Estrona
Estrona (E1), también escrita estrona, es un esteroide, un estrógeno débil y una hormona sexual femenina menor. Es uno de los tres principales estrógenos endógenos, los otros son el estradiol y el estriol. La estrona, así como otros estrógenos, se sintetizan a partir del colesterol y se secretan principalmente en las gónadas, aunque también pueden formarse a partir de andrógenos suprarrenales en el tejido adiposo. En comparación con el estradiol, tanto la estrona como el estriol tienen una actividad mucho más débil como estrógenos. La estrona se puede convertir en estradiol y sirve principalmente como precursor o intermediario metabólico del estradiol. Es a la vez precursor y metabolito del estradiol.
Además de su función como hormona natural, la estrona se ha utilizado como medicamento, por ejemplo, en la terapia hormonal de la menopausia; Para obtener información sobre la estrona como medicamento, consulte el artículo sobre estrona (medicamento).
Actividad biológica
La estrona es un estrógeno, específicamente un agonista de los receptores de estrógeno ERα y ERβ. Es un estrógeno mucho menos potente que el estradiol y, como tal, es un estrógeno relativamente débil. Administrado mediante inyección subcutánea en ratones, el estradiol es aproximadamente 10 veces más potente que la estrona y aproximadamente 100 veces más potente que el estriol. Según un estudio, las afinidades de unión relativas de la estrona para los ERα y ERβ humanos fueron del 4,0% y el 3,5% de las de estradiol, respectivamente, y las capacidades transactivacionales relativas de la estrona en los ERα y ERβ fueron del 2,6% y el 4,3% de las de estradiol, respectivamente. De acuerdo, se ha informado que la actividad estrogénica de la estrona es aproximadamente el 4% de la del estradiol. Además de su baja potencia estrogénica, la estrona, a diferencia del estradiol y el estriol, no se acumula en los tejidos diana de los estrógenos. Debido a que la estrona puede transformarse en estradiol, la mayor parte o toda la potencia estrogénica de la estrona in vivo se debe en realidad a la conversión en estradiol. Como tal, la estrona se considera un precursor o prohormona del estradiol. A diferencia del estradiol y el estriol, la estrona no es un ligando del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (afinidad >10 000 nM).
La investigación clínica ha confirmado la naturaleza de la estrona como un precursor relativamente inerte del estradiol. Con la administración oral de estradiol, la proporción entre los niveles de estradiol y los niveles de estrona es aproximadamente 5 veces mayor en promedio que en circunstancias fisiológicas normales en mujeres premenopáusicas y con vías parenterales (no orales) de estradiol. La administración oral de dosis de estradiol de reemplazo menopáusico da como resultado niveles bajos de estradiol en la fase folicular, mientras que los niveles de estrona se asemejan a los niveles altos observados durante el primer trimestre del embarazo. A pesar de los niveles notablemente elevados de estrona con estradiol oral pero no con estradiol transdérmico, los estudios clínicos han demostrado que las dosis de estradiol oral y transdérmico que alcanzan niveles similares de estradiol poseen una potencia equivalente y no significativamente diferente en términos de medidas que incluyen la supresión de la hormona luteinizante. y niveles de hormona folículo estimulante, inhibición de la resorción ósea y alivio de los síntomas de la menopausia, como los sofocos. Además, se encontró que los niveles de estradiol se correlacionaban con estos efectos, mientras que los niveles de estrona no. Estos hallazgos confirman que la estrona tiene una actividad estrogénica muy baja y también indican que la estrona no disminuye la actividad estrogénica del estradiol. Esto contradice algunas investigaciones in vitro sin células que sugieren que altas concentraciones de estrona podrían antagonizar parcialmente las acciones del estradiol.
