Esclerodermia sistémica
La esclerodermia sistémica, o esclerosis sistémica, es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por una producción y acumulación excesivas de colágeno, denominada fibrosis, en la piel y los órganos internos y por lesiones a las arterias pequeñas. Hay dos subgrupos principales de esclerosis sistémica en función de la extensión de la afectación de la piel: limitada y difusa. La forma limitada afecta áreas por debajo, pero no por encima, de los codos y las rodillas con o sin afectación de la cara. La forma difusa también afecta la piel por encima de los codos y las rodillas y también puede extenderse al torso. Los órganos viscerales, incluidos los riñones, el corazón, los pulmones y el tracto gastrointestinal también pueden verse afectados por el proceso fibrótico. El pronóstico está determinado por la forma de la enfermedad y la extensión de la afectación visceral. Los pacientes con esclerosis sistémica limitada tienen mejor pronóstico que aquellos con la forma difusa. La muerte es causada con mayor frecuencia por compromiso de los pulmones, el corazón y los riñones. El riesgo de cáncer aumenta ligeramente.
Las tasas de supervivencia han aumentado considerablemente con el tratamiento eficaz para la insuficiencia renal. Las terapias incluyen medicamentos inmunosupresores y, en algunos casos, glucocorticoides.
Signos y síntomas
La calcinosis, el fenómeno de Raynaud, la disfunción esofágica, la esclerodactilia y la telangiectasia (síndrome CREST) están asociados con la esclerodermia limitada. Otros síntomas incluyen:
Síntomas en la piel
En la piel, la esclerosis sistémica provoca endurecimiento y cicatrización. La piel puede aparecer tirante, rojiza o escamosa. Los vasos sanguíneos también pueden ser más visibles. Cuando se ven afectadas grandes áreas, la pérdida de grasa y músculo puede debilitar las extremidades y afectar la apariencia. Los pacientes informan picazón severa y recurrente de grandes áreas de la piel. La gravedad de estos síntomas varía mucho entre los pacientes: algunos tienen esclerodermia solo en un área limitada de la piel (como los dedos) y poca afectación del tejido subyacente, mientras que otros tienen una afectación progresiva de la piel. Las úlceras digitales (heridas abiertas, especialmente en las yemas de los dedos y, con menos frecuencia, en los nudillos) no son infrecuentes.
Otros órganos
La esclerodermia difusa puede causar complicaciones musculoesqueléticas, pulmonares, gastrointestinales, renales y de otro tipo. Los pacientes con mayor compromiso cutáneo tienen mayor probabilidad de tener compromiso de los tejidos y órganos internos. La mayoría de los pacientes (más del 80%) tienen síntomas vasculares y el fenómeno de Raynaud, que conduce a ataques de decoloración de manos y pies en respuesta al frío. Raynaud's normalmente afecta los dedos de manos y pies. La esclerodermia sistémica y la enfermedad de Raynaud pueden causar úlceras dolorosas en los dedos de las manos o de los pies, que se conocen como úlceras digitales. La calcinosis (depósito de calcio en bultos debajo de la piel) también es común en la esclerodermia sistémica y, a menudo, se observa cerca de los codos, las rodillas u otras articulaciones.
- Musculosqueleto
Los primeros síntomas articulares que tienen los pacientes con esclerodermia suelen ser dolores articulares inespecíficos, que pueden provocar artritis o molestias en los tendones o los músculos. La movilidad articular, especialmente de las articulaciones pequeñas de la mano, puede estar restringida por calcinosis o engrosamiento de la piel. Los pacientes pueden desarrollar debilidad muscular o miopatía, ya sea por la enfermedad o sus tratamientos.
- Pulmones
Algún deterioro en la función pulmonar se observa casi universalmente en pacientes con esclerodermia difusa en las pruebas de función pulmonar, pero no necesariamente causa síntomas, como dificultad para respirar. Algunos pacientes pueden desarrollar hipertensión pulmonar o elevación de la presión de las arterias pulmonares. Esto puede ser progresivo y puede conducir a una insuficiencia cardíaca del lado derecho. La manifestación más temprana de esto puede ser una disminución de la capacidad de difusión en las pruebas de función pulmonar. Otras complicaciones pulmonares en la enfermedad más avanzada incluyen neumonía por aspiración, hemorragia pulmonar y neumotórax.
