Epigenética

En biología, la epigenética es el estudio de los cambios fenotípicos hereditarios que no implican alteraciones en la secuencia del ADN. El prefijo griego epi- (ἐπι- "sobre, fuera de, alrededor") en epigenética implica características que están "encima de" o "además de" la base genética tradicional para la herencia. La epigenética suele implicar cambios que afectan la actividad y la expresión de los genes, pero el término también se puede utilizar para describir cualquier cambio fenotípico hereditario. Dichos efectos sobre los rasgos fenotípicos fisiológicos y celulares pueden resultar de factores externos o ambientales, o ser parte del desarrollo normal.

El término también se refiere a los cambios en sí mismos: cambios funcionalmente relevantes en el genoma que no implican un cambio en la secuencia de nucleótidos. Ejemplos de mecanismos que producen tales cambios son la metilación del ADN y la modificación de histonas, cada uno de los cuales altera la forma en que se expresan los genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente. La expresión génica se puede controlar mediante la acción de proteínas represoras que se unen a las regiones silenciadoras del ADN. Estos cambios epigenéticos pueden durar a través de divisiones celulares durante la vida de la célula y también pueden durar varias generaciones, aunque no impliquen cambios en la secuencia de ADN subyacente del organismo; en cambio, los factores no genéticos hacen que los genes del organismo se comporten (o se "expresen") de manera diferente.

Un ejemplo de un cambio epigenético en la biología eucariótica es el proceso de diferenciación celular. Durante la morfogénesis, las células madre totipotentes se convierten en las diversas líneas celulares pluripotentes del embrión, que a su vez se convierten en células completamente diferenciadas. En otras palabras, a medida que un solo óvulo fertilizado, el cigoto, continúa dividiéndose, las células hijas resultantes se transforman en todos los diferentes tipos de células en un organismo, incluidas las neuronas, las células musculares, el epitelio, el endotelio de los vasos sanguíneos, etc., por activando algunos genes mientras inhibe la expresión de otros.

Definiciones

El término epigenética en su uso contemporáneo surgió en la década de 1990, pero durante algunos años se ha utilizado con significados algo variables. En una reunión de Cold Spring Harbor en 2008, se formuló una definición del concepto de rasgo epigenético como un "fenotipo establemente heredable resultante de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN", aunque todavía se están elaborando definiciones alternativas que incluyen rasgos no hereditarios. utilizado ampliamente.

El término epigénesis tiene un significado genérico de "crecimiento extra" que se ha utilizado en inglés desde el siglo XVII.

Canalización de Waddington, 1940

La hipótesis de cambios epigenéticos que afectan la expresión de los cromosomas fue propuesta por el biólogo ruso Nikolai Koltsov. A partir del significado genérico y el adjetivo epigenético asociado, el embriólogo británico CH Waddington acuñó el término epigenética en 1942 en relación con la epigénesis, en paralelo a la 'fenogenética' de Valentin Haecker (Phänogenetik). La epigénesis en el contexto de la biología de ese período se refería a la diferenciación de las células desde su estado totipotente inicial durante el desarrollo embrionario.

Cuando Waddington acuñó el término, se desconocía la naturaleza física de los genes y su papel en la herencia. En cambio, lo usó como un modelo conceptual de cómo los componentes genéticos podrían interactuar con su entorno para producir un fenotipo; usó la frase "paisaje epigenético" como metáfora del desarrollo biológico. Waddington sostenía que los destinos de las células se establecían durante el desarrollo en un proceso que él denominó canalización como una canica que rueda hacia abajo hasta el punto de menor elevación local. Waddington sugirió visualizar la creciente irreversibilidad de la diferenciación del tipo celular como crestas que se elevan entre los valles donde viajan las canicas (análogas a las células).

En tiempos recientes, la noción de paisaje epigenético de Waddington se ha formalizado rigurosamente en el contexto del enfoque de estado de dinámica de sistemas para el estudio del destino celular. Se predice que la determinación del destino celular exhibirá ciertas dinámicas, como la convergencia del atractor (el atractor puede ser un punto de equilibrio, un ciclo límite o un atractor extraño) u oscilatorio.

Contemporáneo

Robin Holliday definió en 1990 la epigenética como “el estudio de los mecanismos de control temporal y espacial de la actividad génica durante el desarrollo de organismos complejos”. Por lo tanto, en su sentido más amplio, la epigenética se puede utilizar para describir cualquier cosa que no sea la secuencia de ADN que influye en el desarrollo de un organismo.

El uso más reciente de la palabra en biología sigue definiciones más estrictas. Según lo definido por Arthur Riggs y sus colegas, es "el estudio de los cambios hereditarios mitóticos y/o meióticos en la función de los genes que no pueden explicarse mediante cambios en la secuencia del ADN".

Sin embargo, el término también se ha utilizado para describir procesos que no han demostrado ser hereditarios, como algunas formas de modificación de histonas. En consecuencia, hay intentos de redefinir la "epigenética" en términos más amplios que evitarían las limitaciones de exigir la heredabilidad. Por ejemplo, Adrian Bird definió la epigenética como "la adaptación estructural de las regiones cromosómicas para registrar, señalar o perpetuar estados de actividad alterados".Esta definición incluiría las modificaciones transitorias asociadas con la reparación del ADN o las fases del ciclo celular, así como los cambios estables mantenidos a lo largo de múltiples generaciones de células, pero excluiría otras, como las plantillas de la arquitectura de la membrana y los priones, a menos que afecten la función cromosómica. Sin embargo, tales redefiniciones no son universalmente aceptadas y aún están sujetas a debate. El "Proyecto de epigenómica de la hoja de ruta" de los NIH, en curso a partir de 2016, utiliza la siguiente definición: "Para los fines de este programa, la epigenética se refiere tanto a los cambios hereditarios en la actividad y expresión de los genes (en la progenie de las células o de los individuos) como a los cambios estables, alteraciones a largo plazo en el potencial transcripcional de una célula que no son necesariamente heredables".En 2008, se hizo una definición de consenso del rasgo epigenético, un "fenotipo establemente heredable que resulta de cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia de ADN", en una reunión de Cold Spring Harbor.

La similitud de la palabra con "genética" ha generado muchos usos paralelos. El "epigenoma" es un paralelo de la palabra "genoma", que se refiere al estado epigenético general de una célula, y la epigenómica se refiere a los análisis globales de los cambios epigenéticos en todo el genoma. La frase "código genético" también se ha adaptado: el "código epigenético" se ha utilizado para describir el conjunto de características epigenéticas que crean diferentes fenotipos en diferentes células a partir de la misma secuencia de ADN subyacente. Llevado al extremo, el "código epigenético" podría representar el estado total de la célula, con la posición de cada molécula contabilizada en un mapa epigenómico., una representación esquemática de la expresión génica, la metilación del ADN y el estado de modificación de histonas de una región genómica particular. Más típicamente, el término se usa en referencia a los esfuerzos sistemáticos para medir formas específicas y relevantes de información epigenética, como el código de histonas o los patrones de metilación del ADN.

