Envenenamiento por arsénico

El envenenamiento por arsénico es una condición médica que ocurre debido a niveles elevados de arsénico en el cuerpo. Si el envenenamiento por arsénico ocurre durante un breve período de tiempo, los síntomas pueden incluir vómitos, dolor abdominal, encefalopatía y diarrea acuosa que contiene sangre. La exposición a largo plazo puede resultar en engrosamiento de la piel, piel más oscura, dolor abdominal, diarrea, enfermedades cardíacas, entumecimiento y cáncer.

La razón más común para la exposición a largo plazo es el agua potable contaminada. El agua subterránea se contamina con mayor frecuencia de forma natural; sin embargo, la contaminación también puede ocurrir por la minería o la agricultura. También se puede encontrar en el suelo y el aire. Los niveles recomendados en el agua son menos de 10 a 50 µg/L (10 a 50 partes por billón). Otras rutas de exposición incluyen sitios de desechos tóxicos y pseudomedicina. La mayoría de los casos de envenenamiento son accidentales. El arsénico actúa modificando el funcionamiento de unas 200 enzimas. El diagnóstico se realiza analizando la orina, la sangre o el cabello.

La prevención es mediante el uso de agua que no contenga altos niveles de arsénico. Esto puede lograrse mediante el uso de filtros especiales o utilizando agua de lluvia. No hay buena evidencia para apoyar tratamientos específicos para el envenenamiento a largo plazo. Para las intoxicaciones agudas es importante tratar la deshidratación. Se puede usar ácido dimercaptosuccínico o sulfonato de dimercaptopropano mientras que no se recomienda dimercaprol (BAL). También se puede utilizar la hemodiálisis.

A través del agua potable, más de 200 millones de personas en todo el mundo están expuestas a niveles de arsénico superiores a los seguros. Las áreas más afectadas son Bangladesh y Bengala Occidental. La exposición también es más común en personas de bajos ingresos y minorías. La intoxicación aguda es poco común. La toxicidad del arsénico se ha descrito desde el año 1500 aC en el papiro de Ebers.

Signos y síntomas

Los síntomas del envenenamiento por arsénico comienzan con dolores de cabeza, confusión, diarrea severa y somnolencia. A medida que se desarrolla el envenenamiento, pueden ocurrir convulsiones y cambios en la pigmentación de las uñas llamados leuconiquia estriada (líneas de Mees o líneas de Aldrich-Mees). Cuando el envenenamiento se vuelve agudo, los síntomas pueden incluir diarrea, vómitos, vómitos con sangre, sangre en la orina, calambres musculares, pérdida de cabello, dolor de estómago y más convulsiones. Los órganos del cuerpo que suelen verse afectados por el envenenamiento por arsénico son los pulmones, la piel, los riñones y el hígado. El resultado final del envenenamiento por arsénico es el coma y la muerte.

El arsénico está relacionado con las enfermedades cardíacas (enfermedad cardiovascular relacionada con la hipertensión), el cáncer, los accidentes cerebrovasculares (enfermedades cerebrovasculares), las enfermedades crónicas de las vías respiratorias inferiores y la diabetes. Los efectos en la piel pueden incluir cáncer de piel a largo plazo, pero a menudo antes del cáncer de piel hay diferentes lesiones en la piel. Otros efectos pueden incluir oscurecimiento de la piel y engrosamiento de la piel.

La exposición crónica al arsénico está relacionada con la deficiencia de vitamina A, que está relacionada con enfermedades cardíacas y ceguera nocturna. La dosis letal mínima aguda de arsénico en adultos se estima en 70 a 200 mg o 1 mg/kg/día.

Cáncer

El arsénico aumenta el riesgo de cáncer. La exposición está relacionada con el cáncer de piel, pulmón, hígado y riñón, entre otros.

Sus efectos comutagénicos pueden explicarse por la interferencia con la reparación por escisión de bases y nucleótidos, eventualmente a través de la interacción con estructuras de dedos de zinc. El ácido dimetilarsínico, DMA(V), causó roturas de una sola hebra de ADN como resultado de la inhibición de las enzimas reparadoras a niveles de 5 a 100 mM en células epiteliales humanas tipo II.