- Tracto digestivo
La esclerodermia difusa puede afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal. La manifestación más común en el esófago es la esofagitis por reflujo, que puede complicarse con estenosis esofágicas o estrechamiento benigno del esófago. Esto se trata mejor inicialmente con inhibidores de la bomba de protones para la supresión del ácido, pero puede requerir dilatación con bujía en caso de estenosis.
La esclerodermia puede disminuir la motilidad en cualquier parte del tracto gastrointestinal. La fuente más común de disminución de la motilidad es el esófago y el esfínter esofágico inferior, lo que provoca disfagia y dolor torácico. A medida que avanza la esclerodermia, la afectación esofágica por anomalías en la disminución de la motilidad puede empeorar debido a la fibrosis progresiva (cicatrización). Si esto no se trata, el ácido del estómago puede volver al esófago, causando esofagitis y enfermedad por reflujo gastroesofágico. La cicatrización adicional por daño ácido en la parte inferior del esófago muchas veces conduce al desarrollo de estrechamiento fibrótico, también conocido como estenosis, que puede tratarse con dilatación y esófago de Barrett.
En pacientes con trastornos neuromusculares, particularmente esclerosis sistémica progresiva y miopatía visceral, el duodeno suele verse afectado. Puede ocurrir dilatación, que a menudo es más pronunciada en la segunda, tercera y cuarta parte. El duodeno dilatado puede tardar en vaciarse, y el órgano atónico muy dilatado puede producir un efecto de sumidero.
El intestino delgado también puede verse afectado, lo que provoca un crecimiento excesivo de bacterias y una malabsorción de sales biliares, grasas, carbohidratos, proteínas y vitaminas. El colon puede verse afectado y puede causar pseudoobstrucción o colitis isquémica.
Las complicaciones más raras incluyen neumatosis quística intestinal, o bolsas de gas en la pared intestinal, divertículos de boca ancha en el colon y el esófago, y fibrosis hepática. Los pacientes con afectación gastrointestinal grave pueden sufrir una desnutrición profunda.
La esclerodermia también puede estar asociada con ectasia vascular antral gástrica, también conocida como "estómago de sandía". Esta es una condición en la que proliferan vasos sanguíneos atípicos, generalmente en un patrón radialmente simétrico alrededor del píloro del estómago. Puede ser causa de hemorragia digestiva alta o anemia ferropénica en pacientes con esclerodermia.
- Niños
La afectación renal, en la esclerodermia, se considera un factor de mal pronóstico y, con frecuencia, una causa de muerte.
La complicación clínica más importante de la esclerodermia que afecta al riñón es la crisis renal de la esclerodermia (SRC), cuyos síntomas son hipertensión maligna (presión arterial alta con evidencia de daño orgánico agudo), hiperreninemia (niveles altos de renina), azotemia (renina insuficiencia con acumulación de productos de desecho en la sangre) y anemia hemolítica microangiopática (destrucción de glóbulos rojos). Además de la presión arterial alta, la hematuria (sangre en la orina) y la proteinuria (pérdida de proteínas en la orina) pueden ser indicativas de SRC.
En el pasado, SRC era casi uniformemente fatal. Si bien los resultados han mejorado significativamente con el uso de inhibidores de la ECA, el pronóstico a menudo es reservado, ya que un número significativo de pacientes son refractarios al tratamiento y desarrollan insuficiencia renal. Alrededor del 7 al 9% de todos los pacientes con esclerodermia cutánea difusa desarrollan una crisis renal en algún momento del curso de su enfermedad. Los pacientes que tienen una afectación cutánea rápida tienen el mayor riesgo de complicaciones renales. Es más frecuente en la esclerodermia cutánea difusa y suele asociarse a anticuerpos contra la ARN polimerasa (en el 59 % de los casos). Muchos proceden a la diálisis, aunque esto se puede detener dentro de los tres años en aproximadamente un tercio de los casos. Una edad más avanzada y (paradójicamente) una presión arterial más baja en el momento de la presentación hacen que sea más probable que se necesite diálisis.
