Eritropoyesis

Eritropoyesis (del griego 'erythro' que significa "rojo" y 'poiesis' "hacer") es el proceso que produce glóbulos rojos (eritrocitos), que es el desarrollo de células madre eritropoyéticas a glóbulos rojos maduros.

Es estimulada por la disminución de O₂ en la circulación, que es detectada por los riñones, que luego secretan la hormona eritropoyetina. Esta hormona estimula la proliferación y diferenciación de los precursores de los glóbulos rojos, lo que activa el aumento de la eritropoyesis en los tejidos hematopoyéticos y, en última instancia, produce glóbulos rojos (eritrocitos). En aves y mamíferos posnatales (incluidos los humanos), esto suele ocurrir dentro de la médula ósea roja. En el feto temprano, la eritropoyesis tiene lugar en las células mesodérmicas del saco vitelino. Hacia el tercer o cuarto mes, la eritropoyesis pasa al hígado. Después de siete meses, se produce la eritropoyesis en la médula ósea. Los niveles elevados de actividad física pueden provocar un aumento de la eritropoyesis. Sin embargo, en humanos con determinadas enfermedades y en algunos animales, la eritropoyesis también se produce fuera de la médula ósea, dentro del bazo o el hígado. Esto se denomina eritropoyesis extramedular.

La médula ósea de prácticamente todos los huesos produce glóbulos rojos hasta que la persona tiene alrededor de cinco años. La tibia y el fémur dejan de ser sitios importantes de hematopoyesis alrededor de los 25 años; las vértebras, el esternón, la pelvis y las costillas y los huesos del cráneo continúan produciendo glóbulos rojos durante toda la vida. Hasta los 20 años, los glóbulos rojos se producen a partir de la médula ósea roja de todos los huesos (huesos largos y todos los huesos planos). Después de los 20 años, los glóbulos rojos se producen a partir de huesos membranosos como las vértebras, el esternón, las costillas, las escápulas y los huesos ilíacos. Después de los 20 años, el cuerpo de los huesos largos se vuelve amarillo debido a los depósitos de grasa y pierde la función eritropoyética.

La comparación de la producción de eritrocitos mediante líneas de células madre de médula ósea de donantes adultos jóvenes y viejos no muestra diferencias significativas. Este hallazgo implica que poca o ninguna capacidad proliferativa de las células madre eritropoyéticas se agota durante toda una vida de funcionamiento normal.

Diferenciación de eritrocitos

En el proceso de maduración de los glóbulos rojos, una célula sufre una serie de diferenciaciones. Las siguientes etapas de desarrollo ocurren dentro de la médula ósea:

1. Un hemocitoblast, una célula madre hematopoyética multipotente, se convierte en
2. un progenitor mieloide común o una célula madre multipotente, entonces
3. una célula madre unipotente, entonces
4. un pronormoblast (también comúnmente llamado proerythroblast o un rubriblast), entonces
5. un normoblast basófilo o temprano (también comúnmente llamado eritroblast), entonces
6. un normoblast policrotofílico o intermedio, entonces
7. un normoblast ortocromático o tardío. En esta etapa el núcleo es expulsado antes de que la célula se convierta
8. un reticulocito. (Estas células todavía contienen ARN y también se llaman "célulos rojos inmaduros")

La célula se libera de la médula ósea después de la etapa 7, por lo que en los glóbulos rojos recién circulantes hay aproximadamente un 1 % de reticulocitos. Después de uno o dos días, estos finalmente se convierten en "eritrocitos" o glóbulos rojos maduros.

Estas etapas corresponden a apariencias específicas de la célula cuando se tiñen con tinción de Wright y se examinan mediante microscopía óptica, y corresponden a otros cambios bioquímicos.

En el proceso de maduración, un pronormoblasto basófilo se convierte de una célula con un núcleo grande y un volumen de 900 fl en un disco enucleado con un volumen de 95 fl. En la etapa de reticulocitos, la célula ha extruido su núcleo, pero aún es capaz de producir hemoglobina.

Esencial para la maduración de los glóbulos rojos son la vitamina B12 (cobalamina) y la vitamina B9 (folato). La falta de cualquiera de los causa de la falla de maduración en el proceso de eritropoyesis, que se manifiesta clínicamente como reticulocitopenia, una cantidad anormalmente baja de reticulocitos.

Características observadas en eritrocitos durante la eritropoyesis

A medida que maduran, una serie de características de eritrocitos cambian:

• El tamaño general de la célula precursora eritroide disminuye, aumentando la proporción citoplasmática a núcleo (C:N). El diámetro nuclear disminuye y la cromatina se condensa con la reacción de tinción que avanza de purplish rojo a azul oscuro en la etapa nuclear final del eritroblast ortocromático, antes de la eyección nuclear.
• El color del citoplasma cambia de azul en las etapas proerythroblast y basófilo a un rojo rosado como resultado de la creciente expresión de la haemoglobina a medida que se desarrolla la célula.
• El núcleo es inicialmente grande en tamaño y contiene cromatina abierta. Mientras los glóbulos rojos maduran, el tamaño del núcleo disminuye, hasta que finalmente desaparece con la condensación del material de la cromatina.

Mecanismo de la eritropoyesis

La producción de todas las células sanguíneas comienza con el hemocitoblasto, una célula madre hematopoyética multipotente. Los hemocitoblastos tienen el mayor poder de autorrenovación de cualquier célula adulta. Se encuentran en la médula ósea y pueden movilizarse hacia la sangre circulante cuando sea necesario. Algunos hemocitoblastos se diferencian en células progenitoras mieloides comunes, que luego producen eritrocitos, así como mastocitos, megacariocitos y mieloblastos. El proceso mediante el cual las células progenitoras mieloides comunes se convierten en glóbulos rojos completamente maduros implica varias etapas. Primero, se convierten en normoblastos (también conocidos como eritroblastos), que normalmente están presentes únicamente en la médula ósea. Luego, pierden su núcleo a medida que maduran y se convierten en reticulocitos, que pueden considerarse glóbulos rojos inmaduros. Algunos de ellos se liberan a la circulación periférica. Finalmente, los reticulocitos pierden los orgánulos restantes a medida que maduran y se convierten en eritrocitos, que son glóbulos rojos completamente maduros. La vida media de un glóbulo rojo es de aproximadamente 120 días. Durante este proceso de maduración se produce una extrusión nuclear, es decir, los eritrocitos maduros no tienen núcleo. Los glóbulos rojos nucleados presentes en una muestra de médula ósea pueden indicar la liberación de células no completamente desarrolladas. Esto puede ocurrir en patologías como la talasemia, anemia grave o neoplasias malignas hematológicas.

Regulación de la eritropoyesis

Un circuito de retroalimentación que involucra a la eritropoyetina ayuda a regular el proceso de eritropoyesis de modo que, en estados sin enfermedad, la producción de glóbulos rojos es igual a la destrucción de glóbulos rojos y la cantidad de glóbulos rojos es suficiente para sostener el tejido adecuado. niveles de oxígeno, pero no tan altos como para causar sedimentación, trombosis o accidente cerebrovascular. La eritropoyetina se produce en el riñón y el hígado en respuesta a niveles bajos de oxígeno. Además, la eritropoyetina se une a los glóbulos rojos circulantes; Los números circulantes bajos conducen a un nivel relativamente alto de eritropoyetina libre, que estimula la producción en la médula ósea.

Estudios recientes también han demostrado que la hormona peptídica hepcidina puede desempeñar un papel en la regulación de la producción de hemoglobina y, por tanto, afectar la eritropoyesis. El hígado produce hepcidina. La hepcidina controla la absorción de hierro en el tracto gastrointestinal y la liberación de hierro del tejido reticuloendotelial. El hierro debe ser liberado por los macrófagos de la médula ósea para incorporarse al grupo hemo de la hemoglobina en los eritrocitos. Hay unidades formadoras de colonias que las células siguen durante su formación. Estas células se denominan células comprometidas, incluidas las unidades formadoras de colonias de monocitos de granulocitos.

La secreción de hepcidina es inhibida por otra hormona, la eritroferrona, producida por los eritroblastos en respuesta a la eritropoyetina e identificada en 2014. Parece que esto vincula la eritropoyesis impulsada por la eritropoyetina con la movilización de hierro necesaria para la síntesis de hemoglobina.

La pérdida de función del receptor de eritropoyetina o JAK2 en células de ratones provoca un fallo en la eritropoyesis, por lo que se altera la producción de glóbulos rojos en los embriones y el crecimiento. Si no hay inhibición por retroalimentación sistémica, por ejemplo, la disminución o ausencia de supresores de proteínas de señalización de citocinas, puede producirse gigantismo como se muestra en modelos de ratones.

Eritropoyesis por estrés

Además de la eritropoyesis en estado estacionario, la anemia aguda probablemente estimula otra respuesta que resulta en el rápido desarrollo de nuevos glóbulos rojos. Esto se ha estudiado en ratas y ocurre en el hígado mediante la activación de la vía de eritropoyesis por estrés dependiente de BMP4.