Eritropoyetina

Eritropoyetina (EPO), también conocida como eritropoyetina, hematopoyetina o hematopoyetina, es una glicoproteína citoquina secretada principalmente por los riñones en respuesta a la hipoxia celular; estimula la producción de glóbulos rojos (eritropoyesis) en la médula ósea. Los niveles bajos de EPO (alrededor de 10 mU/mL) se secretan constantemente en cantidades suficientes para compensar el recambio normal de glóbulos rojos. Las causas comunes de hipoxia celular que resultan en niveles elevados de EPO (hasta 10 000 mU/mL) incluyen cualquier anemia e hipoxemia debido a una enfermedad pulmonar crónica.

La eritropoyetina es producida por fibroblastos intersticiales en el riñón en estrecha asociación con el capilar peritubular y el túbulo contorneado proximal. También se produce en las células perisinusoidales del hígado. La producción hepática predomina en el período fetal y perinatal; la producción renal predomina en la edad adulta. Es homóloga a la trombopoyetina.

La eritropoyetina exógena, la eritropoyetina humana recombinante (rhEPO), se produce mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo celular y se denominan colectivamente agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA): dos ejemplos son la epoetina alfa y la epoetina beta. Los AEE se utilizan en el tratamiento de la anemia en la enfermedad renal crónica, la anemia en la mielodisplasia y la anemia por quimioterapia contra el cáncer. Los riesgos de la terapia incluyen muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso y recurrencia del tumor. El riesgo aumenta cuando el tratamiento con EPO eleva los niveles de hemoglobina por encima de 11 g/dL a 12 g/dL: esto debe evitarse.

rhEPO se ha utilizado ilícitamente como droga para mejorar el rendimiento. A menudo se puede detectar en sangre, debido a ligeras diferencias con la proteína endógena; por ejemplo, en características de modificación postraduccional.

Farmacología

La EPO está altamente glicosilada (40 % del peso molecular total), con una vida media en sangre de alrededor de 5 h. La vida media de la EPO puede variar entre las versiones endógenas y recombinantes. La glicosilación adicional u otras alteraciones de la EPO a través de la tecnología recombinante han llevado al aumento de la estabilidad de la EPO en la sangre (lo que requiere inyecciones menos frecuentes).

Función

Producción de glóbulos rojos

La eritropoyetina es una hormona esencial para la producción de glóbulos rojos. Sin ella no se produce la eritropoyesis definitiva. En condiciones hipóxicas, el riñón producirá y secretará eritropoyetina para aumentar la producción de glóbulos rojos al dirigirse a los subconjuntos de CFU-E, proeritroblastos y eritroblastos basófilos en la diferenciación. La eritropoyetina tiene su efecto principal sobre los progenitores y precursores de los glóbulos rojos (que se encuentran en la médula ósea de los humanos) al promover su supervivencia mediante la protección de estas células contra la apoptosis o muerte celular.

La eritropoyetina es el principal factor eritropoyético que coopera con varios otros factores de crecimiento (p. ej., IL-3, IL-6, glucocorticoides y SCF) involucrados en el desarrollo del linaje eritroide a partir de progenitores multipotentes. Las células eritroides unitarias formadoras de ráfagas (BFU-E) inician la expresión del receptor de eritropoyetina y son sensibles a la eritropoyetina. La etapa posterior, la unidad eritroide formadora de colonias (CFU-E), expresa la densidad máxima del receptor de eritropoyetina y depende completamente de la eritropoyetina para una mayor diferenciación. Los precursores de los glóbulos rojos, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos, también expresan el receptor de eritropoyetina y, por lo tanto, se ven afectados por él.

Funciones no hematopoyéticas

Se informó que la eritropoyetina tiene una variedad de acciones más allá de la estimulación de la eritropoyesis, incluida la hipertensión dependiente de la vasoconstricción, la estimulación de la angiogénesis y la promoción de la supervivencia celular a través de la activación de los receptores de EPO, lo que produce efectos antiapoptóticos en los tejidos isquémicos. Sin embargo, esta propuesta es controvertida con numerosos estudios que no muestran ningún efecto. También es inconsistente con los bajos niveles de receptores de EPO en esas células. Los ensayos clínicos en seres humanos con isquemia cardiaca, neural y renal no han demostrado los mismos beneficios observados en animales. Además, algunos estudios de investigación han demostrado su efecto neuroprotector sobre la neuropatía diabética, sin embargo, estos datos no se confirmaron en los ensayos clínicos que se han realizado en los nervios peroneo profundo, peroneo superficial, tibial y sural.

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que la eritropoyetina ejerce sus efectos al unirse al receptor de eritropoyetina (EpoR). La EPO se une al receptor de eritropoyetina en la superficie del progenitor de glóbulos rojos y activa una cascada de señalización JAK2. Esto inicia las vías STAT5, PIK3 y Ras MAPK. Esto da como resultado la diferenciación, supervivencia y proliferación de la célula eritroide. También se expresan SOCS1, SOCS3 y CIS que actúan como reguladores negativos de la señal de citoquinas.

La expresión de alto nivel del receptor de eritropoyetina se localiza en las células progenitoras eritroides. Si bien hay informes de que los receptores de EPO se encuentran en varios otros tejidos, como el corazón, los músculos, los riñones y el tejido nervioso central/periférico, esos resultados se confunden por la falta de especificidad de los reactivos, como los anticuerpos anti-EpoR. En experimentos controlados, no se detecta un receptor de EPO funcional en esos tejidos. En el torrente sanguíneo, los propios glóbulos rojos no expresan el receptor de eritropoyetina, por lo que no pueden responder a la EPO. Sin embargo, se ha informado una dependencia indirecta de la longevidad de los glóbulos rojos en la sangre de los niveles plasmáticos de eritropoyetina, un proceso denominado neocitólisis. Además, hay pruebas concluyentes de que la expresión del receptor de EPO aumenta en las lesiones cerebrales.