También se demostró que MMA(III) y DMA(III) son directamente genotóxicos al efectuar escisiones en el ADN de ΦX174 superenrollado. El aumento de la exposición al arsénico se asocia con una mayor frecuencia de aberraciones cromosómicas, micronúcleos e intercambios de cromátidas hermanas. Una explicación de las aberraciones cromosómicas es la sensibilidad de la proteína tubulina y el huso mitótico al arsénico. Las observaciones histológicas confirman los efectos sobre la integridad celular, la forma y la locomoción.

DMA(III) es capaz de formar especies reactivas de oxígeno por reacción con oxígeno molecular. Los metabolitos resultantes son el radical dimetilarsénico y el radical peroxilo dimetilarsénico. Se demostró que tanto DMA(III) como DMA(V) liberan hierro del bazo de caballo y también de ferritina de hígado humano si se administra simultáneamente ácido ascórbico. Por lo tanto, se puede promover la formación de especies reactivas de oxígeno. Además, el arsénico podría causar estrés oxidativo al agotar los antioxidantes de las células, especialmente los que contienen grupos tiol. La acumulación de especies reactivas de oxígeno como la citada anteriormente y radicales hidroxilo, radicales superóxido y peróxidos de hidrógeno provoca una expresión génica aberrante a bajas concentraciones y lesiones de lípidos, proteínas y ADN en concentraciones más altas que eventualmente conducen a la muerte celular. En un modelo animal de rata, se midieron los niveles de orina de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (como biomarcador de daño en el ADN por especies reactivas de oxígeno) después del tratamiento con DMA(V). En comparación con los niveles de control, resultaron ser significativamente mayores. Esta teoría está respaldada por un estudio transversal que encontró peróxidos de lípidos séricos medios elevados en los individuos expuestos a As que se correlacionaron con los niveles sanguíneos de arsénico inorgánico y metabolitos metilados e inversamente correlacionados con los niveles de sulfhidrilo no proteico (NPSH) en sangre total. Otro estudio encontró una asociación de los niveles de As en sangre entera con el nivel de oxidantes reactivos en plasma y una relación inversa con los antioxidantes plasmáticos. Un hallazgo de este último estudio indica que la metilación podría ser, de hecho, una vía de desintoxicación con respecto al estrés oxidativo: los resultados mostraron que cuanto menor era la capacidad de metilación del As, menor era el nivel de capacidad antioxidante del plasma. Según lo revisado por Kitchin (2001), la teoría del estrés oxidativo proporciona una explicación de los sitios de tumores preferidos relacionados con la exposición al arsénico. Teniendo en cuenta que hay una alta presión parcial de oxígeno en los pulmones y que la DMA(III) se excreta en estado gaseoso a través de los pulmones, este parece ser un mecanismo plausible para una vulnerabilidad especial. El hecho de que la DMA se produzca por metilación en el hígado, se excrete a través de los riñones y luego se almacene en la vejiga explica las otras localizaciones tumorales.

Con respecto a la metilación del ADN, algunos estudios sugieren la interacción de As con las metiltransferasas, lo que conduce a una inactivación de los genes supresores de tumores a través de la hipermetilación; otros afirman que la hipometilación podría ocurrir debido a la falta de SAM, lo que resultaría en una activación genética aberrante. Un experimento de Zhong et al. (2001) con células de pulmón humano A549, riñón UOK123, UOK109 y UOK121 expuestas a arsenito aislaron ocho fragmentos de ADN diferentes mediante reacciones en cadena de polimerasa cebadas arbitrariamente sensibles a la metilación. Resultó que seis de los fragmentos estaban hipermetilados y dos de ellos hipometilados. Se encontraron niveles más altos de ARNm de ADN metiltransferasa y actividad enzimática.

Kitchin (2001) propuso un modelo de factores de crecimiento alterados que conducen a la proliferación celular y, por lo tanto, a la carcinogénesis. A partir de las observaciones, se sabe que la intoxicación crónica por arsénico en dosis bajas puede conducir a una mayor tolerancia a su toxicidad aguda. Las células tumorales de pulmón GLC4/Sb30 que sobreexpresan MRP1 acumulan poco arsenito y arseniato. Esto está mediado por el flujo de salida dependiente de MRP-1. El eflujo requiere glutatión, pero no la formación de complejos de arsénico-glutatión.