Psicología del desarrollo

En un sentido algo ajeno a su uso en cualquier disciplina biológica, el término "epigenético" también se ha utilizado en la psicología del desarrollo para describir el desarrollo psicológico como resultado de un intercambio bidireccional continuo entre la herencia y el medio ambiente. Las ideas interactivas de desarrollo se han discutido en varias formas y bajo varios nombres a lo largo de los siglos XIX y XX. Karl Ernst von Baer propuso una primera versión, entre las declaraciones fundacionales de la embriología, y Ernst Haeckel la popularizó. Paul Wintrebert desarrolló una visión epigenética radical, conocida como epigénesis fisiológica. Otra variación, la epigénesis probabilística, fue presentada por Gilbert Gottlieb en 2003.Este punto de vista abarca todos los posibles factores de desarrollo en un organismo y cómo no solo influyen en el organismo y entre sí, sino cómo el organismo también influye en su propio desarrollo. Gottlieb dio un ejemplo de monos Rhesus donde los bebés que no recibieron el cuidado materno típico carecían de serotonina, lo que a su vez los hizo más agresivos a medida que envejecían. En otra nota, la noción de larga data "células que disparan juntas, se conectan juntas" se deriva de la teoría de Hebbian que afirma que la sinaptogénesis, un proceso de desarrollo con gran precedencia epigenética, depende de la actividad de las respectivas sinapsis dentro de una red neuronal. Cuando la experiencia altera la excitabilidad de las neuronas, el aumento de la actividad neuronal se ha relacionado con una mayor desmetilación.

El psicólogo del desarrollo Erik Erikson escribió sobre un principio epigenético en su libro de 1968 Identity: Youth and Crisis, que abarca la noción de que nos desarrollamos a través del desarrollo de nuestra personalidad en etapas predeterminadas, y que nuestro entorno y la cultura que nos rodea influyen en cómo progresamos a través de estas etapas.. Este desarrollo biológico en relación con nuestros entornos socioculturales se realiza en etapas de desarrollo psicosocial, donde "el progreso a través de cada etapa está determinado en parte por nuestro éxito, o falta de éxito, en todas las etapas anteriores".

Aunque los estudios empíricos han arrojado resultados discrepantes, se cree que las modificaciones epigenéticas son un mecanismo biológico para el trauma transgeneracional.

Base molecular

Los cambios epigenéticos modifican la activación de ciertos genes, pero no la secuencia del código genético del ADN. La microestructura (no el código) del propio ADN o de las proteínas de la cromatina asociadas puede modificarse, provocando activación o silenciamiento. Este mecanismo permite que las células diferenciadas en un organismo multicelular expresen solo los genes que son necesarios para su propia actividad. Los cambios epigenéticos se conservan cuando las células se dividen. La mayoría de los cambios epigenéticos solo ocurren en el transcurso de la vida de un organismo individual; sin embargo, estos cambios epigenéticos pueden transmitirse a la descendencia del organismo a través de un proceso llamado herencia epigenética transgeneracional. Además, si se produce la inactivación de genes en un espermatozoide o en un óvulo que da como resultado la fertilización, esta modificación epigenética también puede transferirse a la siguiente generación.

Los procesos epigenéticos específicos incluyen paramutación, marcado, impronta, silenciamiento génico, inactivación del cromosoma X, efecto de posición, reprogramación de la metilación del ADN, transvección, efectos maternos, progreso de la carcinogénesis, muchos efectos de los teratógenos, regulación de las modificaciones de histonas y heterocromatina, y limitaciones técnicas que afectan Partenogénesis y clonación.

Daño en el ADN

El daño al ADN también puede causar cambios epigenéticos. El daño en el ADN es muy frecuente y ocurre en promedio unas 60.000 veces al día por célula del cuerpo humano (ver daño en el ADN (natural)). Estos daños se reparan en gran medida, sin embargo, los cambios epigenéticos aún pueden permanecer en el sitio de reparación del ADN. En particular, una ruptura de la doble hebra en el ADN puede iniciar el silenciamiento génico epigenético no programado tanto al causar la metilación del ADN como al promover el silenciamiento de tipos de modificaciones de histonas (remodelación de la cromatina; consulte la siguiente sección). Además, la enzima Parp1 (poli(ADP)-ribosa polimerasa) y su producto poli(ADP)-ribosa (PAR) se acumulan en los sitios de daño del ADN como parte del proceso de reparación.Esta acumulación, a su vez, dirige el reclutamiento y la activación de la proteína remodeladora de la cromatina, ALC1, que puede causar la remodelación del nucleosoma. Se ha descubierto que la remodelación del nucleosoma causa, por ejemplo, el silenciamiento epigenético del gen de reparación del ADN MLH1. Los productos químicos que dañan el ADN, como el benceno, la hidroquinona, el estireno, el tetracloruro de carbono y el tricloroetileno, provocan una hipometilación considerable del ADN, en parte a través de la activación de vías de estrés oxidativo.

Se sabe que los alimentos alteran la epigenética de las ratas con diferentes dietas. Algunos componentes de los alimentos aumentan epigenéticamente los niveles de enzimas reparadoras del ADN como MGMT y MLH1 y p53. Otros componentes de los alimentos pueden reducir el daño del ADN, como las isoflavonas de soja. En un estudio, los marcadores de estrés oxidativo, como los nucleótidos modificados que pueden resultar del daño en el ADN, se redujeron con una dieta de 3 semanas suplementada con soya. También se observó una disminución en el daño oxidativo del ADN 2 h después del consumo de extracto de orujo de arándano (Vaccinium myrtilius L.) rico en antocianinas.

Técnicas utilizadas para estudiar la epigenética

La investigación epigenética utiliza una amplia gama de técnicas de biología molecular para comprender mejor los fenómenos epigenéticos. Estas técnicas incluyen inmunoprecipitación de cromatina (junto con sus variantes a gran escala ChIP-on-chip y ChIP-Seq), hibridación fluorescente in situ, enzimas de restricción sensibles a la metilación, identificación de ADN adenina metiltransferasa (DamID) y secuenciación con bisulfito. Además, el uso de métodos bioinformáticos tiene un papel en la epigenética computacional.

