipando el trabajo posterior de Fisher y Wright, incluido el efecto del dominio sobre la similitud de los parientes, y comenzando los primeros estudios de gemelos clásicos.

Un estudio realizado por Darrick Antell y Eva Taczanowski encontró que "los gemelos que mostraban las mayores discrepancias en los signos visibles del envejecimiento también tenían el mayor grado de discordancia entre los hábitos y las elecciones personales de estilo de vida", y concluyó que "las influencias genéticas sobre el envejecimiento pueden estar muy sobrevaloradas, y las opciones de estilo de vida ejercen efectos mucho más importantes sobre el envejecimiento físico."

Ejemplos

Ejemplos de estudios prominentes de gemelos incluyen los siguientes:

• Maudsley Bipolar Twin Study
• Minnesota Twin Family Study
• Twins Early Development Study
• NASA Twins Study

Métodos

El poder de los diseños de gemelos surge del hecho de que los gemelos pueden ser idénticos (monocigóticos (MZ), es decir, que se desarrollan a partir de un solo óvulo fertilizado y, por lo tanto, comparten todos sus alelos polimórficos) o fraternos (dicigóticos (DZ), es decir, que desarrollan de dos óvulos fertilizados y, por lo tanto, comparten en promedio el 50% de sus alelos, el mismo nivel de similitud genética que se encuentra en hermanos no gemelos). Estas diferencias conocidas en la similitud genética, junto con una suposición comprobable de entornos iguales para gemelos idénticos y fraternos, crea la base para el diseño de estudios de gemelos destinados a estimar los efectos generales de los genes y el entorno en un fenotipo.

La lógica básica del estudio de gemelos se puede entender con muy poco conocimiento matemático más allá de la comprensión de los conceptos de varianza y la correlación derivada de ahí.

Método de gemelos clásico

Como toda investigación genética del comportamiento, el estudio clásico de gemelos comienza evaluando la varianza de un comportamiento (llamado fenotipo por los genetistas) en un grupo grande e intenta estimar cuánto de esto se debe a:

• efectos genéticos (heribilidad);
• ambiente compartido – eventos que les suceden a ambos gemelos, afectándolos de la misma manera;
• ambientes no compartidos, o únicos, o no compartidos – eventos que ocurren a un gemelo pero no al otro, o eventos que afectan a un gemelo de una manera diferente.

Por lo general, estos tres componentes se denominan A (genética aditiva), C (entorno común) y E (entorno único); de ahí el acrónimo ACE. También es posible examinar los efectos genéticos no aditivos (a menudo denominados D por dominancia (modelo ADE); consulte a continuación diseños de gemelos más complejos).

El modelo ACE indica qué proporción de variación en un rasgo es heredable, versus la proporción debida al entorno compartido o al entorno no compartido. La investigación generalmente se lleva a cabo utilizando programas de modelado de ecuaciones estructurales (SEM) como OpenMx, capaces en principio de manejar todo tipo de genealogías complejas. Sin embargo, la lógica central que subyace a tales programas es la misma que subyace al diseño gemelo descrito aquí.

Los gemelos monocigóticos (idénticos - MZ) criados en una familia comparten el 100 % de sus genes y todo su entorno compartido. Cualquier diferencia que surja entre ellos en estas circunstancias es aleatoria (es decir, debido a los efectos ambientales únicos de cada gemelo). La correlación entre gemelos idénticos proporciona una estimación de A + C. Los gemelos dicigóticos (DZ) también comparten C, pero comparten en promedio solo el 50 % de sus genes: por lo que la correlación entre gemelos fraternos es una estimación directa de ½A+C. Si denotamos con r la correlación, podemos definir r_mz y r_dz como las correlaciones de un rasgo entre gemelos idénticos y mellizos respectivamente. Para cualquier rasgo particular, entonces:

r_mz = A + C

r_dz = 1⁄2A + C

Dicho de nuevo, la diferencia entre estas dos sumas nos permite resolver para A y C (y como consecuencia, para E). Como la diferencia entre las correlaciones idénticas y fraternas se debe por completo a la reducción a la mitad de la similitud genética, el efecto genético aditivo A es simplemente el doble de la diferencia entre las correlaciones idénticas y fraternas:

A = 2r_mz − r_dz)

dada la estimación de A, la de C se puede derivar, por ejemplo, de la primera ecuación:

C = r_mz − A

Finalmente, dado que la correlación de rasgos entre gemelos idénticos refleja la contribución total de A y C, la variación residual E se puede estimar mediante restando esta correlación de 1

E = 1 − r_mz.