Aunque se han propuesto muchos mecanismos, no se puede dar un modelo definitivo para los mecanismos del envenenamiento crónico por arsénico. Los eventos prevalecientes de toxicidad y carcinogenicidad pueden ser muy específicos de tejido. El consenso actual sobre el modo de carcinogénesis es que actúa principalmente como promotor de tumores. Su co-carcinogenicidad ha sido demostrada en varios modelos. Sin embargo, el hallazgo de varios estudios de que las poblaciones andinas expuestas crónicamente al arsénico (como la mayoría extremadamente expuestas a la luz ultravioleta) no desarrollan cáncer de piel con la exposición crónica al arsénico es desconcertante.

Causas

El arsénico orgánico es menos dañino que el arsénico inorgánico. Los mariscos son una fuente común del arsénico orgánico menos tóxico en forma de arsenobetaína. El arsénico informado en 2012 en jugos de frutas y arroz por Consumer Reports fue principalmente arsénico inorgánico. Debido a su alta toxicidad, el arsénico rara vez se usa en el mundo occidental, aunque en Asia sigue siendo un pesticida popular. El arsénico se encuentra principalmente ocupacionalmente en la fundición de minerales de zinc y cobre.

Agua potable

El arsénico se encuentra naturalmente en las aguas subterráneas y presenta serias amenazas para la salud cuando existen grandes cantidades. El envenenamiento crónico por arsénico es el resultado de beber agua de pozo contaminada durante un largo período de tiempo. Muchos acuíferos contienen altas concentraciones de sales de arsénico. Las Directrices para la calidad del agua potable de la Organización Mundial de la Salud (OMS) establecieron en 1993 un valor de referencia provisional de 0,01 mg/L (10 partes por mil millones) para los niveles máximos de arsénico como contaminante en el agua potable. Esta recomendación se estableció en base al límite de detección para la mayoría de los laboratorios' equipo de prueba en el momento de la publicación de las directrices de calidad del agua de la OMS. Hallazgos más recientes muestran que el consumo de agua con niveles tan bajos como 0,00017 mg/L (0,17 partes por mil millones) durante largos períodos de tiempo puede provocar arsenicosis.

A partir de un estudio de 1988 en China, la agencia de protección de EE. UU. cuantificó la exposición de por vida al arsénico en el agua potable en concentraciones de 0,0017 mg/L (1,7 ppb), 0,00017 mg/L y 0,000017 mg/L están asociadas con una vida riesgo de cáncer de piel de 1 en 10,000, 1 en 100,000 y 1 en 1,000,000 respectivamente. La OMS afirma que un nivel de agua de 0,01 mg/L (10 ppb) presenta un riesgo de 6 en 10 000 de riesgo de cáncer de piel a lo largo de la vida y sostiene que este nivel de riesgo es aceptable.

Uno de los peores incidentes de envenenamiento por arsénico a través del agua de pozo ocurrió en Bangladesh, que la Organización Mundial de la Salud calificó como el "envenenamiento masivo más grande de una población en la historia" reconocido como un importante problema de salud pública. La contaminación en las llanuras fluviales de Ganga-Brahmaputra en India y las llanuras fluviales de Padma-Meghna en Bangladesh demostró impactos adversos en la salud humana.

Las técnicas de minería, como la fracturación hidráulica, pueden movilizar el arsénico en las aguas subterráneas y los acuíferos debido al mayor transporte de metano y los cambios resultantes en las condiciones redox, e inyectar fluidos que contienen arsénico adicional.

Agua subterránea

En EE. UU., el Servicio Geológico de EE. UU. calcula que la concentración media en el agua subterránea es de 1 μg/L o menos, aunque algunos acuíferos, especialmente en el oeste de los Estados Unidos, pueden contener niveles mucho más altos. Por ejemplo, los niveles medios en Nevada fueron de aproximadamente 8 μg/L, pero en los Estados Unidos se han medido niveles de arsénico natural de hasta 1000 μg/L en el agua potable.

Las zonas geotérmicamente activas se encuentran en puntos críticos donde ascienden las columnas derivadas del manto, como en Hawái y el Parque Nacional de Yellowstone, en EE. UU. El arsénico es un elemento incompatible (no encaja fácilmente en las redes de los minerales formadores de rocas comunes). Las concentraciones de arsénico son altas principalmente en aguas geotérmicas que lixivian rocas continentales. Se demostró que el arsénico en los fluidos geotérmicos calientes se deriva principalmente de la lixiviación de rocas huésped en el Parque Nacional Yellowstone, en Wyoming, EE. UU., en lugar de magmas.