| Estrógeno | ERReceptor de estrógeno RBAAfinidad relativa de fijación de herramientas (%) | Peso uterino (%) | Uterotrofia | LHHormona luteinizante (%) | SHBGHerramienta Globulina de unión hormonal sexual RBAAfinidad relativa de fijación de herramientas (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Control | – | 100 | – | 100 | – |
| Estradiol (E2) | 100 | 506 ± 20 | ++ | 12 a 19 | 100 |
| Estrone (E1) | 11 ± 8 | 490 ± 22 | ++ | ? | 20 |
| Estriol (E3) | 10 ± 4 | 468 ± 30 | ++ | 8 a 18 | 3 |
| Estetrol (E4) | 0,5 ± 0,2 | ? | Inactivo | ? | 1 |
| 17α-Estradiol | 4.2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-Hydroxyestradiol | 24 ± 7 | 285 ± 8 | +b | 31 a 61 | 28 |
| 2-Methoxyestradiol | 0,05 ± 0,04 | 101 | Inactivo | ? | 130 |
| 4-Hydroxyestradiol | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-Methoxyestradiol | 1.3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-Fluoroestradiola | 180 ± 43 | ? | ++ | ? | ? |
| 2-Hydroxyestrone | 1.9 ± 0.8 | 130 ± 9 | Inactivo | 110–142 | 8 |
| 2-Methoxyestrone | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Inactivo | 95 a 100 | 120 |
| 4-Hydroxyestrone | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
| 4-Methoxyestrone | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65 a 92 | 12 |
| 16α-Hydroxyestrone | 2.8 ± 1.0 | 552 ± 42 | ++ | 7 a 24 | ,5 |
| 2-Hydroxyestriol | 0,9 ± 0,3 | 302 | +b | ? | ? |
| 2-Methoxyestriol | 0,01 ± 0,00 | ? | Inactivo | ? | 4 |
| Notas: Los valores son promedio ± SD o rango. ER RBA = Afinidad relativa de unión a los receptores de estrógeno de uterino de rata citosol. Peso uterino = Cambio porcentual en peso húmedo uterino de ratas ovariectomizadas después de 72 horas con administración continua de 1 μg/hora a través de bombas osmoticas implantadas subcutáneamente. LH niveles = Luteinización de los niveles hormonales relativos a la base de ratas ovariectomizadas después de 24 a 72 horas de administración continua a través del implante subcutáneo. Notas al pie de página: a = Sintético (es decir, no endógeno). b = Efecto uterotrófico atípico que mesetas dentro de 48 horas (la uterotrofia de Esdiol continúa linealmente hasta 72 horas). Fuentes: Ver plantilla. | |||||
Bioquímica
Biosíntesis
La estrona se biosintetiza a partir del colesterol. La vía principal involucra a la androstenediona como intermediario, y la enzima aromatasa transforma la androstenediona en estrona. Esta reacción ocurre tanto en las gónadas como en algunos otros tejidos, particularmente el tejido adiposo, y posteriormente estos tejidos secretan estrona. Además de la aromatización de la androstenediona, la estrona también se forma reversiblemente a partir del estradiol mediante la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) en varios tejidos, incluidos el hígado, el útero y la glándula mamaria.
Mecanismo de acción:
La forma en que actúa la estrona es ingresando a las células de ciertos tejidos del cuerpo y uniéndose a los receptores nucleares. Luego, esta interacción influye en cómo se expresan los genes, lo que lleva a diversas respuestas fisiológicas en el cuerpo.
Distribución
La estrona se une aproximadamente en un 16 % a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y en un 80 % a la albúmina en la circulación, y el resto (2,0 a 4,0 %) circula libremente o sin unir. Tiene aproximadamente el 24% de la afinidad de unión relativa del estradiol por la SHBG. Como tal, la estrona está relativamente poco unida a la SHBG.
Metabolismo
La estrona se conjuga en conjugados de estrógeno como el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona mediante sulfotransferasas y glucuronidasas, y también puede hidroxilarse mediante enzimas del citocromo P450 en estrógenos catecol como 2-hidroxiestrona y 4-hidroxiestrona o en estriol. Ambas transformaciones tienen lugar predominantemente en el hígado. La estrona también se puede convertir de forma reversible en estradiol mediante 17β-HSD. La vida media en sangre de la estrona es de aproximadamente 10 a 70 minutos y es similar a la del estradiol.
Vías metabólicas de estradiol en humanos  |
Excreción
La estrona se excreta en la orina en forma de conjugados de estrógeno, como el sulfato de estrona. Después de una inyección intravenosa de estrona marcada en mujeres, casi el 90% se excreta en la orina y las heces en un plazo de 4 a 5 días. La recirculación enterohepática provoca un retraso en la excreción de estrona.
Es uno de los tres tipos principales de estrógeno y se produce en varias partes del cuerpo, incluidos la placenta, los ovarios y los tejidos periféricos.