Para resumir, por lo tanto, el factor genético aditivo A es el doble de la diferencia entre las correlaciones de gemelos MZ y DZ (esto se conoce como fórmula de Falconer), C es la correlación de gemelos MZ menos esta estimación de A, y el factor aleatorio (único) E es (1 - r_mz), es decir, los gemelos MZ difieren únicamente debido a entornos únicos (Jinks & Fulker, 1970; Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2001).

Modelado moderno

A partir de la década de 1970, la investigación pasó a modelar los efectos genéticos y ambientales utilizando métodos de máxima verosimilitud (Martin & Eaves, 1977). Si bien computacionalmente es mucho más complejo, este enfoque tiene numerosos beneficios que lo hacen casi universal en la investigación actual.

Se muestra un modelo estructural de ejemplo (para la heredabilidad de la altura entre los hombres daneses):

A: Modelo ACE que muestra coeficientes de varianza crudos (no estandarizados)

B: Modelo ACE que muestra coeficientes de varianza estandarizados

El modelo A de la izquierda muestra la variación bruta de la altura. Esto es útil ya que conserva los efectos absolutos de los genes y los entornos, y los expresa en unidades naturales, como mm de cambio de altura. A veces es útil estandarizar los parámetros, de modo que cada uno se exprese como porcentaje de la varianza total. Debido a que hemos descompuesto la varianza en A, C y E, la varianza total es simplemente A + C + E. Luego podemos escalar cada uno de los parámetros individuales como una proporción de este total, es decir, Estandarizado–A = A/(A + C + E). La heredabilidad es el efecto genético estandarizado.

Comparación de modelos

Un beneficio principal del modelado es la capacidad de comparar modelos explícitamente: en lugar de simplemente devolver un valor para cada componente, el modelador puede calcular intervalos de confianza en los parámetros, pero, lo que es más importante, puede eliminar y agregar rutas y probar el efecto a través de estadísticas. como la AIC. Por lo tanto, por ejemplo, para probar los efectos previstos de la familia o el entorno compartido en el comportamiento, un modelo AE puede compararse objetivamente con un modelo ACE completo. Por ejemplo, podemos preguntarle a la figura anterior sobre la altura: ¿Se puede dejar caer C (entorno compartido) sin una pérdida significativa de ajuste? Alternativamente, los intervalos de confianza se pueden calcular para cada ruta.

Modelado multigrupo y multivariado

El modelado multivariante puede dar respuestas a preguntas sobre la relación genética entre variables que parecen independientes. Por ejemplo: ¿el coeficiente intelectual y la memoria a largo plazo comparten genes? ¿Comparten causas ambientales? Los beneficios adicionales incluyen la capacidad de manejar datos de intervalo, umbral y continuos, retener información completa de datos con valores faltantes, integrar el modelado latente con variables medidas, ya sean entornos medidos o, ahora, marcadores genéticos moleculares medidos como SNP. Además, los modelos evitan problemas de restricciones en el método de correlación crudo: todos los parámetros estarán, como deberían, entre 0 y 1 (estandarizados).

Los estudios de ondas multivariantes y de tiempo múltiple, con entorno medido y medidas repetidas de comportamientos potencialmente causales ahora son la norma. Los ejemplos de estos modelos incluyen diseños gemelos extendidos, modelos simplex y modelos de curva de crecimiento.

Los programas SEM como OpenMx y otras aplicaciones adaptadas a restricciones y múltiples grupos han hecho que las nuevas técnicas sean accesibles para usuarios razonablemente capacitados.

Modelado del entorno: diseños discordantes MZ

Como los gemelos MZ comparten tanto sus genes como los factores ambientales a nivel familiar, cualquier diferencia entre los gemelos MZ refleja E: el entorno único. Los investigadores pueden usar esta información para comprender el medio ambiente de manera poderosa, lo que permite pruebas epidemiológicas de causalidad que, de otro modo, suelen confundirse por factores como la covarianza entre genes y medio ambiente, la causalidad inversa y la confusión.