Inmunoprecipitación de cromatina

La inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) ha ayudado a cerrar la brecha entre el ADN y las interacciones epigenéticas. Con el uso de ChIP, los investigadores pueden hacer hallazgos con respecto a la regulación génica, los mecanismos de transcripción y la estructura de la cromatina.

Hibridación fluorescente in situ

La hibridación fluorescente in situ (FISH) es muy importante para comprender los mecanismos epigenéticos. FISH se puede utilizar para encontrar la ubicación de los genes en los cromosomas, así como para encontrar ARN no codificantes. FISH se usa predominantemente para detectar anomalías cromosómicas en humanos.

Enzimas de restricción sensibles a la metilación

Las enzimas de restricción sensibles a la metilación combinadas con PCR son una forma de evaluar la metilación en el ADN, específicamente los sitios CpG. Si el ADN está metilado, las enzimas de restricción no escindirán la hebra. Por el contrario, si el ADN no está metilado, las enzimas escindirán la hebra y será amplificada por PCR.

Secuenciación de bisulfito

La secuenciación con bisulfito es otra forma de evaluar la metilación del ADN. La citosina se cambiará a uracilo al ser tratada con bisulfito de sodio, mientras que las citosinas metiladas no se verán afectadas.

Mecanismos

Los mecanismos epigenéticos son sensibles a los efectos ambientales y son participantes clave en la configuración de un fenotipo adulto. Varios tipos de sistemas de herencia epigenética pueden desempeñar un papel en lo que se conoce como memoria celular; sin embargo, tenga en cuenta que no todos estos son universalmente aceptados como ejemplos de epigenética.

Modificaciones covalentes

La modificación covalente del ADN (p. ej., metilación e hidroximetilación de citosina) o de las proteínas histonas (p. ej., acetilación de lisina, metilación de lisina y arginina, fosforilación de serina y treonina y ubiquitinación y sumoilación de lisina) desempeña funciones centrales en muchos tipos de herencia epigenética. Por lo tanto, la palabra "epigenética" se usa a veces como sinónimo de estos procesos. Sin embargo, esto puede ser engañoso. La remodelación de la cromatina no siempre se hereda, y no toda la herencia epigenética implica la remodelación de la cromatina. En 2019, apareció otra modificación de la lisina en la literatura científica que relaciona la modificación epigenética con el metabolismo celular, es decir, la lactilación.

Debido a que el fenotipo de una célula o individuo se ve afectado por cuáles de sus genes se transcriben, los estados de transcripción hereditarios pueden dar lugar a efectos epigenéticos. Hay varias capas de regulación de la expresión génica. Una forma en que se regulan los genes es a través de la remodelación de la cromatina. La cromatina es el complejo de ADN y las proteínas histonas con las que se asocia. Si cambia la forma en que el ADN se envuelve alrededor de las histonas, la expresión génica también puede cambiar. La remodelación de la cromatina se logra a través de dos mecanismos principales:

1. La primera forma es la modificación postraduccional de los aminoácidos que componen las proteínas histonas. Las proteínas histonas están formadas por largas cadenas de aminoácidos. Si se cambian los aminoácidos que están en la cadena, la forma de la histona podría verse modificada. El ADN no se desenrolla completamente durante la replicación. Es posible, entonces, que las histonas modificadas puedan llevarse a cada nueva copia del ADN. Una vez allí, estas histonas pueden actuar como plantillas, iniciando que las nuevas histonas circundantes se moldeen de la nueva manera. Al alterar la forma de las histonas a su alrededor, estas histonas modificadas asegurarían que se mantuviera un programa de transcripción específico del linaje después de la división celular.
2. La segunda forma es la adición de grupos metilo al ADN, principalmente en los sitios CpG, para convertir la citosina en 5-metilcitosina. La 5-metilcitosina se comporta de manera muy similar a una citosina normal, apareándose con una guanina en el ADN de doble cadena. Sin embargo, cuando las citosinas metiladas están presentes en los sitios CpG en las regiones promotoras y potenciadoras de los genes, los genes a menudo se reprimen. Cuando las citosinas metiladas están presentes en los sitios CpG en el cuerpo del gen (en la región codificante que excluye el sitio de inicio de la transcripción), la expresión del gen a menudo se potencia. La transcripción de un gen generalmente depende de un factor de transcripción que se une a una secuencia de reconocimiento (de 10 bases o menos) en la región promotora de ese gen. Se inhibe la unión de alrededor del 22% de los factores de transcripción cuando la secuencia de reconocimiento tiene una citosina metilada. Además, la presencia de citosinas metiladas en una región promotora puede atraer proteínas del dominio de unión a metil-CpG (MBD). Todos los MBD interactúan con la remodelación del nucleosoma y los complejos de histona desacetilasa, lo que conduce al silenciamiento del gen. Además, otra modificación covalente que involucra a la citosina metilada es su desmetilación por las enzimas TET. Cientos de tales desmetilaciones ocurren, por ejemplo,

Los mecanismos de heredabilidad del estado de las histonas no se comprenden bien; sin embargo, se sabe mucho sobre el mecanismo de heredabilidad del estado de metilación del ADN durante la división y diferenciación celular. La heredabilidad del estado de metilación depende de ciertas enzimas (como DNMT1) que tienen una mayor afinidad por la 5-metilcitosina que por la citosina. Si esta enzima llega a una parte "semimetilada" del ADN (donde la 5-metilcitosina se encuentra solo en una de las dos cadenas de ADN), la enzima metilará la otra mitad.

Aunque las modificaciones de las histonas ocurren a lo largo de toda la secuencia, los extremos N no estructurados de las histonas (llamados colas de histonas) están especialmente modificados. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, ubiquitilación, fosforilación, sumoilación, ribosilación y citrulinación. La acetilación es la más estudiada de estas modificaciones. Por ejemplo, la acetilación de las lisinas K14 y K9 de la cola de la histona H3 por las enzimas histona acetiltransferasa (HAT) generalmente está relacionada con la competencia transcripcional.

Un modo de pensar es que esta tendencia de la acetilación a asociarse con la transcripción "activa" es de naturaleza biofísica. Debido a que normalmente tiene un nitrógeno cargado positivamente en su extremo, la lisina puede unirse a los fosfatos cargados negativamente del esqueleto del ADN. El evento de acetilación convierte el grupo amina cargado positivamente en la cadena lateral en un enlace amida neutral. Esto elimina la carga positiva, aflojando así el ADN de la histona. Cuando esto ocurre, los complejos como SWI/SNF y otros factores transcripcionales pueden unirse al ADN y permitir que ocurra la transcripción. Este es el modelo "cis" de la función epigenética. En otras palabras, los cambios en las colas de las histonas tienen un efecto directo sobre el propio ADN.

