Esclerostina

La Esclerostina es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SOST. Es una glicoproteína secretada con un dominio tipo nudo de cisteína C-terminal (CTCK) y similitud de secuencia con la familia DAN (gene aberrativo seleccionado por detección diferencial en neuroblastoma) de antagonistas de la proteína morfogenética ósea (BMP). La esclerostina es producida principalmente por los osteocitos, pero también se expresa en otros tejidos y tiene efectos anabólicos sobre la formación ósea.

Estructura

La proteína esclerostina, con una longitud de 213 residuos, tiene una estructura secundaria que, según se ha determinado mediante RMN de proteínas, es 28 % de hoja beta (6 hebras; 32 residuos).

Función

Originalmente se creía que la esclerostina, el producto del gen SOST, ubicado en el cromosoma 17q12-q21 en humanos, era un antagonista no clásico de la proteína morfogenética ósea (BMP). Más recientemente, se ha identificado que la esclerostina se une a los receptores LRP5/6 e inhibe la vía de señalización Wnt. La inhibición de la vía Wnt conduce a una disminución de la formación ósea. Aunque los mecanismos subyacentes no están claros, se cree que el antagonismo de la formación ósea inducida por BMP por la esclerostina está mediado por la señalización de Wnt, pero no por las vías de señalización de BMP. La esclerostina se expresa en osteocitos y algunos condrocitos e inhibe la formación de hueso por parte de los osteoblastos.

La producción de esclerostina por parte de los osteocitos es inhibida por la hormona paratiroidea, la carga mecánica, el estrógeno y las citocinas, incluidas la prostaglandina E2, la oncostatina M, la cardiotrofina-1 y el factor inhibidor de la leucemia. La producción de esclerostina aumenta con la calcitonina. Por tanto, la actividad de los osteoblastos se autorregula mediante un sistema de retroalimentación negativa.

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen que codifica la proteína esclerostina están asociadas con trastornos asociados con una masa ósea elevada, esclerosteosis y enfermedad de van Buchem.

La enfermedad de Van Buchem es una enfermedad esquelética autosómica recesiva caracterizada por un crecimiento excesivo de los huesos. Se describió por primera vez en 1955 como "hiperostosis cortical generalizada familiaris", pero se le dio el nombre actual en 1968. La formación excesiva de hueso es más prominente en el cráneo, la mandíbula, la clavícula, las costillas y las diáfisis de los huesos largos y La formación se produce a lo largo de la vida. Es una enfermedad muy rara, con unos 30 casos conocidos en 2002. En 1967, van Buchem caracterizó la enfermedad en 15 pacientes de origen holandés. Los pacientes con esclerosteosis se distinguen de aquellos con enfermedad de van Buchem porque suelen ser más altos y tener malformaciones en las manos. A finales de la década de 1990, científicos de la empresa Chiroscience y de la Universidad de Ciudad del Cabo determinaron que una "mutación única" en el gen era responsable del trastorno.

Anticuerpo esclerostina

Se está desarrollando un anticuerpo contra la esclerostina debido a la especificidad de la proteína por el hueso. Su uso ha aumentado el crecimiento óseo en ensayos preclínicos en ratas y monos osteoporóticos. En un estudio de fase I, una dosis única de anticuerpo antiesclerostina de Amgen (Romosozumab) aumentó la densidad ósea en la cadera y la columna en hombres sanos y mujeres posmenopáusicas y el fármaco fue bien tolerado. En un ensayo de fase II, un año de tratamiento con anticuerpos en mujeres osteoporóticas aumentó la densidad ósea más que el tratamiento con bifosfonatos y teriparatida; tuvo efectos secundarios leves por inyección. Un ensayo de fase II de un anticuerpo humano monoclonal contra la esclerostina de Eli Lilly tuvo efectos positivos en mujeres posmenopáusicas. Los tratamientos mensuales del anticuerpo durante un año aumentaron la densidad mineral ósea de la columna y la cadera en un 18 por ciento y un 6 por ciento, respectivamente, en comparación con el grupo de placebo. En un ensayo de fase III, un año de tratamiento con romosozumab en mujeres posmenopáusicas redujo el riesgo de fracturas vertebrales en comparación con el grupo de placebo. También aumentó la densidad mineral ósea en la columna lumbar (13,3% versus 0,0%), el cuello femoral (5,2% versus −0,7%) y la cadera total (6,8% versus 0,0%) en comparación con el grupo de placebo. Los eventos adversos estuvieron equilibrados entre los grupos. La esclerostina tiene importancia dentro del campo de la odontología y se están desarrollando estrategias regenerativas dirigidas a la esclerostina. En abril de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el romosozumab para su uso en mujeres con un riesgo muy alto de fractura osteoporótica. También fue aprobado para su uso en Japón y la Unión Europea en 2019.