Síntesis y regulación

Los niveles de eritropoyetina en sangre son bastante bajos en ausencia de anemia, alrededor de 10 mU/mL. Sin embargo, en situaciones de estrés hipóxico, la producción de EPO puede aumentar hasta 1000 veces, alcanzando los 10 000 mU/mL de sangre. En los adultos, la EPO se sintetiza principalmente en las células intersticiales del lecho capilar peritubular de la corteza renal, y se producen cantidades adicionales en el hígado y los pericitos del cerebro. Se cree que la regulación se basa en un mecanismo de retroalimentación que mide la oxigenación de la sangre y la disponibilidad de hierro. Los factores de transcripción sintetizados constitutivamente para EPO, conocidos como factores inducibles por hipoxia, se hidroxilan y se digieren proteosómicamente en presencia de oxígeno y hierro. Durante la normoxia, GATA2 inhibe la región promotora de la EPO. Los niveles de GATA2 disminuyen durante la hipoxia y permiten la promoción de la producción de EPO.

La producción de eritropoyetina puede ser inducida tanto por HIF-2α como por PGC-1α. La eritropoyetina también activa estos factores, lo que resulta en

Las eritropoyetinas disponibles para su uso como agentes terapéuticos se producen mediante tecnología de ADN recombinante en cultivo celular e incluyen Epogen/Procrit (epoetin alfa) y Aranesp (darbepoetin alfa); se utilizan en el tratamiento de la anemia resultante de la enfermedad renal crónica, la anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y la mielodisplasia del tratamiento del cáncer (quimioterapia y radiación). Los prospectos del paquete incluyen advertencias en recuadros sobre un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, tromboembolismo venoso y recurrencia del tumor, particularmente cuando se usa para aumentar los niveles de hemoglobina a más de 11 g/dL a 12 g/dL.

Historia

En 1905, Paul Carnot propuso la idea de que una hormona regula la producción de glóbulos rojos. Después de realizar experimentos en conejos sujetos a sangrías, Carnot y su estudiante graduada Clotilde-Camille Deflandre atribuyeron un aumento en los glóbulos rojos en sujetos de conejo a un factor hemotrópico llamado hematopoyetina. Eva Bonsdorff y Eeva Jalavisto llamaron a la sustancia hematopoyética 'eritropoyetina'. KR Reissman y Allan J. Erslev demostraron que cierta sustancia, que circula en la sangre, es capaz de estimular la producción de glóbulos rojos y aumentar el hematocrito. Esta sustancia fue purificada y confirmada como eritropoyetina.

En 1977, Goldwasser y Kung purificaron la EPO. La EPO pura permitió identificar parcialmente la secuencia de aminoácidos y aislar el gen. La EPO sintética se utilizó por primera vez con éxito para corregir la anemia en 1987. En 1985, Lin et al aisló el gen de la eritropoyetina humana de una biblioteca de fagos genómicos y lo utilizó para producir EPO. En 1989, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la hormona Epogen para su uso en ciertas anemias.

Gregg L. Semenza y Peter J. Ratcliffe estudiaron el gen EPO y su regulación dependiente del oxígeno. Junto con William Kaelin Jr., recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2019 por su descubrimiento del factor inducible por hipoxia (HIF), que regula el gen EPO, así como otros genes, en respuesta a la hipoxia.

Biosimilares

En diciembre de 2007, Retacrit y Silapo (ambos con epoetina zeta) fueron aprobados para su uso en la Unión Europea.

Uso como producto dopante

Como droga para mejorar el rendimiento, la EPO ha estado prohibida desde principios de la década de 1990, pero no estuvo disponible una primera prueba hasta los Juegos Olímpicos de verano de 2000. Antes de que esta prueba estuviera disponible, algunos atletas fueron sancionados después de confesar haber usado EPO, por ejemplo en el asunto Festina, cuando se encontró un automóvil con productos dopantes para el equipo ciclista Festina.

La primera prueba de dopaje en ciclismo se utilizó en La Flèche Wallonne de 2001. El primer corredor en dar positivo en esa carrera fue Bo Hamburger, aunque luego fue absuelto porque su muestra B no fue concluyente.

El equipo de ciclismo profesional del Servicio Postal de EE. UU., bajo el liderazgo de Lance Armstrong y Johan Bruyneel, llevó a cabo un sofisticado programa de dopaje que duró muchos años a fines de la década de 1990 y principios de la de 2000. La eritropoyetina era una sustancia común utilizada por los ciclistas.

Un estudio de 2007 mostró que la EPO tiene un efecto significativo en el rendimiento del ejercicio, un estudio de 2017 mostró que en el esfuerzo submáximo los efectos de la EPO no se distinguían de un placebo. Indicando "[En] [esfuerzo] submáximo... [la potencia media] no difirió entre los grupos." Sin embargo, en el "máximo [esfuerzo de producción de potencia fue] mayor en el grupo de rHuEPO en comparación con el grupo de placebo". Por lo tanto, aunque no hubo diferencia en los niveles más bajos de esfuerzo en el esfuerzo máximo, el grupo de EPO todavía se desempeñó mejor que el grupo de placebo.

En marzo de 2019, el artista marcial mixto estadounidense y excampeón de peso gallo de la UFC T.J. Dillashaw dio positivo por EPO en una prueba de drogas administrada por USADA, y fue despojado del título de peso gallo de UFC y suspendido por 2 años.

EPO se ha utilizado como agente de mejora del rendimiento en las carreras de caballos desde al menos 2019.