Otro modelo de función epigenética es el modelo "trans". En este modelo, los cambios en las colas de las histonas actúan indirectamente sobre el ADN. Por ejemplo, la acetilación de la lisina puede crear un sitio de unión para las enzimas modificadoras de la cromatina (o también para la maquinaria de transcripción). Este remodelador de la cromatina puede provocar cambios en el estado de la cromatina. De hecho, un bromodominio, un dominio de proteína que se une específicamente a la acetil-lisina, se encuentra en muchas enzimas que ayudan a activar la transcripción, incluido el complejo SWI/SNF. Puede ser que la acetilación actúe de esta manera y de la anterior para ayudar en la activación transcripcional.

La idea de que las modificaciones actúan como módulos de acoplamiento para factores relacionados también se ve confirmada por la metilación de histonas. La metilación de la lisina 9 de la histona H3 se ha asociado durante mucho tiempo con cromatina constitutivamente transcripcionalmente silenciosa (heterocromatina constitutiva). Se ha determinado que un cromodominio (un dominio que se une específicamente a metil-lisina) en la proteína HP1 que represiva transcripcionalmente recluta regiones metiladas de HP1 a K9. Un ejemplo que parece refutar este modelo biofísico para la metilación es que la trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 está fuertemente asociada con la activación transcripcional (y necesaria para ella). La trimetilación, en este caso, introduciría una carga positiva fija en la cola.

Se ha demostrado que la histona lisina metiltransferasa (KMT) es responsable de esta actividad de metilación en el patrón de las histonas H3 y H4. Esta enzima utiliza un sitio catalíticamente activo llamado dominio SET (supresor de abigarramiento, potenciador de zeste, Trithorax). El dominio SET es una secuencia de 130 aminoácidos involucrada en la modulación de las actividades de los genes. Se ha demostrado que este dominio se une a la cola de la histona y provoca la metilación de la histona.

Es probable que las diferentes modificaciones de histonas funcionen de diferentes maneras; es probable que la acetilación en una posición funcione de manera diferente a la acetilación en otra posición. Además, pueden ocurrir múltiples modificaciones al mismo tiempo, y estas modificaciones pueden trabajar juntas para cambiar el comportamiento del nucleosoma. La idea de que múltiples modificaciones dinámicas regulan la transcripción de genes de manera sistemática y reproducible se denomina código de histonas, aunque la idea de que el estado de las histonas se puede leer linealmente como un portador de información digital ha sido desacreditada en gran medida. Uno de los sistemas mejor entendidos que organizan el silenciamiento basado en la cromatina es el silenciamiento basado en la proteína SIR de los loci HML y HMR de tipo de apareamiento oculto de levadura.

La metilación del ADN ocurre con frecuencia en secuencias repetidas y ayuda a suprimir la expresión y la movilidad de los "elementos transponibles": debido a que la 5-metilcitosina puede desaminarse espontáneamente (reemplazando el nitrógeno por oxígeno) a timidina, los sitios CpG frecuentemente mutan y se vuelven raros en el genoma, excepto en las islas CpG donde permanecen sin metilar. Los cambios epigenéticos de este tipo tienen el potencial de dirigir mayores frecuencias de mutación genética permanente. Se sabe que los patrones de metilación del ADN se establecen y modifican en respuesta a factores ambientales mediante una interacción compleja de al menos tres ADN metiltransferasas independientes, DNMT1, DNMT3A y DNMT3B, cuya pérdida es letal en ratones. DNMT1 es la metiltransferasa más abundante en las células somáticas,se localiza en focos de replicación, tiene una preferencia de 10 a 40 veces por el ADN hemimetilado e interactúa con el antígeno nuclear de proliferación celular (PCNA).

Al modificar preferentemente el ADN hemimetilado, DNMT1 transfiere patrones de metilación a una hebra recién sintetizada después de la replicación del ADN y, por lo tanto, a menudo se la denomina metiltransferasa de "mantenimiento". DNMT1 es esencial para el correcto desarrollo embrionario, la impronta y la inactivación de X. Para enfatizar la diferencia de este mecanismo molecular de herencia del mecanismo canónico de transmisión de información genética por emparejamiento de bases de Watson-Crick, se introdujo el término "plantilla epigenética". Además, además del mantenimiento y transmisión de estados de ADN metilado, el mismo principio podría funcionar en el mantenimiento y transmisión de modificaciones de histonas e incluso estados hereditarios citoplasmáticos (estructurales).

Las histonas H3 y H4 también se pueden manipular mediante desmetilación utilizando histona lisina desmetilasa (KDM). Esta enzima recientemente identificada tiene un sitio catalíticamente activo llamado dominio Jumonji (JmjC). La desmetilación ocurre cuando JmjC utiliza múltiples cofactores para hidroxilar el grupo metilo, eliminándolo así. JmjC es capaz de desmetilar sustratos mono, di y trimetilados.

Las regiones cromosómicas pueden adoptar estados alternativos estables y hereditarios que dan como resultado una expresión génica biestable sin cambios en la secuencia de ADN. El control epigenético a menudo se asocia con modificaciones covalentes alternativas de histonas. Se sugiere que la estabilidad y la heredabilidad de los estados de regiones cromosómicas más grandes implican una retroalimentación positiva donde los nucleosomas modificados reclutan enzimas que modifican de manera similar los nucleosomas cercanos. Aquí se encuentra un modelo estocástico simplificado para este tipo de epigenética.

Se ha sugerido que la regulación transcripcional basada en la cromatina podría estar mediada por el efecto de los ARN pequeños. Los pequeños ARN de interferencia pueden modular la expresión génica transcripcional a través de la modulación epigenética de promotores específicos.

Transcripciones de ARN

A veces, un gen, después de activarse, transcribe un producto que (directa o indirectamente) mantiene la actividad de ese gen. Por ejemplo, Hnf4 y MyoD mejoran la transcripción de muchos genes específicos del hígado y del músculo, respectivamente, incluido el propio, a través de la actividad del factor de transcripción de las proteínas que codifican. La señalización de ARN incluye el reclutamiento diferencial de una jerarquía de complejos modificadores de cromatina genéricos y metiltransferasas de ADN a loci específicos por ARN durante la diferenciación y el desarrollo.Otros cambios epigenéticos están mediados por la producción de diferentes formas de empalme de ARN o por la formación de ARN de doble cadena (ARNi). Los descendientes de la célula en la que se activó el gen heredarán esta actividad, incluso si el estímulo original para la activación del gen ya no está presente. Estos genes a menudo se activan o desactivan mediante la transducción de señales, aunque en algunos sistemas donde los sincitios o las uniones gap son importantes, el ARN puede propagarse directamente a otras células o núcleos por difusión. La madre aporta una gran cantidad de ARN y proteína al cigoto durante la ovogénesis oa través de las células nodrizas, lo que da como resultado fenotipos de efecto materno. El padre transmite una cantidad menor de ARN espermático, pero hay evidencia reciente de que esta información epigenética puede conducir a cambios visibles en varias generaciones de descendientes.