Niveles
| Sexo | hormona sexual | Reproducción fase | Sangre Tasa de producción | Gonadal tasa de secreción | metabólico Tasa de autorización | Gama de referencia (nivel sérico) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| SI unidades | Non-SI unidades | ||||||
| Hombres | Androstenedione | – | 2.8 mg/día | 1.6 mg/día | 2200 L/día | 2.8–7.3 nmol/L | 80–210 ng/dL |
| Testosterona | – | 6.5 mg/día | 6.2 mg/día | 950 L/día | 6.9–34,7 nmol/L | 200–1000 ng/dL | |
| Estrone | – | 150 μg/día | 110 μg/día | 2050 L/día | 37–250 pmol/L | 10–70 pg/mL | |
| Estradiol | – | 60 μg/día | 50 μg/día | 1600 L/día | " 37–210 pmol/L " | 10–57 pg/mL | |
| Sulfato de Estrone | – | 80 μg/día | Insignificante | 167 L/día | 600–2500 pmol/L | 200–900 pg/mL | |
| Mujeres | Androstenedione | – | 3.2 mg/día | 2.8 mg/día | 2000 L/día | 3.1–12.2 nmol/L | 89–350 ng/dL |
| Testosterona | – | 190 μg/día | 60 μg/día | 500 L/día | 0,7–2,8 nmol/L | 20–81 ng/dL | |
| Estrone | Fase folicular | 110 μg/día | 80 μg/día | 2200 L/día | 110–400 pmol/L | 30–110 pg/mL | |
| Fase luteal | 260 μg/día | 150 μg/día | 2200 L/día | 310–660 pmol/L | 80–180 pg/mL | ||
| Postmenopause | 40 μg/día | Insignificante | 1610 L/día | 22–230 pmol/L | 6–60 pg/mL | ||
| Estradiol | Fase folicular | 90 μg/día | 80 μg/día | 1200 L/día | ■37-360 pmol/L | 10–98 pg/mL | |
| Fase luteal | 250 μg/día | 240 μg/día | 1200 L/día | 699–1250 pmol/L | 190–341 pg/mL | ||
| Postmenopause | 6 μg/día | Insignificante | 910 L/día | ■37–140 pmol/L | 10 a 38 pg/m L | ||
| Sulfato de Estrone | Fase folicular | 100 μg/día | Insignificante | 146 L/día | 700–3600 pmol/L | 250–1300 pg/mL | |
| Fase luteal | 180 μg/día | Insignificante | 146 L/día | 1100–7300 pmol/L | 400–2600 pg/mL | ||
| Progesterona | Fase folicular | 2 mg/día | 1.7 mg/día | 2100 L/día | 0.3–3 nmol/L | 0.1–0.9 ng/mL | |
| Fase luteal | 25 mg/día | 24 mg/día | 2100 L/día | 19–45 nmol/L | 6 a 14 ng/mL | ||
Notas y fuentes Notas: "El concentración de un esteroide en la circulación se determina por la tasa a la que se secreta de las glándulas, la tasa de metabolismo de precursores o prehormonas en el esteroide, y la tasa a la que se extrae por los tejidos y metabolizado. El tasa de secreción de un esteroide se refiere a la secreción total del compuesto de una glándula por unidad tiempo. Las tasas de secreción han sido evaluadas al muestreo del efluente venoso de una glándula con el tiempo y restringiendo la concentración arterial y hormonal venosa periférica. El tasa de limpieza metabólica de un esteroide se define como el volumen de sangre que se ha limpiado completamente de la hormona por unidad tiempo. El Tasa de producción de una hormona esteroides se refiere a la entrada en la sangre del compuesto de todas las fuentes posibles, incluyendo la secreción de las glándulas y la conversión de prohormonas en el esteroide de interés. En estado estable, la cantidad de hormona que entra en la sangre de todas las fuentes será igual a la tasa a la que se está limpiando (tasa de limpieza metabólica) multiplicada por concentración de sangre (tasa de producción = tasa de limpieza metabólica × concentración). Si hay poca contribución del metabolismo prohormona a la piscina circulante de esteroides, entonces la tasa de producción aproximará la tasa de secreción." Fuentes: Ver plantilla. | |||||||
Toxicidad:
Cuando la estrona se usa en exceso o se toma en grandes cantidades, puede causar toxicidad y provocar síntomas como náuseas y vómitos. La estrona debe almacenarse en su paquete o contenedor original para mantener su calidad y eficacia.
Química
Estructuras de los principales estrógenos endógenos |
La estrona, también conocida como estra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-ona, es un esteroide estrano natural con dobles enlaces en las posiciones C1, C3 y C5, un hidroxilo grupo en la posición C3 y un grupo cetona en la posición C17. El nombre estrona se deriva de los términos químicos estrin (estra-1,3,5(10)-trieno) y cetona>i>.
La fórmula química de la estrona es C18H22O2 y su peso molecular es 270,366 g/mol. Es un polvo cristalino sólido, blanco, inodoro, con un punto de fusión de 254,5 °C (490 °F) y una gravedad específica de 1,23. La estrona es combustible a altas temperaturas, con los productos monóxido de carbono (CO) y dióxido de carbono (CO2).
Uso médico
La estrona ha estado disponible como estrógeno inyectado para uso médico, por ejemplo en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia, pero actualmente ya no se comercializa.
La estrona, como parte de la terapia de reemplazo hormonal (TRH), se usa con frecuencia para tratar los síntomas causados por la deficiencia de estrógeno en mujeres peri y posmenopáusicas. Esta terapia tiene como objetivo mejorar la salud general y aliviar los síntomas de la menopausia relacionados con el desequilibrio de estrógenos. Además, la estrona y otros estrógenos se utilizan para prevenir la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas que tienen un alto riesgo de fracturas y no pueden tolerar medicamentos alternativos. Los estrógenos son absorbidos eficientemente por el cuerpo y posteriormente inactivados en el hígado, lo que los hace eficaces en la TRH y la prevención de la osteoporosis.
