Esteroide

Estructura de 24-etil-lanostano, un esteroide hipotético con 32 átomos de carbono. Su sistema de anillo básico (ABCD), compuesto por 17 átomos de carbono, se muestra con letra de anillo aprobadas por la IUPAC y numeración de átomos.

Un esteroide (llamado así por el colesterol esteroide que se describió por primera vez en los cálculos biliares del griego antiguo cole- 'bilis' y estéreo 'sólido') es un compuesto orgánico biológicamente activo con cuatro anillos dispuestos en una configuración molecular específica. Los esteroides tienen dos funciones biológicas principales: como componentes importantes de las membranas celulares que alteran la fluidez de la membrana; y como moléculas de señalización. Cientos de esteroides se encuentran en plantas, animales y hongos. Todos los esteroides se fabrican en células a partir de los esteroles lanosterol (opistocontos) o cicloartenol (plantas). El lanosterol y el cicloartenol se derivan de la ciclación del triterpeno escualeno.

La estructura del núcleo de los esteroides se compone típicamente de diecisiete átomos de carbono, unidos en cuatro átomos "fusionados" anillos: tres anillos de ciclohexano de seis miembros (anillos A, B y C en la primera ilustración) y un anillo de ciclopentano de cinco miembros (el anillo D). Los esteroides varían según los grupos funcionales unidos a este núcleo de cuatro anillos y según el estado de oxidación de los anillos. Los esteroles son formas de esteroides con un grupo hidroxi en la posición tres y un esqueleto derivado del colestano. Los esteroides también pueden modificarse más radicalmente, como por cambios en la estructura del anillo, por ejemplo, cortando uno de los anillos. El anillo B de corte produce secosteroides, uno de los cuales es la vitamina D3.

Los ejemplos incluyen los esteroides anabólicos, el colesterol lipídico, las hormonas sexuales estradiol y testosterona, y el fármaco antiinflamatorio dexametasona.

Representación de la carga espacial

Representación de bolas y palillos

5α-dihidroprogesterona (5α-DHP), un esteroide. La forma de los cuatro anillos de la mayoría de los esteroides se ilustra (átomos de carbono en negro, oxígenos en rojo e hidrógeno en gris). La "slab" no poliar de hidrocarburos en el medio (gris, negro) y los grupos polares en extremos opuestos (rojo) son características comunes de esteroides naturales. 5α-DHP es una hormona esteroide endógena y un intermedio biosintético.

Nomenclatura

Gonane, el esteroide más simple, que consiste sólo en el núcleo de esteroides comunes

Esteroide 5α y 5β estereoisómeros

Gonane, también conocido como esterano o ciclopentanoperhidrofenantreno, el esteroide más simple y el núcleo de todos los esteroides y esteroles, está compuesto por diecisiete átomos de carbono en enlaces carbono-carbono que forman cuatro anillos fusionados en una forma tridimensional. Los tres anillos de ciclohexano (A, B y C en la primera ilustración) forman el esqueleto de un derivado perhidro del fenantreno. El anillo D tiene una estructura de ciclopentano. Cuando están presentes los dos grupos metilo y las cadenas laterales de ocho carbonos (en C-17, como se muestra para el colesterol), se dice que el esteroide tiene una estructura de colestano. Las dos formas estereoisómeras 5α y 5β comunes de esteroides existen debido a las diferencias en el lado del sistema de anillos en gran parte plano donde se une el átomo de hidrógeno (H) en el carbono-5, lo que da como resultado un cambio en la conformación del anillo A del esteroide. La isomerización en la cadena lateral C-21 produce una serie paralela de compuestos, denominados isoesteroides.

Ejemplos de estructuras de esteroides son:

• 

  Testosterona, la principal hormona sexual masculina y un esteroide anabólico

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  Ácido cólico, ácido biliar, mostrando el ácido carboxílico y los grupos hidroxilos adicionales a menudo presentes

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  Dexamethasone, un medicamento sintético corticosteroides

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  Lanosterol, el precursor biosintético de los esteroides animales. El número de carbonos (30) indica su clasificación triterpenoides.