Los tratamientos para SRC incluyen inhibidores de la ECA. Actualmente no se recomienda el uso profiláctico de los inhibidores de la ECA, ya que datos recientes sugieren un peor pronóstico en pacientes tratados con estos fármacos antes del desarrollo de la crisis renal. Se sabe que los riñones trasplantados se ven afectados por la esclerodermia, y se cree que los pacientes con enfermedad renal de inicio temprano (dentro del año del diagnóstico de esclerodermia) tienen el mayor riesgo de recurrencia.
Causas
No se ha identificado una causa clara para la esclerodermia y la esclerosis sistémica. La predisposición genética parece ser limitada, ya que la concordancia genética es pequeña; aún así, a menudo se observa una predisposición familiar a la enfermedad autoinmune. Los polimorfismos en COL1A2 y TGF-β1 pueden influir en la gravedad y el desarrollo de la enfermedad. La evidencia que implica al citomegalovirus (CMV) como epítopo original de la reacción inmunitaria es limitada, al igual que el parvovirus B19. Los solventes orgánicos y otros agentes químicos se han relacionado con la esclerodermia.
Uno de los presuntos mecanismos detrás del fenómeno autoinmune es la existencia de microquimerismo, es decir, células fetales que circulan en la sangre materna, lo que desencadena una reacción inmunitaria a lo que se percibe como material extraño.
Se puede desarrollar una forma distinta de esclerodermia y esclerosis sistémica en pacientes con insuficiencia renal crónica. Esta forma, la dermopatía fibrosante nefrogénica o fibrosis sistémica nefrogénica, se ha relacionado con la exposición a radiocontraste que contiene gadolinio.
La bleomicina (un agente quimioterapéutico) y posiblemente la quimioterapia con taxanos pueden causar esclerodermia, y la exposición ocupacional a solventes se ha relacionado con un mayor riesgo de esclerosis sistémica.
Fisiopatología
Se cree que la sobreproducción de colágeno es el resultado de una disfunción autoinmune, en la que el sistema inmunitario comienza a atacar el cinetocoro de los cromosomas. Esto conduciría a un mal funcionamiento genético de los genes cercanos. Las células T se acumulan en la piel; se cree que estos secretan citoquinas y otras proteínas que estimulan la deposición de colágeno. La estimulación de los fibroblastos, en particular, parece ser crucial para el proceso de la enfermedad y los estudios han convergido en los factores potenciales que producen este efecto.
Un actor importante en el proceso es el factor de crecimiento transformante (TGFβ). Esta proteína parece estar sobreproducida y el fibroblasto (posiblemente en respuesta a otros estímulos) también sobreexpresa el receptor para este mediador. Una vía intracelular (consistente en SMAD2/SMAD3, SMAD4 y el inhibidor SMAD7) es responsable de la secundaria sistema mensajero que induce la transcripción de las proteínas y enzimas responsables del depósito de colágeno. Sp1 es un factor de transcripción muy estudiado en este contexto. Aparte de TGFβ, el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) tiene un posible papel. De hecho, un polimorfismo común del gen CTGF está presente en un nivel aumentado en la esclerosis sistémica.
El daño al endotelio es una anomalía temprana en el desarrollo de la esclerodermia, y esto también parece deberse a la acumulación de colágeno por parte de los fibroblastos, aunque también se han implicado alteraciones directas de las citocinas, la adhesión plaquetaria y una reacción de hipersensibilidad de tipo II.. Se han documentado aumento de la endotelina y disminución de la vasodilatación.
Jimenez y Derk describen tres teorías sobre el desarrollo de la esclerodermia:
- Las anomalías se deben principalmente a un agente físico, y todos los demás cambios son secundarios o reactivas a este insulto directo.
- El evento inicial es la transferencia celular fetomaternal causando microchimerismo, con una segunda causa summativa (por ejemplo, ambiental) que conduce al desarrollo real de la enfermedad.
- Las causas físicas conducen a alteraciones fenotípicas en células susceptibles (por ejemplo, debido al maquillaje genético), que luego producen cambios de ADN que alteran el comportamiento de las células.
Diagnóstico
En 1980, el Colegio Estadounidense de Reumatología acordó los criterios de diagnóstico para la esclerodermia.
El diagnóstico se realiza por sospecha clínica, presencia de autoanticuerpos (específicamente anticuerpos anticentrómero y anti-scl70/antitopoisomerasa) y ocasionalmente por biopsia. De los anticuerpos, el 90% tiene un anticuerpo antinuclear detectable. El anticuerpo anticentrómero es más común en la forma limitada (80–90 %) que en la forma difusa (10 %), y el anti-scl70 es más común en la forma difusa (30–40 %) y en pacientes afroamericanos (que son más susceptibles a la forma sistémica).