MicroARN

Los microARN (miARN) son miembros de los ARN no codificantes que varían en tamaño de 17 a 25 nucleótidos. Los miARN regulan una gran variedad de funciones biológicas en plantas y animales. Hasta el momento, en 2013, se han descubierto alrededor de 2000 miARN en humanos y estos se pueden encontrar en línea en una base de datos de miARN. Cada miARN expresado en una célula puede dirigirse a alrededor de 100 a 200 ARN mensajeros (ARNm) que regula a la baja. La mayor parte de la regulación a la baja de los ARNm se produce provocando la descomposición del ARNm objetivo, mientras que cierta regulación a la baja se produce a nivel de la traducción en proteína.

Parece que alrededor del 60% de los genes codificadores de proteínas humanas están regulados por miARN. Muchos miARN están regulados epigenéticamente. Alrededor del 50% de los genes de miARN están asociados con islas CpG, que pueden ser reprimidas por metilación epigenética. La transcripción de las islas CpG metiladas está fuerte y hereditariamente reprimida. Otros miARN están regulados epigenéticamente por modificaciones de histonas o por metilación del ADN y modificación de histonas combinadas.

ARNm

En 2011, se demostró que la metilación del ARNm desempeña un papel fundamental en la homeostasis energética humana. Se muestra que el gen FTO asociado con la obesidad es capaz de desmetilar la N6-metiladenosina en el ARN.

ARNs

Los sRNA son pequeños (50–250 nucleótidos), fragmentos de RNA no codificantes altamente estructurados que se encuentran en las bacterias. Controlan la expresión génica, incluidos los genes de virulencia en los patógenos, y se consideran nuevos objetivos en la lucha contra las bacterias resistentes a los medicamentos. Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, uniéndose a mRNA y proteínas en procariotas. Sus análisis filogenéticos, por ejemplo, a través de interacciones de objetivos de sRNA-mRNA o propiedades de unión a proteínas, se utilizan para construir bases de datos integrales. También se construyen mapas de genes sRNA basados ​​en sus objetivos en los genomas microbianos.

Priones

Los priones son formas infecciosas de proteínas. En general, las proteínas se pliegan en unidades discretas que realizan distintas funciones celulares, pero algunas proteínas también son capaces de formar un estado conformacional infeccioso conocido como prión. Aunque a menudo se los considera en el contexto de las enfermedades infecciosas, los priones se definen de manera más vaga por su capacidad para convertir catalíticamente otras versiones de estado nativo de la misma proteína en un estado conformacional infeccioso. Es en este último sentido que pueden ser vistos como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma.

Algunos consideran que los priones fúngicos son epigenéticos porque el fenotipo infeccioso causado por el prión se puede heredar sin modificar el genoma. PSI+ y URE3, descubiertos en levadura en 1965 y 1971, son los dos mejor estudiados de este tipo de priones. Los priones pueden tener un efecto fenotípico a través del secuestro de proteínas en agregados, reduciendo así la actividad de esa proteína. En las células PSI+, la pérdida de la proteína Sup35 (que está involucrada en la terminación de la traducción) hace que los ribosomas tengan una mayor tasa de lectura completa de los codones de terminación, un efecto que resulta en la supresión de mutaciones sin sentido en otros genes.La capacidad de Sup35 para formar priones puede ser un rasgo conservado. Podría conferir una ventaja adaptativa al dar a las células la capacidad de cambiar a un estado PSI+ y expresar características genéticas latentes normalmente terminadas por mutaciones en el codón de terminación.

La epigenética basada en priones también se ha observado en Saccharomyces cerevisiae.

Herencia estructural

En ciliados como Tetrahymena y Paramecium, las células genéticamente idénticas muestran diferencias hereditarias en los patrones de filas ciliares en su superficie celular. Los patrones alterados experimentalmente pueden transmitirse a las células hijas. Parece que las estructuras existentes actúan como plantillas para nuevas estructuras. Los mecanismos de tal herencia no están claros, pero existen razones para suponer que los organismos multicelulares también usan estructuras celulares existentes para ensamblar otras nuevas.

Posicionamiento del nucleosoma

Los genomas eucarióticos tienen numerosos nucleosomas. La posición del nucleosoma no es aleatoria y determina la accesibilidad del ADN a las proteínas reguladoras. Se ha demostrado que los promotores activos en diferentes tejidos tienen diferentes características de posicionamiento del nucleosoma. Esto determina las diferencias en la expresión génica y la diferenciación celular. Se ha demostrado que al menos algunos nucleosomas se retienen en los espermatozoides (donde la mayoría de las histonas, pero no todas, se reemplazan por protaminas). Por lo tanto, el posicionamiento del nucleosoma es hasta cierto punto heredable. Estudios recientes han descubierto conexiones entre el posicionamiento del nucleosoma y otros factores epigenéticos, como la metilación y la hidroximetilación del ADN.

Variantes de histonas

Las diferentes variantes de histonas se incorporan en regiones específicas del genoma de forma no aleatoria. Sus características bioquímicas diferenciales pueden afectar las funciones del genoma a través de sus funciones en la regulación de genes y el mantenimiento de las estructuras cromosómicas.

Arquitectura genómica

La configuración tridimensional del genoma (el genoma 3D) es compleja, dinámica y crucial para regular la función genómica y los procesos nucleares como la replicación del ADN, la transcripción y la reparación del daño del ADN.

Funciones y consecuencias

Desarrollo

La epigenética del desarrollo se puede dividir en epigénesis predeterminada y probabilística. La epigénesis predeterminada es un movimiento unidireccional desde el desarrollo estructural en el ADN hasta la maduración funcional de la proteína. "Predeterminado" aquí significa que el desarrollo está programado y es predecible. La epigénesis probabilística, por otro lado, es un desarrollo bidireccional de estructura-función con experiencias y desarrollo de moldeado externo.

La herencia epigenética somática, particularmente a través de modificaciones covalentes de ADN e histonas y reposicionamiento de nucleosomas, es muy importante en el desarrollo de organismos eucariotas multicelulares.La secuencia del genoma es estática (con algunas excepciones notables), pero las células se diferencian en muchos tipos diferentes, que realizan diferentes funciones y responden de manera diferente al entorno y a la señalización intercelular. Por lo tanto, a medida que los individuos se desarrollan, los morfógenos activan o silencian los genes de una manera epigenéticamente hereditaria, dando memoria a las células. En los mamíferos, la mayoría de las células se diferencian de manera terminal, y solo las células madre conservan la capacidad de diferenciarse en varios tipos de células ("totipotencia" y "multipotencia"). En los mamíferos, algunas células madre continúan produciendo células recién diferenciadas a lo largo de la vida, como en la neurogénesis, pero los mamíferos no pueden responder a la pérdida de algunos tejidos, por ejemplo, la incapacidad de regenerar extremidades, de lo que son capaces algunos otros animales.A diferencia de los animales, las células vegetales no se diferencian terminalmente, permaneciendo totipotentes con la capacidad de dar lugar a una nueva planta individual. Si bien las plantas utilizan muchos de los mismos mecanismos epigenéticos que los animales, como la remodelación de la cromatina, se ha planteado la hipótesis de que algunos tipos de células vegetales no usan o requieren "memorias celulares", restableciendo sus patrones de expresión génica utilizando información posicional del medio ambiente y células circundantes para determinar su destino.

Pueden ocurrir cambios epigenéticos en respuesta a la exposición ambiental; por ejemplo, la suplementación dietética materna con genisteína (250 mg/kg) tiene cambios epigenéticos que afectan la expresión del gen agutí, que afecta el color de la piel, el peso y la propensión a desarrollar cáncer. La investigación en curso se centra en explorar el impacto de otros teratógenos conocidos, como la embriopatía diabética, en las firmas de metilación.

Los resultados controvertidos de un estudio sugirieron que las experiencias traumáticas podrían producir una señal epigenética que puede transmitirse a las generaciones futuras. Los ratones fueron entrenados, usando descargas en los pies, para temer un olor a flor de cerezo. Los investigadores informaron que las crías de ratones tenían una mayor aversión a este olor específico.Sugirieron cambios epigenéticos que aumentan la expresión génica, en lugar de en el ADN mismo, en un gen, M71, que rige el funcionamiento de un receptor de olor en la nariz que responde específicamente a este olor a flor de cerezo. Hubo cambios físicos que se correlacionaron con la función olfativa (olor) en los cerebros de los ratones entrenados y sus descendientes. Se informaron varias críticas, incluido el bajo poder estadístico del estudio como evidencia de alguna irregularidad, como el sesgo en el informe de resultados.Debido a los límites del tamaño de la muestra, existe la probabilidad de que un efecto no se demuestre dentro de la significación estadística, incluso si existe. La crítica sugirió que la probabilidad de que todos los experimentos informados muestren resultados positivos si se sigue un protocolo idéntico, suponiendo que existan los efectos declarados, es solo del 0,4%. Los autores tampoco indicaron qué ratones eran hermanos y trataron a todos los ratones como estadísticamente independientes. Los investigadores originales señalaron resultados negativos en el apéndice del artículo que la crítica omitió en sus cálculos, y se comprometieron a rastrear qué ratones eran hermanos en el futuro.

Transgeneracional

Los mecanismos epigenéticos fueron una parte necesaria del origen evolutivo de la diferenciación celular. Aunque generalmente se piensa que la epigenética en organismos multicelulares es un mecanismo involucrado en la diferenciación, con patrones epigenéticos que se "reinician" cuando los organismos se reproducen, ha habido algunas observaciones de herencia epigenética transgeneracional (p. ej., el fenómeno de paramutación observado en el maíz). Aunque la mayoría de estos rasgos epigenéticos multigeneracionales se pierden gradualmente a lo largo de varias generaciones, sigue existiendo la posibilidad de que la epigenética multigeneracional sea otro aspecto de la evolución y la adaptación. Como se mencionó anteriormente, algunos definen la epigenética como heredable.

Una línea germinal secuestrada o barrera de Weismann es específica de los animales, y la herencia epigenética es más común en plantas y microbios. Eva Jablonka, Marion J. Lamb y Étienne Danchin han argumentado que estos efectos pueden requerir mejoras en el marco conceptual estándar de la síntesis moderna y han pedido una síntesis evolutiva ampliada. Otros biólogos evolutivos, como John Maynard Smith, han incorporado la herencia epigenética en los modelos de genética de poblaciones o son abiertamente escépticos de la síntesis evolutiva extendida (Michael Lynch). Thomas Dickins y Qazi Rahman afirman que los mecanismos epigenéticos como la metilación del ADN y la modificación de histonas se heredan genéticamente bajo el control de la selección natural y, por lo tanto, encajan en la "síntesis moderna" anterior.

Dos formas importantes en las que la herencia epigenética puede diferir de la herencia genética tradicional, con importantes consecuencias para la evolución, son:

• las tasas de epimutación pueden ser mucho más rápidas que las tasas de mutación
• las epimutaciones son más fácilmente reversibles

En las plantas, las mutaciones hereditarias de metilación del ADN tienen 100 000 veces más probabilidades de ocurrir en comparación con las mutaciones del ADN. Un elemento heredado epigenéticamente, como el sistema PSI+, puede actuar como un "salto provisional", lo suficientemente bueno para la adaptación a corto plazo que permite que el linaje sobreviva durante el tiempo suficiente para que la mutación y/o la recombinación asimilan genéticamente el cambio fenotípico adaptativo. La existencia de esta posibilidad aumenta la capacidad de evolución de una especie.

Se han informado más de 100 casos de fenómenos de herencia epigenética transgeneracional en una amplia gama de organismos, incluidos procariotas, plantas y animales. Por ejemplo, las mariposas con manto de luto cambiarán de color a través de cambios hormonales en respuesta a la experimentación con temperaturas variables.

El hongo filamentoso Neurospora crassa es un sistema modelo destacado para comprender el control y la función de la metilación de citosina. En este organismo, la metilación del ADN está asociada con reliquias de un sistema de defensa del genoma llamado RIP (mutación puntual inducida por repetición) y silencia la expresión génica al inhibir el alargamiento de la transcripción.

El prión de levadura PSI es generado por un cambio conformacional de un factor de terminación de la traducción, que luego es heredado por las células hijas. Esto puede proporcionar una ventaja de supervivencia en condiciones adversas, ejemplificando la regulación epigenética que permite a los organismos unicelulares responder rápidamente al estrés ambiental. Los priones pueden verse como agentes epigenéticos capaces de inducir un cambio fenotípico sin modificar el genoma.

La detección directa de marcas epigenéticas en microorganismos es posible con la secuenciación en tiempo real de una sola molécula, en la que la sensibilidad de la polimerasa permite medir la metilación y otras modificaciones a medida que se secuencia una molécula de ADN. Varios proyectos han demostrado la capacidad de recopilar datos epigenéticos de todo el genoma en bacterias.