• 

  Progesterona, una hormona esteroidea involucrada en el ciclo menstrual femenino, el embarazo y la embriogénesis

• 

  Medrogestone, un medicamento sintético con efectos similares a la progesterona

• 

  β-Sitosterol, una planta o fitosterol, con una cadena lateral totalmente ramificada de hidrocarburos en C-17 y un grupo hidroxilo en C-3

Además de las escisiones de anillos (escisiones), expansiones y contracciones (escisión y cierre en anillos más grandes o más pequeños), todas las variaciones en el marco del enlace carbono-carbono, los esteroides también pueden variar:

• en las órdenes de fianza dentro de los anillos,
• en el número de grupos de metil adheridos al anillo (y, cuando estén presentes, en la cadena lateral prominente del C17),
• en los grupos funcionales unidos a los anillos y cadena lateral, y
• en la configuración de grupos unidos a los anillos y cadena.

Por ejemplo, los esteroles como el colesterol y el lanosterol tienen un grupo hidroxilo unido en la posición C-3, mientras que la testosterona y la progesterona tienen un carbonilo (sustituyente oxo) en C-3; de estos, el lanosterol solo tiene dos grupos metilo en C-4 y el colesterol (con un doble enlace C-5 a C-6) difiere de la testosterona y la progesterona (que tienen un doble enlace C-4 a C-5).

El colesterol, un esterol animal prototípico. Este lípido estructural y precursor biosintético de esteroides clave.

5α-cholestane, un núcleo de esteroides común

Distribución y función de las especies

En los eucariotas, los esteroides se encuentran en hongos, animales y plantas.

Esteroides fúngicos

Los esteroides fúngicos incluyen los ergoesteroles, que participan en el mantenimiento de la integridad de la membrana celular fúngica. Varios medicamentos antimicóticos, como la anfotericina B y los antimicóticos azoles, utilizan esta información para matar hongos patógenos. Los hongos pueden alterar su contenido de ergosterol (p. ej., a través de mutaciones de pérdida de función en las enzimas ERG3 o ERG6, que inducen el agotamiento de ergosterol, o mutaciones que disminuyen el contenido de ergosterol) para desarrollar resistencia a los medicamentos que se dirigen al ergosterol.

El ergosterol es análogo al colesterol que se encuentra en las membranas celulares de los animales (incluidos los humanos) o los fitoesteroles que se encuentran en las membranas celulares de las plantas. Todos los hongos contienen grandes cantidades de ergosterol, en el rango de decenas a cientos de miligramos por 100 gramos de peso seco. El oxígeno es necesario para la síntesis de ergosterol en los hongos.

El ergosterol es responsable del contenido de vitamina D que se encuentra en los champiñones; El ergosterol se convierte químicamente en provitamina D2 por exposición a la luz ultravioleta. La provitamina D2 forma espontáneamente vitamina D2. Sin embargo, no todos los hongos utilizan ergosterol en sus membranas celulares; por ejemplo, la especie fúngica patógena Pneumocystis jirovecii no lo hace, lo que tiene implicaciones clínicas importantes (dado el mecanismo de acción de muchos fármacos antifúngicos). Usando el hongo Saccharomyces cerevisiae como ejemplo, otros esteroides principales incluyen ergosta‐5,7,22,24(28)‐tetraen‐3β‐ol, zimosterol y lanosterol. S. cerevisiae utiliza 5,6‐dihidroergosterol en lugar de ergosterol en su membrana celular.

Esteroides animales

Los esteroides animales incluyen compuestos de origen vertebrado e insecto, estos últimos incluyen ecdisteroides como la ecdisterona (que controla la muda en algunas especies). Los ejemplos de vertebrados incluyen las hormonas esteroides y el colesterol; este último es un componente estructural de las membranas celulares que ayuda a determinar la fluidez de las membranas celulares y es un constituyente principal de la placa (implicado en la aterosclerosis). Las hormonas esteroides incluyen:

• Hormonas sexuales, que influyen en las diferencias sexuales y apoyan la reproducción. Estos incluyen andrógenos, estrógenos y progestógenos.
• Corticosteroides, incluyendo la mayoría de los esteroides sintéticos, con clases de productos naturales los glucocorticoides (que regulan muchos aspectos del metabolismo y la función inmune) y los mineralocorticoides (que ayudan a mantener el volumen de sangre y control de la excreción renal de electrolitos)
• esteroides anabólicos, naturales y sintéticos, que interactúan con los receptores de andrógeno para aumentar la síntesis muscular y ósea. En uso popular, el término "esteroides" a menudo se refiere a esteroides anabólicos.

Esteroides vegetales

Los esteroides vegetales incluyen los alcaloides esteroideos que se encuentran en Solanaceae y Melanthiaceae (especialmente el género Veratrum), los glucósidos cardíacos, los fitoesteroles y los brasinoesteroides (que incluyen varias hormonas vegetales).

Procariotas

En los procariotas, existen vías biosintéticas para la estructura esteroide tetracíclica (p. ej., en micobacterias), donde se conjetura su origen en eucariotas, y la estructura hopanoide triterpinoide pentacíclica más común.

Tipos

Por función

Las principales clases de hormonas esteroides, con miembros prominentes y ejemplos de funciones relacionadas, son:

• Corticosteroides:
  • Glucocorticoides:
    • Cortisol, un glucocorticoides cuyas funciones incluyen inmunosupresión
  • Mineralocorticoides:
    • Aldosterona, un mineralocorticoide que ayuda a regular la presión arterial a través del agua y el equilibrio electrolito
• esteroides sexuales:
  • Progestogens:
    • Progesterona, que regula los cambios cíclicos en el endometrio del útero y mantiene un embarazo
  • Andrógenos:
    • Testosterona, que contribuye al desarrollo y mantenimiento de características sexuales secundarias masculinas
  • Estrógenos:
    • Estradiol, que contribuye al desarrollo y mantenimiento de las características de sexo secundario femenino

Las clases adicionales de esteroides incluyen:

• Neurosteroides como DHEA y allopregnanolone
• Ácidos biliares como el ácido taurocólico
• Agentes de bloqueo neuromuscular aminosteroide (principalmente sintéticos) como bromuro de pancuronio
• Antiandrógenos esteroides (principalmente sintéticos) como el acetato de ciproterona
• Inhibidores de la esteroides (principalmente exógenos) como alfatradiol
• Esteroles de membrana como colesterol, ergosterol y varios fitosterols
• Toxinas tales como saponinas esteroideas y glucósidos cardenolides/cardiac

Además de la siguiente clase de secosteroides (esteroides de anillo abierto):

• Vitamina formas D como ergocalciferol, cholecalciferol y calcitriol

Por estructura

Sistema de anillos intactos

Los esteroides se pueden clasificar según su composición química. Un ejemplo de cómo MeSH realiza esta clasificación está disponible en el catálogo MeSH de Wikipedia. Ejemplos de esta clasificación incluyen:

Cholecalciferol (vitamina D₃), un ejemplo de un 9,10-secosteroide

Ciclopamina, un ejemplo de un complejo C-nor-D-homosteroid

En biología, es común nombrar las clases de esteroides anteriores por el número de átomos de carbono presentes al referirse a las hormonas: C₁₈-esteroides para los estranos (principalmente estrógenos), C ₁₉-esteroides para los androstanos (principalmente andrógenos) y C₂₁-esteroides para los embarazos (principalmente corticosteroides). La clasificación "17-cetosteroide" también es importante en medicina.

El gonano (núcleo esteroideo) es la molécula de hidrocarburo tetracíclico de 17 carbonos original sin cadenas laterales de alquilo.

Anillos hendidos, contraídos y expandidos

Los secosteroides (del latín seco, "cortar") son una subclase de compuestos esteroideos resultantes, biosintética o conceptualmente, de la escisión (escisión) de los anillos de esteroides originales (generalmente uno de El cuatro). Las principales subclases de secosteroides se definen por los átomos de carbono de los esteroides donde ha tenido lugar esta escisión. Por ejemplo, el colecalciferol secoesteroide prototípico, la vitamina D3 (que se muestra), se encuentra en la subclase de 9,10-secosteroides y se deriva de la escisión de los átomos de carbono C-9 y C-10 del anillo B del esteroide; Los 5,6-secoesteroides y los 13,14-esteroides son similares.

Norsteroides (nor-, L. norma; "normal" en química, que indica eliminación de carbono) y homoesteroides (homo-, griego homos; 'igual', que indica adición de carbono) son subclases estructurales de esteroides formados a partir de pasos biosintéticos. El primero involucra reacciones de expansión-contracción del anillo enzimático, y el último se logra (biomiméticamente) o (más frecuentemente) a través de cierres de anillo de precursores acíclicos con más (o menos) átomos en el anillo que la estructura esteroide original.

Las combinaciones de estas alteraciones del anillo se conocen en la naturaleza. Por ejemplo, las ovejas que pastan lirio de maíz ingieren ciclopamina (mostrado) y veratramina, dos de una subfamilia de esteroides donde los anillos C y D se contraen y expanden respectivamente a través de una migración biosintética del átomo C-13 original. La ingestión de estos homoesteroides C-ni-D produce defectos de nacimiento en los corderos: ciclopía por ciclopamina y deformidad de las patas por veratramina. Las cianobacterias esponjas de Okinawa excretan otro homoesteroide C-nor-D (nakiterpiosina). por ejemplo, Terpios hoshinota, lo que lleva a la mortalidad de los corales por la enfermedad del coral negro. Los esteroides de tipo nakiterpiosina son activos contra la vía de señalización que involucra las proteínas suavizadas y hedgehog, una vía que es hiperactiva en una serie de cánceres.

Importancia biológica

Los esteroides y sus metabolitos a menudo funcionan como moléculas de señalización (los ejemplos más notables son las hormonas esteroides), y los esteroides y los fosfolípidos son componentes de las membranas celulares. Los esteroides como el colesterol disminuyen la fluidez de la membrana. Al igual que los lípidos, los esteroides son reservas de energía altamente concentradas. Sin embargo, no suelen ser fuentes de energía; en los mamíferos, normalmente se metabolizan y excretan.

Los esteroides juegan un papel fundamental en una serie de trastornos, incluidos los tumores malignos como el cáncer de próstata, donde la producción de esteroides dentro y fuera del tumor promueve la agresividad de las células cancerosas.

Biosíntesis y metabolismo

Simplificación del final de la vía de síntesis de esteroides, donde los intermedios isopentenilo pirofosfato (PP o IPP) y pirofosfato dimetilal (DMAPP) forman geranil pirofosfato (GPP), escualeno y lanosterol (el primer esteroide en la vía)

Los cientos de esteroides que se encuentran en animales, hongos y plantas están hechos de lanosterol (en animales y hongos; consulte los ejemplos anteriores) o cicloartenol (en otros eucariotas). Tanto el lanosterol como el cicloartenol se derivan de la ciclación del triterpenoide escualeno. El lanosterol y el cicloartenol a veces se denominan protoesteroles porque sirven como compuestos iniciales para todos los demás esteroides.

La biosíntesis de esteroides es una vía anabólica que produce esteroides a partir de precursores simples. En los animales se sigue una ruta biosintética única (en comparación con muchos otros organismos), lo que hace que la ruta sea un objetivo común para los antibióticos y otros medicamentos antiinfecciosos. El metabolismo de los esteroides en humanos también es el objetivo de los medicamentos para reducir el colesterol, como las estatinas. En humanos y otros animales, la biosíntesis de esteroides sigue la vía del mevalonato, que utiliza acetil-CoA como componentes básicos para el difosfato de dimetilalilo (DMAPP) y el difosfato de isopentenilo (IPP).

En los pasos posteriores, DMAPP e IPP se conjugan para formar farnesil difosfato (FPP), que luego se conjuga entre sí para formar el escualeno triterpenoide lineal. La biosíntesis de escualeno es catalizada por la escualeno sintasa, que pertenece a la familia de las escualeno/fitoeno sintasas. La epoxidación y ciclación posteriores del escualeno generan lanosterol, que es el punto de partida para modificaciones adicionales en otros esteroides (esteridogénesis). En otros eucariotas, el producto de ciclación del escualeno epoxidado (oxidoescualeno) es cicloartenol.

Vía del mevalonato

Carretera medieval

La vía del mevalonato (también llamada vía de la HMG-CoA reductasa) comienza con la acetil-CoA y termina con el difosfato de dimetilalilo (DMAPP) y el difosfato de isopentenilo (IPP).

DMAPP e IPP donan unidades de isopreno, que se ensamblan y modifican para formar terpenos e isoprenoides (una gran clase de lípidos, que incluyen los carotenoides y forman la clase más grande de productos naturales vegetales). Aquí, las unidades de isopreno se unen para hacer escualeno y se doblan en un juego de anillos para hacer lanosterol. El lanosterol luego se puede convertir en otros esteroides, como el colesterol y el ergosterol.

Dos clases de medicamentos se dirigen a la vía del mevalonato: las estatinas (como la rosuvastatina), que se usan para reducir los niveles elevados de colesterol, y los bisfosfonatos (como el zoledronato), que se usan para tratar una serie de enfermedades degenerativas de los huesos.

Esteroidogénesis

esteroides humanos, con las principales clases de hormonas esteroides, esteroides individuales y vías enzimáticas. Los cambios en la estructura molecular de un precursor se destacan en blanco.

La esteroidogénesis es el proceso biológico mediante el cual se generan esteroides a partir del colesterol y se transforman en otros esteroides. Las vías de la esteroidogénesis difieren entre especies. Las principales clases de hormonas esteroides, como se señaló anteriormente (con sus miembros y funciones prominentes), son los progestágenos, los corticosteroides (corticoides), los andrógenos y los estrógenos. La esteroidogénesis humana de estas clases ocurre en varios lugares:

• Los progestógenos son los precursores de todos los otros esteroides humanos, y todos los tejidos humanos que producen esteroides deben convertir primero el colesterol a la pregnenolona. Esta conversión es el paso límite de velocidad de la síntesis de esteroides, que ocurre dentro del mitocondrión del tejido respectivo.
• Cortisol, corticosterona, aldosterona y testosterona se producen en la corteza suprarrenal.
• Estradiol, estrona y progesterona se hacen principalmente en el ovario, estriol en placenta durante el embarazo, y testosterona principalmente en los testículos (algunos testosterona también se produce en la corteza suprarrenal).
• Estradiol se convierte de la testosterona directamente (en hombres), o a través de la vía primaria DHEA - androstenedione - estrone y en segundo lugar a través de la testosterona (en mujeres).
• Se ha demostrado que las células estromales producen esteroides en respuesta a la señalización producida por células cancerosas de próstata asaltada por el andrógeno.
• Algunas neuronas y glia en el sistema nervioso central (CNS) expresan las enzimas necesarias para la síntesis local de pregnenolona, progesterona, DHEA y DHEAS, de novo o de fuentes periféricas.

Vías alternativas

En plantas y bacterias, la vía del no mevalonato (vía MEP) utiliza piruvato y gliceraldehído 3-fosfato como sustratos para producir IPP y DMAPP.

Durante enfermedades, se pueden utilizar vías que de otro modo no serían significativas en humanos sanos. Por ejemplo, en una forma de hiperplasia suprarrenal congénita, una deficiencia en la vía enzimática de la 21-hidroxilasa conduce a un exceso de 17α-hidroxiprogesterona (17-OHP); este exceso patológico de 17-OHP a su vez puede convertirse en dihidrotestosterona (DHT, un potente andrógeno) a través, entre otros, de 17,20 liasa (un miembro de la familia de enzimas del citocromo P450), 5α-reductasa y 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Catabolismo y excreción

Los esteroides son oxidados principalmente por las enzimas citocromo P450 oxidasa, como CYP3A4. Estas reacciones introducen oxígeno en el anillo de esteroides, lo que permite que otras enzimas descompongan el colesterol en ácidos biliares. Estos ácidos pueden luego ser eliminados por secreción del hígado en la bilis. La expresión del gen de la oxidasa puede ser regulada positivamente por el sensor de esteroides PXR cuando hay una alta concentración de esteroides en la sangre. Las hormonas esteroides, que carecen de la cadena lateral de colesterol y ácidos biliares, normalmente se hidroxilan en varias posiciones del anillo o se oxidan en la posición 17, se conjugan con sulfato o ácido glucurónico y se excretan en la orina.

Aislamiento, determinación de estructura y métodos de análisis

El aislamiento de esteroides, según el contexto, es el aislamiento de la materia química requerida para la elucidación de la estructura química, la química de derivación o degradación, las pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente de miligramos a gramos, pero a menudo más o el aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés (donde el foco está en identificar y cuantificar la sustancia (por ejemplo, en tejido o fluido biológico). La cantidad aislada depende del método analítico, pero es generalmente menos de un microgramo.

Los métodos de aislamiento para lograr las dos escalas de producto son distintos, pero incluyen extracción, precipitación, adsorción, cromatografía y cristalización. En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta la homogeneidad química; Los métodos analíticos y de separación combinados, como LC-MS, se eligen para que sean "ortogonales", logrando sus separaciones en función de distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz de aislamiento, para detectar una sola especie en la muestra pura.

Determinación de la estructura se refiere a los métodos para determinar la estructura química de un esteroide puro aislado, utilizando una variedad de métodos químicos y físicos en constante evolución que han incluido la RMN y la cristalografía de moléculas pequeñas. Los métodos de análisis superponen las dos áreas anteriores, enfatizando los métodos analíticos para determinar si un esteroide está presente en una mezcla y determinar su cantidad.

Síntesis química

El catabolismo microbiano de las cadenas laterales de fitosterol produce esteroides C-19, esteroides C-22 y 17-cetoesteroides (es decir, precursores de hormonas adrenocorticales y anticonceptivos). La adición y modificación de grupos funcionales es clave a la hora de producir la gran variedad de medicamentos disponibles dentro de esta clasificación química. Estas modificaciones se realizan mediante técnicas convencionales de síntesis orgánica y/o biotransformación.

Precursores

Semisíntesis

La semisíntesis de esteroides suele comenzar a partir de precursores como el colesterol, los fitoesteroles o las sapogeninas. Los esfuerzos de Syntex, una empresa involucrada en el comercio mexicano de barbasco, utilizaron Dioscorea mexicana para producir la sapogenina diosgenina en los primeros días de la industria farmacéutica de esteroides sintéticos.

Síntesis total

Algunas hormonas esteroides se obtienen económicamente solo por síntesis total a partir de productos petroquímicos (p. ej., 13-alquil esteroides). Por ejemplo, el producto farmacéutico Norgestrel parte de la metoxi-1-tetralona, un producto petroquímico derivado del fenol.

Premios a la investigación

Se han otorgado varios premios Nobel por la investigación de esteroides, entre ellos:

• 1927 (química) Heinrich Otto Wieland — Constitución de ácidos biliares y esteroles y su conexión con vitaminas
• 1928 (química) Adolf Otto Reinhold Windaus — Constitución de esteroles y su conexión con vitaminas
• 1939 (química) Adolf Butenandt y Leopold Ružička — Isolación y estudios estructurales de hormonas sexuales de esteroides, y estudios relacionados sobre terpenes superiores
• 1950 (Phisiología o Medicina) Edward Calvin Kendall, Tadeus Reichstein y Philip Hench — Estructura y efectos biológicos de las hormonas suprarrenales
• 1965 (química) Robert Burns Woodward — En parte, para la síntesis de colesterol, cortisona y lanosterol
• 1969 (química) Derek Barton y Odd Hassel - Desarrollo del concepto de conformación en química, enfatizando el núcleo de esteroides
• 1975 (química) Vladimir Prelog — En parte, para desarrollar métodos para determinar el curso estereoquímico de la biosíntesis del colesterol del ácido mevalónico a través del escualeno