A continuación, a la izquierda, se muestra un ejemplo de un efecto discordante MZ positivo. El gemelo que puntúa más alto en el rasgo 1 también puntúa más alto en el rasgo 2. Esto es compatible con una "dosis" del rasgo 1 que causa un aumento en el rasgo 2. Por supuesto, el rasgo 2 también podría estar afectando el rasgo 1. Separar estas dos posibilidades requiere un diseño diferente (vea un ejemplo a continuación). Un resultado nulo es incompatible con una hipótesis causal.

Una descripción de los datos de discordia MZ

Prueba discordante MZ de hipótesis que el ejercicio protege contra la depresión

Tome como ejemplo el caso de un vínculo observado entre la depresión y el ejercicio (vea la figura arriba a la derecha). Las personas que están deprimidas también informan que hacen poca actividad física. Se podría suponer que se trata de un vínculo causal: que la "dosificación" los pacientes con ejercicio mejorarían su estado de ánimo y los protegerían contra la depresión. La siguiente figura muestra lo que han encontrado las pruebas empíricas de esta hipótesis: un resultado nulo.

Diseños de discordancia longitudinal

Un diseño de doble discordante longitudinal de MZ. Este modelo puede tener en cuenta las relaciones entre las diferencias entre los rasgos a la vez uno, y luego examinar las hipótesis distintas que aumenta en el rasgo1 impulsar cambios posteriores en ese rasgo en el futuro, o, importantemente, en otros rasgos.

Como se puede ver en la siguiente figura, este diseño se puede extender a múltiples medidas, con el consiguiente aumento en los tipos de información que se pueden aprender. Esto se denomina modelo de retraso cruzado (múltiples rasgos medidos en más de una vez).

En el modelo de discordancia longitudinal, las diferencias entre gemelos idénticos se pueden usar para tener en cuenta las relaciones entre las diferencias entre los rasgos en el momento uno (ruta A) y luego examinar las distintas hipótesis de que los incrementos en el rasgo1 impulsan el cambio posterior en ese rasgo en el futuro (caminos B y E) o, lo que es más importante, en otros rasgos (caminos C y D). En el ejemplo, se puede probar la hipótesis de que la correlación observada donde las personas deprimidas a menudo también hacen menos ejercicio que el promedio es causal. Si el ejercicio protege contra la depresión, entonces el camino D debería ser significativo, y un gemelo que hace más ejercicio muestra menos depresión como consecuencia.

Supuestos

Se puede ver en el modelo anterior que la suposición principal del estudio de gemelos es la de entornos iguales, también conocida como la suposición de entornos iguales. Esta suposición ha sido probada directamente. Un caso especial ocurre cuando los padres creen que sus gemelos no son idénticos cuando en realidad son genéticamente idénticos. Los estudios de una variedad de rasgos psicológicos indican que estos niños siguen siendo tan concordantes como los gemelos MZ criados por padres que los trataron como idénticos.

Los métodos de genética molecular de estimación de la heredabilidad han tendido a producir estimaciones más bajas que los estudios de gemelos clásicos, aunque esta discrepancia podría deberse a que las matrices SNP modernas no capturan la influencia de ciertos tipos de variantes (por ejemplo, variantes raras o polimorfismo repetido) o porque los estudios de gemelos sobrestiman la heredabilidad. Un estudio de 2016 determinó que la suposición de que el entorno prenatal de los gemelos era igual era en gran medida sostenible. Los investigadores continúan debatiendo si la suposición de un entorno igualitario es válida o no.

Similitud medida: una prueba directa de suposiciones en diseños gemelos

Visscher et al. informó sobre una técnica particularmente poderosa para probar el método de gemelos. En lugar de usar gemelos, este grupo aprovechó el hecho de que, mientras que los hermanos en promedio comparten el 50 % de sus genes, el intercambio de genes real para pares de hermanos individuales varía en torno a este valor, creando esencialmente un continuo de similitud genética o "gemelos" dentro de las familias. Las estimaciones de heredabilidad basadas en estimaciones directas del intercambio de genes confirman las del método de gemelos, lo que respalda las suposiciones del método.

Diferencias de sexo

Los factores genéticos, incluida la expresión génica y el rango de interacciones gen × medio ambiente, pueden diferir entre los sexos. Los pares de gemelos fraternos del sexo opuesto son invaluables para explicar estos efectos.

En un caso extremo, un gen solo puede expresarse en un sexo (limitación cualitativa de sexo). Más comúnmente, los efectos de alelos particulares pueden depender del sexo del individuo. Un gen puede causar un cambio de 100 g en el peso de los machos, pero quizás de 150 g en las hembras: un efecto genético cuantitativo.