Epigenética en bacterias

Mientras que la epigenética es de fundamental importancia en los eucariotas, especialmente en los metazoos, juega un papel diferente en las bacterias. Lo que es más importante, los eucariotas utilizan mecanismos epigenéticos principalmente para regular la expresión génica que las bacterias rara vez hacen. Sin embargo, las bacterias hacen un uso generalizado de la metilación del ADN posterior a la replicación para el control epigenético de las interacciones ADN-proteína. Las bacterias también utilizan la metilación de la adenina del ADN (en lugar de la metilación de la citosina del ADN) como señal epigenética. La metilación de la adenina del ADN es importante en la virulencia de bacterias en organismos como Escherichia coli, Salmonella, Vibrio, Yersinia, Haemophilus y Brucella. En Alfaproteobacteria, la metilación de la adenina regula el ciclo celular y acopla la transcripción de genes a la replicación del ADN. En Gammaproteobacteria, la metilación de la adenina proporciona señales para la replicación del ADN, la segregación de cromosomas, la reparación de errores de emparejamiento, el empaquetamiento de bacteriófagos, la actividad de la transposasa y la regulación de la expresión génica. Existe un interruptor genético que controla a Streptococcus pneumoniae (el neumococo) que permite que la bacteria cambie aleatoriamente sus características a seis estados alternativos que podrían allanar el camino para mejorar las vacunas. Cada forma se genera aleatoriamente mediante un sistema de metilación de fase variable. La capacidad del neumococo para causar infecciones mortales es diferente en cada uno de estos seis estados. Existen sistemas similares en otros géneros bacterianos.En Bacillota como Clostridioides difficile, la metilación de adenina regula la esporulación, la formación de biopelículas y la adaptación del huésped.

Medicamento

La epigenética tiene muchas y variadas aplicaciones médicas potenciales. En 2008, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que se habían destinado 190 millones de dólares a la investigación epigenética durante los próximos cinco años. Al anunciar la financiación, los funcionarios del gobierno señalaron que la epigenética tiene el potencial de explicar los mecanismos del envejecimiento, el desarrollo humano y los orígenes del cáncer, las enfermedades cardíacas, las enfermedades mentales y varias otras afecciones. Algunos investigadores, como Randy Jirtle, Ph.D., del Centro Médico de la Universidad de Duke, creen que, en última instancia, la epigenética puede tener un papel más importante que la genética en las enfermedades.

Mellizos

Las comparaciones directas de gemelos idénticos constituyen un modelo óptimo para interrogar la epigenética ambiental. En el caso de humanos con diferentes exposiciones ambientales, los gemelos monocigóticos (idénticos) eran epigenéticamente indistinguibles durante sus primeros años, mientras que los gemelos mayores tenían diferencias notables en el contenido general y la distribución genómica del ADN de 5-metilcitosina y la acetilación de histonas. Las parejas de gemelos que habían pasado menos tiempo juntos y/o tenían mayores diferencias en sus historias clínicas eran las que mostraban mayores diferencias en sus niveles de ADN de 5-metilcitosina y acetilación de las histonas H3 y H4.

Gemelos dicigóticos (fraternos) y monocigóticos (idénticos) muestran evidencia de influencia epigenética en humanos. Las diferencias en la secuencia de ADN que serían abundantes en un estudio basado en un solo elemento no interfieren con el análisis. Las diferencias ambientales pueden producir efectos epigenéticos a largo plazo, y los diferentes subtipos de gemelos monocigóticos de desarrollo pueden ser diferentes con respecto a su susceptibilidad a ser discordantes desde un punto de vista epigenético.

Un estudio de alto rendimiento, que denota tecnología que analiza extensos marcadores genéticos, se centró en las diferencias epigenéticas entre gemelos monocigóticos para comparar cambios globales y específicos de locus en la metilación del ADN y modificaciones de histonas en una muestra de 40 pares de gemelos monocigóticos.En este caso, solo se estudiaron parejas de gemelos sanos, pero estuvo representada una amplia gama de edades, entre 3 y 74 años. Una de las principales conclusiones de este estudio fue que existe una acumulación de diferencias epigenéticas dependiente de la edad entre los dos hermanos de pares de gemelos. Esta acumulación sugiere la existencia de una "deriva" epigenética. La deriva epigenética es el término dado a las modificaciones epigenéticas que ocurren como una función directa con la edad. Si bien la edad es un factor de riesgo conocido para muchas enfermedades, se ha descubierto que la metilación relacionada con la edad ocurre de manera diferente en sitios específicos a lo largo del genoma. Con el tiempo, esto puede resultar en diferencias medibles entre la edad biológica y la cronológica. Se ha descubierto que los cambios epigenéticos reflejan el estilo de vida y pueden actuar como biomarcadores funcionales de la enfermedad antes de que se alcance el umbral clínico.

Un estudio más reciente, en el que se analizó el estado de metilación del ADN de alrededor de 6000 regiones genómicas únicas en 114 gemelos monocigóticos y 80 gemelos dicigóticos, concluyó que la similitud epigenética en el momento de la división del blastocisto también puede contribuir a las similitudes fenotípicas en los co-gemelos monocigóticos. Esto respalda la idea de que el microambiente en las primeras etapas del desarrollo embrionario puede ser muy importante para el establecimiento de marcas epigenéticas. La enfermedad genética congénita es bien conocida y está claro que la epigenética puede desempeñar un papel, por ejemplo, en el caso del síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi. Estas son enfermedades genéticas normales causadas por deleciones de genes o la inactivación de los genes, pero son inusualmente comunes porque los individuos son esencialmente hemicigotos debido a la impronta genómica y, por lo tanto, la eliminación de un solo gen es suficiente para causar la enfermedad, donde la mayoría de los casos requerirían ambas copias para ser noqueado.

Huella genética

Algunos trastornos humanos están asociados con la impronta genómica, un fenómeno en los mamíferos donde el padre y la madre aportan diferentes patrones epigenéticos para loci genómicos específicos en sus células germinales. El caso más conocido de impronta en los trastornos humanos es el síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi: ambos pueden ser producidos por la misma mutación genética, la eliminación parcial del cromosoma 15q, y el síndrome particular que se desarrollará depende de si la mutación es hereditaria. de la madre del niño o de su padre. Esto se debe a la presencia de impronta genómica en la región. El síndrome de Beckwith-Wiedemann también se asocia con la impronta genómica, a menudo causada por anomalías en la impronta genómica materna de una región del cromosoma 11.