Contraindicaciones
El uso de estrona tiene varias contraindicaciones, algunos ejemplos incluyen: hipersensibilidad, antecedentes de algunos cánceres, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso (TEV) y personas actualmente embarazadas o amamantando. Los estrógenos tienen un recuadro de advertencia para usarse en la dosis efectiva más baja y durante el período de tratamiento más corto posible si se usan solos o con otra hormona de la clase de los progestágenos.
Cáncer de mama
La estrona está contraindicada en personas que tienen o se sospecha que tienen cáncer de mama. El uso de estrógenos contiene un recuadro de advertencia sobre el cáncer de mama para las mujeres posmenopáusicas, ya que puede aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo. Las personas con cáncer de mama corren un mayor riesgo de sufrir hipercalcemia y metástasis óseas cuando toman estrógenos. Se puede observar que las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama desarrollan síndrome de fragilidad cuando hay cambios en los niveles hormonales en sangre, incluido un aumento del nivel de estrona. La estrona, el principal tipo de estrógeno producido en mujeres posmenopáusicas, se observó en concentraciones mayores que los niveles estándar en aquellas que fueron categorizadas como prefrágiles y en aquellas clasificadas como frágiles.
Tromboembolismo venoso
El riesgo de TEV aumenta en aquellos que usan estrógenos, aquellos que actualmente tienen o tienen antecedentes de TEV tienen un mayor riesgo de recurrencia de TEV con el uso de estrógenos. El uso de estrógenos dentro de las tres semanas posteriores al parto puede aumentar el riesgo de desarrollar TEV. El riesgo de desarrollar TEV inicial también aumenta con antecedentes familiares, mutaciones genéticas: factor V Leiden y protrombina-G20210A, y embarazo posparto con el uso de estrógenos.
Lactancia
El uso de estrógenos puede afectar la capacidad de amamantar y puede cambiar la composición de la leche materna. Se han utilizado estrógenos para suprimir la lactancia, lo que puede dar como resultado una duración total reducida de la lactancia y un volumen reducido o incapacidad para producir leche materna. También se observó que la composición de la leche materna producida era diferente, lo que resultaba en una concentración reducida de proteínas en la leche. Se observó que los bebés de madres que tomaban estrógenos durante la lactancia experimentaban un aumento de peso más lento.
Efectos secundarios
Común
Algunos efectos secundarios comunes observados con el uso de estrógenos incluyen: hinchazón de los senos, sensibilidad en los senos, picazón vaginal, sangrado uterino anormal, aumento de peso, caída del cabello, ictericia y anafilaxia.
Efecto adverso
Algunos efectos adversos observados con el uso de estrógenos incluyen: mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), accidente cerebrovascular, cáncer de mama, hipertensión y vaginitis.
Historia
La estrona fue la primera hormona esteroide descubierta. Fue descubierto en 1929 de forma independiente por los científicos estadounidenses Edward Doisy y Edgar Allen y el bioquímico alemán Adolf Butenandt, aunque Doisy y Allen lo aislaron dos meses antes que Butenandt. Aislaron y purificaron estrona en forma cristalina de la orina de mujeres embarazadas. Doisy y Allen la llamaron theelin, mientras que Butenandt la llamó progynon y posteriormente se refirió a ella como foliculina en su segunda publicación sobre la sustancia. Butenandt recibió más tarde el Premio Nobel en 1939 por el aislamiento de la estrona y su trabajo sobre las hormonas sexuales en general. La fórmula molecular de la estrona se conocía en 1931 y su estructura química había sido determinada por Butenandt en 1932. Tras el esclarecimiento de su estructura, la estrona pasó a denominarse además cetohidroxiestrina u oxohidroxiestrina. i>, y el nombre estrona, basado en su grupo cetona C17, se estableció formalmente en 1932 en la primera reunión de la Conferencia Internacional sobre la Estandarización de las Hormonas Sexuales en Londres.
Russell Earl Marker realizó una síntesis parcial de estrona a partir de ergosterol en 1936, y fue la primera síntesis química de estrona. Hans Herloff Inhoffen y Walter Hohlweg desarrollaron una síntesis parcial alternativa de estrona a partir del colesterol mediante dehidroepiandrosterona (DHEA) en 1939 o 1940, y Anner y Miescher lograron una síntesis total de estrona en 1948.
Aprobación
La FDA ha aprobado la estrona basándose en su seguridad y eficacia según las reglas descritas en las secciones 505 de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos.