Ergolina

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Ergolina es un compuesto químico cuyo esqueleto estructural está contenido en una variedad de alcaloides, denominados derivados de ergolina o alcaloides de ergolina. Los alcaloides de ergolina, uno de los cuales es la ergina, se caracterizaron inicialmente en el cornezuelo. Algunos de ellos están implicados en la condición ergotismo, que puede tomar una forma convulsiva o gangrenosa. Aun así, se ha descubierto que muchos alcaloides de la ergolina son clínicamente útiles. La producción mundial anual de alcaloides del cornezuelo de centeno se ha estimado en 5.000 a 8.000 kg de todas las ergopeptinas y 10.000 a 15.000 kg de ácido lisérgico, utilizado principalmente en la fabricación de derivados semisintéticos.

Otros, como la dietilamida del ácido lisérgico, más conocida como LSD, un derivado semisintético, y la ergina, un derivado natural que se encuentra en la Argyreia nervosa, Ipomoea tricolor y especies relacionadas, son sustancias psicodélicas conocidas.

Ocurrencia natural

Los alcaloides de la ergolina se encuentran en hongos inferiores y en algunas especies de plantas con flores: las especies mexicanas Turbina corymbosa e Ipomoea tricolor de la familia Convolvulaceae (gloria de la mañana), las semillas de los cuales fueron identificados como drogas vegetales psicodélicas conocidas como "ololiuhqui" y "tlitliltzin", respectivamente. Los principales alcaloides de las semillas son la ergina y su isómero óptico isoergina, con varios otros derivados del ácido lisérgico y clavinas presentes en menores cantidades. La especie hawaiana Argyreia nervosa incluye alcaloides similares. Es posible, aunque no está demostrado, que la ergina o la isoergina sean responsables de los efectos psicodélicos. Los alcaloides de la ergolina también pueden tener un origen fúngico en las Convolvulaceae. Al igual que los alcaloides del cornezuelo de centeno en algunas plantas monocotiledóneas, los alcaloides de ergolina que se encuentran en la planta Ipomoea asarifolia (Convolvulaceae) son producidos por un hongo clavicipitáceo endofítico transmitido por semillas.

Historia

Los alcaloides ergoline fueron aislados por primera vez de ergot, un hongo que infecta el centeno y causa el ergotismo o el fuego de San Antonio. Los informes de los efectos tóxicos debido a alcaloides ergoninos datan del siglo XII. Ergot también tiene una larga historia de uso medicinal, que llevó a los intentos de caracterizar su actividad químicamente. Los primeros informes de su uso datan de 1582, donde los preparativos de ergot fueron utilizados en pequeñas dosis por parte de las parteras para inducir fuertes contracciones uterinas. El primer uso de alcaloides ergonlineos en medicina moderna fue descrito en 1808 por John Stearns, un médico estadounidense, que había informado sobre las acciones contradictorias uterinas de una preparación de ergot como un remedio para "aprender el nacimiento".

Los intentos de caracterizar la actividad de los alcaloides de la ergolina comenzaron en 1907, con el aislamiento de la ergotoxina por G. Barger y F. H. Carrin. Sin embargo, la producción industrial de alcaloides del cornezuelo no comenzó hasta 1918, cuando Arthur Stoll patentó el aislamiento de tartrato de ergotamina, que fue comercializado por Sandoz en 1921. Tras la determinación de la estructura química básica de los alcaloides del cornezuelo en 1930, Se inició una era de exploración intensiva de derivados sintéticos y se disparó la producción industrial de alcaloides ergolina, continuando Sandoz siendo la empresa líder en su producción a nivel mundial, hasta 1950 cuando surgieron otros competidores. La empresa, ahora rebautizada como Novartis, aún conserva su liderazgo en el producto de alcaloides del cornezuelo de centeno. En 1943, Arthur Stoll y Albert Hofmann informaron de la primera síntesis total de un alcaloide del cornezuelo de centeno, la ergometrina. Aunque la síntesis no encontró aplicación industrial, fue un gran salto adelante en la industria.

Usos

Existe una variedad de derivados de ergolina clínicamente útiles para la vasoconstricción, el tratamiento de las migrañas y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los alcaloides de ergolina encontraron su lugar en la farmacología mucho antes que la medicina moderna, ya que las parteras solían utilizar preparaciones de cornezuelo en el siglo XII para estimular el parto. Tras el aislamiento de la ergometrina por parte de Arthur Stoll, se exploró a fondo el uso terapéutico de los derivados de la ergolina.

La inducción de las contracciones uterinas mediante la preparación del cornezuelo se atribuyó a la ergonovina, un derivado de la ergolina que se encuentra en el cornezuelo y que es un poderoso oxitócico. A partir de esto se aclaró la metargina, un derivado sintético. Si bien se utilizan para facilitar el parto, los derivados de la ergolina pueden pasar a la leche materna y no deben utilizarse durante la lactancia. Son contratistas uterinos que pueden aumentar el riesgo de aborto espontáneo durante el embarazo.

Otro ejemplo de alcaloides de ergolina de relevancia médica es la ergotamina, un alcaloide que también se encuentra en el cornezuelo de centeno. Actúa como vasoconstrictor y se ha informado que controla las migrañas. A partir de la ergotamina, Albert Hofmann desarrolló los fármacos contra la migraña dihidroergotamina y metisergida.

Los derivados de ergolina, como la hidergina, una mezcla de mesilatos de dihidroergotoxina o mesilatos de ergolina, también se han utilizado en el tratamiento de la demencia. También ha destacado el uso de estos alcaloides en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Fármacos como la bromocriptina actúan como agonistas del receptor de dopamina, estimulando los nervios que controlan el movimiento. Los derivados sintéticos de ergolina más nuevos que se han sintetizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen la pergolida y la lisurida, que también actúan como agonistas de la dopamina.

Un famoso derivado de la ergolina es la droga psicodélica LSD, un alcaloide de ergolina semisintético que fue descubierto por Albert Hofmann. El LSD se considera una sustancia controlada de Lista I. La ergometrina y la ergotamina están incluidas como precursores de la lista I de la Convención de las Naciones Unidas contra el tráfico ilícito de estupefacientes y sustancias psicotrópicas.

Mecanismo de acción

El mecanismo de los alcaloides de la ergolina varía para cada derivado. Se pueden realizar diversas modificaciones al esqueleto de ergolina para producir derivados médicamente relevantes. Los tipos de posibles fármacos a base de ergolina incluyen dopaminérgicos, antidopaminérgicos, serotoninérgicos y antiserotonérgicos. Los alcaloides de ergolina a menudo interfieren con múltiples sitios receptores, lo que provoca efectos secundarios negativos y aumenta el desafío del desarrollo de fármacos.

Dopaminérgico/antidopaminérgico

Se ha informado que las ergolinas, como la ergotoxina, inhiben la reacción del deciduoma, que se revierte mediante la inyección de progesterona. Por lo tanto, se concluyó que la ergotoxina y las ergolinas relacionadas actúan a través del hipotálamo y la glándula pituitaria para inhibir la secreción de prolactina. Fármacos como la bromocriptina interactúan con los sitios de los receptores dopaminérgicos como agonistas con selectividad por los receptores D₂, lo que los hace eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Si bien aún no se ha identificado la parte de la estructura del alcaloide ergolina responsable de las propiedades dopaminérgicas, algunos sostienen que se debe al resto piroletilamina, mientras que otros afirman que se debe a la estructura parcial de indoletilamina.

Las ergolinas antidopaminérgicas han encontrado uso en antieméticos y en el tratamiento de la esquizofrenia. Estas sustancias son neurolépticas y son un antagonista de la dopamina a nivel postsináptico en el sitio del receptor D₂ o un agonista de la dopamina a nivel presináptico en el sitio del receptor D₁. El comportamiento antagonista o agonista de las ergolinas depende del sustrato y se han informado comportamientos mixtos agonistas/antagonistas de los derivados de ergolina.

serotoningergic/antiserotoninérgico

Los principales desafíos del desarrollo de ergolinas serotoninérgicas/antiserotoninérgicas se atribuyen a la serotonina, o 5-HT, que actúan en varios sitios de receptores distintos. Del mismo modo, se ha demostrado que los alcaloides de ergolina exhiben comportamientos agonistas y antagonistas de 5-HT para múltiples receptores, como la metergolina, un 5-HT _1a agonista/5-HT _2a antagonista y mesulergina, un antagonista de 5-HT _2A/2C. La selectividad y la afinidad de las ergolinas para ciertos receptores de 5-HT se pueden mejorar introduciendo un grupo voluminoso en el anillo de fenilo del esqueleto de ergolina, lo que evitaría la interacción de los derivados de ergolina con los receptores. Esta metodología se ha utilizado para desarrollar 5-HT selectivo _1A y 5-HT _2A Ergolinas en particular.

Derivados de ergolina

Hay 3 clases principales de derivados de ergolina, las amidas solubles en agua del ácido lisérgico, las ergopeptinas insolubles en agua (es decir, ergopéptidos), y el grupo clavina.

ácido lisérgico amidas

Ergine (LSA, D- anida de ácido lisérgico, LAA, LA-111)
- IUPAC nombre: 9,10-didehidro-6-methylergoline-8beta-carboxamide
- Número de CAS: 478-94-4
Ergonovina (ergobasina)
- INN: ergometrine
- IUPAC name: (8beta(S))-9,10-didehidro-N-(2-hidroxy-1-methylethyl)-6-metil-ergoline-8-carboxamide
- Número de CAS: 60-79-7
Methergine (ME-277)
- INN: metilergometrine
- IUPAC name: (8beta(S))-9,10-didehidro-N-(1-(hidroxymetil)propyl)-6-metil-ergoline-8-carboxamide
- Número de CAS: 113-42-8
Methysergide (UML-491)
- INN: methysergide
- Nombre IUPAC: (8beta)-9,10-didehidro-N-(1-(hidroximetil)propyl)-1,6-dimetil-ergoline-8-carboxamida
- Número de CAS: 361-37-5
LSD ()D- diethylamida de ácido lisérgico, LSD-25)
- INN: lysergide
- IUPAC name: (8beta)-9,10-didehidro-N,N-diethyl-6-methyl-ergoline-8-carboxamide
- Número de CAS: 50-37-3
LSHD- ácido lisérgico α-hidroxiethylamida)
- Nombre del IUPAC: 9,10-didehidro-N-(1-hidroxyethyl)-6-methylergoline-8-carboxamide
- Número de CAS: 3343-15-5

La relación entre estos compuestos se resume en la siguiente fórmula estructural y tabla de sustituciones.

Nombre	R¹	R²	R³
Ergine	H	H	H
Ergonovine	H	CH(CH)₃)CH₂Oh.	H
Methergine	H	CH(CH)₂CH₃)CH₂Oh.	H
Methysergide	CH3	CH(CH)₂CH₃)CH₂Oh.	H
LSD	H	CH2CH3	CH₂CH₃

alcaloides peptídicos

Los alcaloides ergot péptidos

o las ergopeptinas (también conocidas como ergopéptidos ) son derivados de ergolina que contienen una estructura tripéptida unida al anillo de ergolina básica en la misma ubicación que el grupo amida de los derivados del ácido lisérgico. Esta estructura consiste en prolina y otros dos α-aminoácidos, vinculados en una formación de ciclol inusual y GT; N-C (OH) y LT; Con el carbono carboxilo de prolina, en la coyuntura entre los dos anillos de lactama. Algunas de las ergopeptinas importantes se resumen a continuación. Además de las siguientes ergeptinas, un término comúnmente encontrado es ergotoxina , que se refiere a una mezcla de proporciones iguales de ergocristina, ergocornina y ergocriptina, esta última es una mezcla 2: 1 de alfa - y beta-egrocríptina.

Grupo Ergotoxine (valina como el aminoácido adherido a la sociedad ergolina, en R² infra)
- Ergocristine
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-(1-metil)-5'-(fenilmetil)-, (5'-alfa)-
  - Número de CAS: 511-08-0
- Ergocornine
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2',5'-bis(1-metil)-, (5'-alfa)-
  - Número de CAS: 564-36-3
- alfa-Ergocryptine
  - IUPAC nombre: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-(1-metil)-5'-(2-metilpropyl)-, (5'alpha)-
  - Número de CAS: 511-09-1
- beta-Ergocryptine
  - Nombre del IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-(1-metil)-5'-(1-metilpropyl)-, (5'alpha(1-metilpropil)S)-
  - Número de CAS: 20315-46-2
Grupo de ergotamina (alanina en R²)
- Ergotamina
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-metil-5'-(fenilmetil)-, (5'-alfa)-
  - Número de CAS: 113-15-5
- Ergovaline
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-metil-5'-(1-metil)-, (5'alfa)-
  - Número de CAS: 2873-38-3
- alfa-Ergosine
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-metil-5'-(2-metilpropyl)-, (5'-alpha)-
  - Número de CAS: 561-94-4
- beta-Ergosine
  - Nombre IUPAC: Ergotaman-3',6',18-trione, 12'-hidroxy-2'-metil-5'-(1-metilpropyl)-, (5'-alpha(S)-
  - Número de CAS: 60192-59-8

Nombre	R¹	R²	R³	Aminoácido en R²	Aminoácido en R³
Ergocristine		CH(CH3)2	Benzyl	Valine	Fenilalanina
Ergocornine		CH(CH)₃)₂	CH(CH)₃)₂	Valine	Valine
alfa-Ergocryptine		CH(CH)₃)₂	CH₂CH(CH)₃)₂	Valine	Leucine
beta-Ergocryptine		CH(CH)₃)₂	CH(CH)₃)CH₂CH₃ ()S)	Valine	Isoleucine
Ergotamina		CH3	Benzyl	Alanine	Fenilalanina
Ergovaline		CH₃	CH(CH)₃)₂	Alanine	Valine
alfa-Ergosine		CH₃	CH₂CH(CH)₃)₂	Alanine	Leucine
beta-Ergosine		CH₃	CH(CH)₃)CH₂CH₃ ()S)	Alanine	Isoleucine
Bromocriptina (semisinética)	Br	CH(CH)₃)₂	CH₂CH(CH)₃)₂	Valine	Leucine

Clavinas

En la naturaleza se observan diversas modificaciones de la ergolina básica, por ejemplo, agroclavina, elimoclavina y lisergol. Los derivados de la dimetilergolina se denominan clavinas. Ejemplos de clavinas incluyen festuclavina, fumigaclavina A, fumigaclavina B y fumigaclavina C.

Otros

Algunos derivados sintéticos de la ergolina no se incluyen fácilmente en ninguno de los grupos anteriores. Algunos ejemplos son:

Cabergoline (INN)
- IUPAC name: 1-[(6-Allylergolin-8β-yl)-carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylurea
- Número de CAS: 81409-90-7
Pergolide (INN)
- Nombre del IUPAC: (8β)-8-(metiltio)metil)-6-propyl-ergoline
- Número de CAS: 66104-22-1
Lisuride (INN)
- Nombre del IUPAC: 3-(9,10-didehidro-6-methylergolin-8α-yl)-1,1-dietilurea
- Número de CAS: 18016-80-3

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