Otras condiciones pueden simular la esclerosis sistémica al causar el endurecimiento de la piel. Los indicios de diagnóstico de que otro trastorno es responsable incluyen la ausencia del fenómeno de Raynaud, la falta de anomalías en la piel de las manos, la falta de compromiso de los órganos internos y un resultado normal de la prueba de anticuerpos antinucleares.
Tratamiento
No se conoce cura para la esclerodermia, aunque existen tratamientos para algunos de los síntomas, incluidos medicamentos que suavizan la piel y reducen la inflamación. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la exposición al calor. Atención holística de los pacientes que comprende la educación del paciente adaptada a los pacientes' El nivel de educación es útil en vista de la naturaleza compleja de los síntomas y el progreso de la enfermedad.
Tópica / sintomática
(feminine)El tratamiento tópico para los cambios en la piel de la esclerodermia no altera el curso de la enfermedad, pero puede mejorar el dolor y la ulceración. Se puede usar una variedad de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, como el naproxeno, para aliviar los síntomas dolorosos. El beneficio de los esteroides como la prednisona es limitado. Los episodios del fenómeno de Raynaud a veces responden a la nifedipina u otros bloqueadores de los canales de calcio; la ulceración digital severa puede responder al análogo de prostaciclina iloprost, y el antagonista dual del receptor de endotelina bosentan puede ser beneficioso para el fenómeno de Raynaud. La tirantez de la piel se puede tratar sistémicamente con metotrexato y ciclosporina. y el grosor de la piel se puede tratar con penicilamina.
Enfermedad renal
La crisis renal por esclerodermia (SRC, por sus siglas en inglés) es una complicación potencialmente mortal de la esclerosis sistémica que puede ser la manifestación inicial de la enfermedad. La lesión vascular renal (debido en parte a la deposición de colágeno) conduce a la isquemia renal, lo que resulta en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Esto eleva la presión arterial y daña aún más la vasculatura renal, provocando un círculo vicioso de empeoramiento de la hipertensión y disfunción renal (p. ej., creatinina elevada, edema). Es común la emergencia hipertensiva con disfunción de órgano terminal (p. ej., encefalopatía, hemorragia retiniana). Se pueden observar trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática. El análisis de orina suele ser normal, pero puede mostrar proteinuria leve, como en este paciente; los elencos son inesperados.
El pilar de la terapia para SRC incluye inhibidores de la ECA, que reducen la actividad de RAAS y mejoran la función renal y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA de acción corta (típicamente captopril) se usan porque pueden aumentarse rápidamente. Un nivel elevado de creatinina sérica no es una contraindicación para los inhibidores de la ECA en esta población, y son comunes leves elevaciones en la creatinina durante el inicio del fármaco.
La crisis renal de la esclerodermia, la aparición de lesión renal aguda y la hipertensión maligna (presión arterial muy alta con evidencia de daño en los órganos) en personas con esclerodermia se tratan eficazmente con medicamentos de la clase de los inhibidores de la ECA. El beneficio de los inhibidores de la ECA se extiende incluso a aquellos que deben comenzar la diálisis para tratar su enfermedad renal y pueden brindar un beneficio suficiente para permitir la interrupción de la terapia de reemplazo renal.
Enfermedad pulmonar
La alveolitis activa a menudo se trata con pulsos de ciclofosfamida, a menudo junto con una pequeña dosis de esteroides. El beneficio de esta intervención es modesto.
La hipertensión pulmonar se puede tratar con epoprostenol, treprostinil, bosentan y posiblemente iloprost aerolizado. Nintedanib fue aprobado para su uso en la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos el 6 de septiembre de 2019, para disminuir la tasa de disminución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD).
Otro
Alguna evidencia indica que la plasmaféresis (intercambio de plasma terapéutico) puede usarse para tratar la forma sistémica de esclerodermia. En Italia, es una opción de tratamiento aprobada por el gobierno. Esto se hace reemplazando el plasma sanguíneo con un líquido que consiste en albúmina, y se cree que mantiene a raya la enfermedad al reducir la circulación de los autoanticuerpos de la esclerodermia.
Epidemiología
La esclerodermia sistémica es una enfermedad rara, con una incidencia anual que varía en diferentes poblaciones. Las estimaciones de incidencia (casos nuevos por millón de personas) oscilan entre 3,7 y 43 en el Reino Unido y Europa, 7,2 en Japón, 10,9 en Taiwán, 12,0 a 22,8 en Australia, 13,9 a 21,0 en Estados Unidos y 21,2 en Buenos Aires. El intervalo de inicio máximo comienza a los 30 años y termina a los 50 años.
A nivel mundial, las estimaciones de prevalencia varían de 31,0 a 658,6 personas afectadas por millón. La esclerosis sistémica tiene una relación mujer:hombre de 3:1 (8:1 en la mitad o el final de la edad fértil). La incidencia es el doble entre los afroamericanos. Los nativos americanos choctaw de pura sangre en Oklahoma tienen la prevalencia más alta del mundo (469 por 100,000).
La enfermedad tiene alguna asociación hereditaria. También puede ser causada por una reacción inmune a un virus (mimetismo molecular) o por toxinas.
Sociedad y cultura
Grupos de apoyo
La Red de Esclerodermia Juvenil es una organización dedicada a brindar apoyo emocional e información educativa a los padres y sus hijos que viven con esclerodermia juvenil, respaldar la investigación pediátrica para identificar la causa y la cura de la esclerodermia juvenil y aumentar la conciencia pública.
En los EE. UU., la Scleroderma Foundation se dedica a crear conciencia sobre la enfermedad y ayudar a las personas afectadas.
La Scleroderma Research Foundation patrocina la investigación de la afección. El comediante y presentador de televisión Bob Saget, miembro de la junta de la SRF, dirigió la película para televisión de ABC de 1996 For Hope, protagonizada por Dana Delany, que representa a una mujer joven fatalmente afectada por la esclerodermia; la película se basó en las experiencias de la hermana de Saget, Gay.
Scleroderma and Raynaud's UK es una organización benéfica británica formada por la fusión de dos organizaciones más pequeñas en 2016 para brindar apoyo a las personas con esclerodermia y financiar la investigación de la afección.
Pronóstico
Un estudio de 2018 situó las tasas de supervivencia a 10 años en un 88 %, sin diferenciación según el subtipo. La esclerosis sistémica difusa, las complicaciones de órganos internos y la edad avanzada en el momento del diagnóstico se asocian con peor pronóstico.
Investigación
Dada la dificultad para tratar la esclerodermia, a menudo se intentan tratamientos con una base de evidencia más pequeña para controlar la enfermedad. Estos incluyen globulina antitimocítica y mofetil micofenolato; algunos informes han mostrado mejoras en los síntomas de la piel, además de retrasar el progreso de la enfermedad sistémica, pero ninguno ha sido objeto de grandes ensayos clínicos.
El trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) se basa en la suposición de que las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis sistémica, ocurren cuando los glóbulos blancos del sistema inmunitario atacan el cuerpo. En este tratamiento se extraen células madre de la sangre del paciente y se almacenan para su conservación. Los glóbulos blancos del paciente se destruyen con ciclofosfamida y anticuerpos de conejo contra los glóbulos blancos. Luego, la sangre almacenada se devuelve al torrente sanguíneo del paciente para reconstituir un sistema inmunológico y sanguíneo saludable que no ataque el cuerpo. En 2014 se publicaron los resultados de un ensayo de fase III, el ensayo internacional de esclerodermia autóloga de trasplante de células madre (ASTIS), con 156 pacientes. grupo de tratamiento fue menor que el grupo de placebo, pero al final de 10 años, la supervivencia en el grupo de tratamiento fue significativamente mayor. Los autores concluyeron que el HSCT podría ser efectivo, si se limitara a pacientes lo suficientemente sanos como para sobrevivir al propio HSCT. Por lo tanto, el HSCT debe administrarse temprano en la progresión de la enfermedad, antes de que cause daño. Los pacientes con enfermedades cardíacas y los pacientes que fumaban cigarrillos tenían menos probabilidades de sobrevivir. Otro ensayo, el ensayo Stem Cell Transplant vs. Cyclophosphamide (SCOT), está en curso.