La proteína 2 de unión a metil CpG (MeCP2) es un regulador transcripcional que debe fosforilarse antes de liberarse del promotor BDNF, lo que permite la transcripción. El síndrome de Rett se basa en mutaciones en el gen MeCP2 a pesar de que no se encontraron cambios a gran escala en la expresión de MeCP2 en los análisis de micromatrices. BDNF está regulado a la baja en el mutante MECP2, lo que da como resultado el síndrome de Rett, así como el aumento de la senescencia neuronal temprana y la acumulación de ADN dañado.

En el estudio de Överkalix, los nietos paternos (pero no maternos) de hombres suecos que estuvieron expuestos durante la preadolescencia a la hambruna en el siglo XIX tenían menos probabilidades de morir de enfermedades cardiovasculares. Si la comida era abundante, la mortalidad por diabetes en los nietos aumentaba, lo que sugiere que se trataba de una herencia epigenética transgeneracional. Se observó el efecto opuesto para las hembras: las nietas paternas (pero no maternas) de mujeres que experimentaron hambruna mientras estaban en el útero (y, por lo tanto, mientras se formaban sus óvulos) vivieron vidas más cortas en promedio.

Cáncer

Una variedad de mecanismos epigenéticos pueden ser perturbados en diferentes tipos de cáncer. Las alteraciones epigenéticas de los genes de reparación del ADN o de los genes de control del ciclo celular son muy frecuentes en los cánceres esporádicos (no germinales), siendo significativamente más comunes que las mutaciones germinales (familiares) en estos cánceres esporádicos. Las alteraciones epigenéticas son importantes en la transformación celular en cáncer, y su manipulación es muy prometedora para la prevención, detección y terapia del cáncer. Varios medicamentos que tienen un impacto epigenético se utilizan en varias de estas enfermedades. Estos aspectos de la epigenética se abordan en la epigenética del cáncer.

Cicatrización de heridas diabéticas

Las modificaciones epigenéticas han dado una idea de la comprensión de la fisiopatología de diferentes enfermedades. Aunque están fuertemente asociados con el cáncer, su papel en otras condiciones patológicas es de igual importancia. Parece que el entorno hiperglucémico podría imprimir tales cambios a nivel genómico, que los macrófagos están preparados para un estado proinflamatorio y podrían no mostrar ninguna alteración fenotípica hacia el tipo pro-curación. Este fenómeno de polarización de macrófagos alterada se asocia principalmente con todas las complicaciones diabéticas en un entorno clínico. A partir de 2018, varios informes revelan la relevancia de diferentes modificaciones epigenéticas con respecto a las complicaciones diabéticas. Tarde o temprano, con los avances en las herramientas biomédicas, la detección de tales biomarcadores como herramientas de pronóstico y diagnóstico en pacientes posiblemente podría surgir como enfoques alternativos. Vale la pena mencionar aquí que el uso de modificaciones epigenéticas como objetivos terapéuticos justifica una extensa evaluación preclínica y clínica antes de su uso.

Ejemplos de fármacos que alteran la expresión génica a partir de eventos epigenéticos

El uso de antibióticos betalactámicos puede alterar la actividad del receptor de glutamato y la acción de la ciclosporina sobre múltiples factores de transcripción. Además, el litio puede afectar la autofagia de proteínas aberrantes, y los fármacos opioides a través del uso crónico pueden aumentar la expresión de genes asociados con fenotipos adictivos.

Psicología y psiquiatría

Estrés de la vida temprana

En un informe innovador de 2003, Caspi y sus colegas demostraron que en una cohorte sólida de más de mil sujetos evaluados varias veces desde preescolar hasta la edad adulta, los sujetos que portaban una o dos copias del alelo corto del polimorfismo del promotor del transportador de serotonina exhibieron tasas más altas de depresión y tendencias suicidas en adultos cuando se exponen a maltrato infantil en comparación con homocigotos de alelo largo con igual exposición a ELS.

La nutrición de los padres, la exposición en el útero al estrés o a sustancias químicas disruptoras endocrinas, los efectos maternos inducidos por los machos, como la atracción de la calidad diferencial de la pareja, la edad tanto de la madre como del padre, y el género de la descendencia, podrían influir en si una epimutación de la línea germinal se expresa finalmente en descendencia y el grado en que la herencia intergeneracional se mantiene estable a lo largo de la posteridad. Sin embargo, aún no está claro si los efectos epigenéticos pueden transmitirse de generación en generación y en qué medida, particularmente en humanos.

Adiccion

La adicción es un trastorno del sistema de recompensa del cerebro que surge a través de mecanismos transcripcionales y neuroepigenéticos y ocurre con el tiempo a partir de niveles crónicamente altos de exposición a un estímulo adictivo (p. ej., morfina, cocaína, relaciones sexuales, apuestas, etc.). Se ha observado que la herencia epigenética transgeneracional de fenotipos adictivos ocurre en estudios preclínicos. Sin embargo, aún no se ha establecido evidencia sólida en apoyo de la persistencia de los efectos epigenéticos a lo largo de múltiples generaciones en humanos; por ejemplo, un efecto epigenético de la exposición prenatal al tabaquismo que se observa en bisnietos que no habían estado expuestos.

Depresión

La herencia epigenética de los fenotipos relacionados con la depresión también se informó en un estudio preclínico. La herencia de los rasgos paternos inducidos por el estrés a lo largo de las generaciones involucró pequeñas señales de ARN no codificantes transmitidas a través de la línea germinal paterna.

Investigar

Las dos formas de información hereditaria, a saber, genética y epigenética, se denominan colectivamente herencia dual. Los miembros de la familia APOBEC/AID de citosina desaminasas pueden influir simultáneamente en la herencia genética y epigenética utilizando mecanismos moleculares similares, y pueden ser un punto de cruce entre estos procesos conceptualmente compartimentados.

Los antibióticos de fluoroquinolona inducen cambios epigenéticos en células de mamíferos a través de la quelación del hierro. Esto conduce a efectos epigenéticos a través de la inhibición de las dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato que requieren hierro como cofactor.

Se aplican varios agentes farmacológicos para la producción de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o para mantener el fenotipo de las células madre embrionarias (ESC) mediante un enfoque epigenético. Las células madre adultas, como las células madre de la médula ósea, también han mostrado un potencial para diferenciarse en células cardíacas competentes cuando se tratan con el inhibidor de histona metiltransferasa G9a BIX01294.

Pseudociencia

Dado que la epigenética se encuentra en las primeras etapas de desarrollo como ciencia y está rodeada de sensacionalismo en los medios de comunicación públicos, David Gorski y el genetista Adam Rutherford aconsejaron precaución contra la proliferación de conclusiones falsas y pseudocientíficas de autores de la nueva era que sugieren sin fundamento que los genes de una persona y la salud puede ser manipulada por el control mental. El mal uso del término científico por parte de los charlatanes ha producido desinformación entre el público en general.