Los entornos pueden afectar la capacidad de los genes para expresarse y pueden hacerlo a través de las diferencias sexuales. Por ejemplo, los genes que afectan el comportamiento electoral no tendrían ningún efecto en las mujeres si las mujeres fueran excluidas del voto. De manera más general, la lógica de las pruebas de diferencia de sexo puede extenderse a cualquier subgrupo definido de individuos. En casos como estos, la correlación para los gemelos DZ del mismo sexo y del sexo opuesto será diferente, traicionando el efecto de la diferencia de sexo.

Por esta razón, es normal distinguir tres tipos de gemelos fraternos. Un flujo de trabajo analítico estándar implicaría probar la limitación sexual ajustando los modelos a cinco grupos, hombres idénticos, mujeres idénticas, hombres fraternos, mujeres fraternales y sexo opuesto fraterno. Por lo tanto, el modelado de gemelos va más allá de la correlación para probar modelos causales que involucran posibles variables causales, como el sexo.

Interacciones gen x entorno

Los efectos genéticos a menudo pueden depender del medio ambiente. Estas interacciones se conocen como interacciones G×E, en las que los efectos del alelo de un gen difieren en diferentes entornos. Los ejemplos simples incluirían situaciones en las que un gen multiplica el efecto de un entorno: tal vez agregando 1 pulgada a la altura en entornos ricos en nutrientes, pero solo media pulgada a la altura en entornos bajos en nutrientes. Esto se ve en diferentes pendientes de respuesta a un ambiente para diferentes genotipos.

A menudo, los investigadores están interesados en los cambios en la heredabilidad en diferentes condiciones: en entornos donde los alelos pueden generar grandes efectos fenotípicos (como se indicó anteriormente), el papel relativo de los genes aumentará, lo que corresponde a una mayor heredabilidad en estos entornos.

Un segundo efecto es la correlación G × E, en la que ciertos alelos tienden a acompañar a ciertos entornos. Si un gen hace que un padre disfrute de la lectura, es probable que los niños que hereden este alelo se críen en hogares con libros debido a la correlación GE: uno o ambos padres tienen el alelo y, por lo tanto, acumularán una colección de libros y transmitir el alelo de lectura de libros. Dichos efectos se pueden probar midiendo directamente el supuesto correlato ambiental (en este caso, libros en el hogar).

A menudo, el papel del entorno parece ser máximo muy temprano en la vida y disminuye rápidamente después de que comienza la educación obligatoria. Esto se observa, por ejemplo, en la lectura así como la inteligencia. Este es un ejemplo de un efecto G*Age y permite un examen tanto de las correlaciones GE debidas a los entornos de los padres (estos se rompen con el tiempo) como de las correlaciones G*E causadas por individuos que buscan activamente ciertos entornos.

Normas de reacción

Los estudios en plantas o en la cría de animales permiten medir los efectos de combinaciones experimentales aleatorias de genotipos y entornos. Por el contrario, los estudios en humanos son típicamente observacionales. Esto puede sugerir que las normas de reacción no pueden evaluarse.

Al igual que en otros campos como la economía y la epidemiología, se han desarrollado varios diseños para capitalizar la capacidad de compartir genes diferenciales, exposiciones repetidas y exposición medida a entornos (como el estado social de los niños, el caos en la familia, disponibilidad y calidad de la educación, nutrición, toxinas, etc.) para combatir esta confusión de causas. Un atractivo inherente del diseño gemelo clásico es que comienza a desenredar estos elementos de confusión. Por ejemplo, en gemelos idénticos y mellizos, el entorno compartido y los efectos genéticos no se confunden, como ocurre en los estudios familiares sin gemelos. Por lo tanto, los estudios de gemelos están motivados en parte por un intento de aprovechar la variedad aleatoria de genes entre los miembros de una familia para ayudar a comprender estas correlaciones.

Si bien el estudio de los gemelos solo nos dice cómo los genes y las familias afectan el comportamiento dentro del rango observado de ambientes, y con la advertencia de que a menudo los genes y los ambientes covarían, este es un avance considerable sobre la alternativa, que es el desconocimiento de los diferentes funciones de los genes y el medio ambiente en absoluto. Por lo tanto, los estudios de gemelos se utilizan a menudo como un método para controlar al menos una parte de esta varianza observada: dividir, por ejemplo, lo que anteriormente se suponía que era un entorno familiar en un entorno compartido y genética aditiva utilizando el experimento de genomas total y parcialmente compartidos. en gemelos.

Ningún diseño único puede abordar todos los problemas. Hay información adicional disponible fuera del diseño gemelo clásico. Los diseños de adopción son una forma de experimento natural que prueba las normas de reacción colocando el mismo genotipo en diferentes ambientes. Los estudios de asociación, por ejemplo, permiten el estudio directo de los efectos alélicos. La aleatorización mendeliana de alelos también brinda oportunidades para estudiar los efectos de los alelos al azar con respecto a sus entornos asociados y otros genes.

Diseños gemelos extendidos y modelos genéticos más complejos

El diseño de gemelos básico o clásico contiene solo gemelos idénticos y mellizos criados en su familia biológica. Esto representa solo un subconjunto de las posibles relaciones genéticas y ambientales. Es justo decir, por lo tanto, que las estimaciones de heredabilidad de los diseños de gemelos representan un primer paso en la comprensión de la genética del comportamiento.

La partición de la varianza del estudio de gemelos en un entorno genético aditivo, compartido y no compartido es una primera aproximación a un análisis completo que tiene en cuenta la covarianza y la interacción gen-ambiente, así como otros efectos no aditivos en el comportamiento. La revolución en la genética molecular ha proporcionado herramientas más efectivas para describir el genoma, y muchos investigadores están investigando la genética molecular para evaluar directamente la influencia de los alelos y los entornos en los rasgos.

Una limitación inicial del diseño de gemelos es que no brinda la oportunidad de considerar simultáneamente los efectos genéticos no aditivos y del entorno compartido. Este límite se puede abordar mediante la inclusión de hermanos adicionales en el diseño.

Una segunda limitación es que la correlación gen-ambiente no es detectable como un efecto distinto. Abordar este límite requiere incorporar modelos de adopción, o diseños de hijos de gemelos, para evaluar las influencias familiares no correlacionadas con los efectos genéticos compartidos.

Variables continuas y variables ordinales

Mientras que los estudios de concordancia comparan los rasgos presentes o ausentes en cada gemelo, los estudios correlacionales comparan la concordancia en los rasgos que varían continuamente entre los gemelos.

Crítica

El método de gemelos ha sido objeto de críticas por parte de la genética estadística, la estadística y la psicología, con algunos investigadores, como Burt & Simons (2014), argumentando que las conclusiones a las que se llega a través de este método son ambiguas o sin sentido. Los elementos centrales de estas críticas y sus réplicas se enumeran a continuación.

Críticas a supuestos fundamentales

Los críticos de los estudios de gemelos argumentan que se basan en suposiciones falsas o cuestionables, incluido que los gemelos monocigóticos comparten el 100 % de sus genes y la suposición de entornos iguales. Sobre esta base, los críticos sostienen que los estudios de gemelos tienden a generar estimaciones infladas de heredabilidad debido a factores de confusión biológicos y una subestimación constante de la variación ambiental. Otros críticos adoptan una postura más moderada, argumentando que la suposición de entornos iguales suele ser inexacta, pero que esta inexactitud tiende a tener solo un efecto modesto en las estimaciones de heredabilidad.

Críticas a los métodos estadísticos

Se ha argumentado que los fundamentos estadísticos de la investigación de gemelos no son válidos. Tales críticas estadísticas argumentan que las estimaciones de heredabilidad utilizadas para la mayoría de los estudios de gemelos se basan en suposiciones restrictivas que generalmente no se prueban y, si lo son, a menudo los datos las contradicen.

Por ejemplo, Peter Schonemann ha criticado los métodos para estimar la heredabilidad desarrollados en la década de 1970. También ha argumentado que la estimación de la heredabilidad de un estudio de gemelos puede reflejar factores distintos a los genes compartidos. Usando los modelos estadísticos publicados en Loehlin y Nichols (1976), la estrecha heredabilidad de HR de las respuestas a la pregunta "te frotaron la espalda" se ha demostrado que funciona en.92 hereditario para los hombres y.21 heredable para las mujeres, y la pregunta "¿Usaba anteojos de sol después del anochecer?" es 130% heredable para hombres y 103% para mujeres. Los críticos también sostienen que el concepto de "heredabilidad" estimado en estudios de gemelos es simplemente una abstracción estadística sin relación con una entidad subyacente en el ADN.

Respuestas a críticas estadísticas

Antes de las computadoras, los estadísticos usaban métodos que eran computacionalmente manejables, a costa de limitaciones conocidas. Desde la década de 1980, estos métodos estadísticos aproximados han sido descartados: los métodos gemelos modernos basados en modelos de ecuaciones estructurales no están sujetos a las limitaciones y las estimaciones de heredabilidad como las mencionadas anteriormente son matemáticamente imposibles. Críticamente, los métodos más nuevos permiten la prueba explícita del papel de diferentes vías y la incorporación y prueba de efectos complejos.

Muestreo: Gemelos como miembros representativos de la población

Los resultados de los estudios de gemelos no se pueden generalizar automáticamente más allá de la población de la que provienen. Por lo tanto, es importante comprender la muestra particular estudiada y la naturaleza de los propios gemelos. Los gemelos no son una muestra aleatoria de la población y difieren en su entorno de desarrollo. En este sentido no son representativos.

Por ejemplo: Los nacimientos de mellizos dicigóticos (DZ) se ven afectados por muchos factores. Algunas mujeres producen con frecuencia más de un óvulo en cada período menstrual y, por lo tanto, es más probable que tengan mellizos. Esta tendencia puede darse en la familia, ya sea del lado de la madre o del padre, y a menudo ocurre en ambos. Las mujeres mayores de 35 años tienen más probabilidades de producir dos óvulos. Las mujeres que tienen tres o más hijos también tienen probabilidades de tener gemelos dicigóticos. La inducción artificial de la ovulación y la fecundación in vitro-reemplazo embrionario también pueden dar lugar a gemelos fraternos e idénticos.

Respuesta a la representatividad de los gemelos

Los gemelos se diferencian muy poco de los hermanos que no son gemelos. Los estudios medidos sobre la personalidad y la inteligencia de los gemelos sugieren que tienen puntajes en estos rasgos muy similares a los de los no gemelos (por ejemplo, Deary et al. 2006).

Pares de gemelos separados como representantes de otros gemelos

Las parejas de gemelos separados, idénticos o fraternos, generalmente se separan por adopción. Esto hace que sus familias de origen no sean representativas de las típicas familias gemelas en las que dan a sus hijos en adopción. Las familias a las que son adoptados tampoco son representativas de las familias gemelas típicas, ya que todas están aprobadas para adopción por las autoridades de protección infantil y una fracción desproporcionadamente grande de ellas no tiene hijos biológicos. Aquellos que se ofrecen como voluntarios para los estudios ni siquiera son representativos de los gemelos separados en general, ya que no todos los gemelos separados aceptan ser parte de los estudios de gemelos.

Problemas de detección

Puede haber algunos problemas de comportamientos no detectados en el caso de comportamientos que muchas personas mantienen en secreto actualmente o en sus vidas anteriores. Es posible que no estén tan dispuestos a revelar comportamientos discriminados o estigmatizados. Si el entorno no jugara ningún papel en el comportamiento real, la detección sesgada aún haría que pareciera que jugó un papel. Para que el medio ambiente parezca no tener ningún papel en tales casos, tendría que haber una intolerancia contraproducente en el sentido de que la intolerancia causa el comportamiento contra el que es intolerante, o una falla en el estudio que hace que los resultados sean científicamente inútiles. Incluso si el medio ambiente juega un papel, los números aún estarían sesgados.

Terminología

Concordancia por pares

Para un grupo de gemelos, la concordancia por pares se define como C/(C+D), donde C es el número de pares concordantes y D es el número de pares discordantes.

Por ejemplo, se preseleccionó un grupo de 10 gemelos para tener un miembro afectado (de la pareja). Durante el curso del estudio, otros cuatro miembros previamente no afectados se ven afectados, dando una concordancia por pares de 4/(4+6) o 4/10 o 40%.

Concordancia probabilística

Para un grupo de gemelos en el que al menos un miembro de cada par está afectado, la concordancia de probabilidad es una medida de la proporción de gemelos que tienen la enfermedad que tienen un gemelo afectado y se puede calcular con la fórmula de 2C/(2C+D), en la que C es el número de pares concordantes y D es el número de pares discordantes.

Por ejemplo, considere un grupo de 10 gemelos que han sido preseleccionados para tener un miembro afectado. Durante el curso del estudio, otros cuatro miembros previamente no afectados se ven afectados, dando una concordancia probanda de 8/(8+6) o 8/14 o 57 %.