En el oeste de EE. UU., hay aportes de As (arsénico) a las aguas subterráneas y superficiales a partir de fluidos geotérmicos en y cerca del Parque Nacional de Yellowstone, y en otras áreas mineralizadas del oeste. El agua subterránea asociada con volcanes en California contiene As en concentraciones que van hasta 48,000 μg/L, con minerales de sulfuro que contienen As como fuente principal. Las aguas geotérmicas de Dominica en las Antillas Menores también contienen concentraciones de As >50 μg/L.

En general, debido a que el arsénico es un elemento incompatible, se acumula en magmas diferenciados y en otras áreas mineralizadas occidentales. Se pensaba que la meteorización de las vetas de pegmatita en Connecticut, EE. UU., contribuía con As a las aguas subterráneas.

Se cree que el envenenamiento por arsénico por exposición a aguas subterráneas es responsable de la enfermedad experimentada por aquellos que presenciaron el evento de impacto de Carancas en 2007 en Perú, ya que los residentes locales inhalaron vapor contaminado con arsénico, producido a partir de aguas subterráneas que hirvieron debido al intenso calor. y la presión producida por un meteorito de condrita al impactar contra el suelo.

En Pensilvania, las concentraciones de As en el agua descargada de minas de antracita abandonadas oscilaron entre <0,03 y 15 μg/L y de minas bituminosas abandonadas, de 0,10 a 64 μg/L, y el 10 % de las muestras excedieron los límites de Protección Ambiental de los Estados Unidos. Agencia MLC de 10 μg/L.

En Wisconsin, las concentraciones de agua de As en los acuíferos de arenisca y dolomita llegaron a 100 μg/L. La oxidación de pirita albergada por estas formaciones fue la fuente probable del As.

En el Piamonte de Pensilvania y Nueva Jersey, el agua subterránea en los acuíferos de la edad mesozoica contiene niveles elevados de As: las aguas de pozos domésticos de Pensilvania contenían hasta 65 μg/L, mientras que en Nueva Jersey la concentración más alta medida recientemente fue de 215 μg/L.

Comida

En los Estados Unidos, Schoof et al. estimó una ingesta promedio en adultos de 3,2 μg/día, con un rango de 1 a 20 μg/día. Las estimaciones para los niños fueron similares. Los alimentos también contienen muchos compuestos orgánicos de arsénico. Los principales compuestos orgánicos de arsénico que se pueden encontrar habitualmente en los alimentos (según el tipo de alimento) incluyen el ácido monometilarsónico (MMAsV), el ácido dimetilarsínico (DMAsV), la arsenobetaína, la arsenocolina, los arsenoazúcares y los arsenolípidos. DMAsV o MMAsV se pueden encontrar en varios tipos de peces, cangrejos y moluscos, pero a menudo en niveles muy bajos.

La arsenobetaína es la principal forma de arsénico en los animales marinos y, según todos los informes, se considera un compuesto que no es tóxico en condiciones de consumo humano. La arsenocolina, que se encuentra principalmente en los camarones, es químicamente similar a la arsenobetaína y se considera "esencialmente no tóxica". Aunque la arsenobetaína está poco estudiada, la información disponible indica que no es mutagénica, inmunotóxica ni embriotóxica.

Recientemente se han identificado arsenoazúcares y arsenolípidos. Actualmente se están estudiando la exposición a estos compuestos y sus implicaciones toxicológicas. Los arsenoazúcares se detectan principalmente en algas, pero también se encuentran en menor medida en moluscos marinos. Sin embargo, los estudios que abordan la toxicidad del arsenoazúcar se han limitado en gran medida a estudios in vitro, que muestran que los arsenoazúcares son significativamente menos tóxicos que el arsénico inorgánico y los metabolitos del arsénico metilado trivalente.

Se ha encontrado que el arroz es particularmente susceptible a la acumulación de arsénico del suelo. El arroz cultivado en Estados Unidos tiene un promedio de 260 ppb de arsénico, según un estudio; pero la ingesta de arsénico en los EE. UU. permanece muy por debajo de los límites recomendados por la Organización Mundial de la Salud. China ha establecido un estándar para los límites de arsénico en los alimentos (150 ppb), ya que los niveles en el arroz superan los del agua.

El arsénico es un elemento ubicuo presente en el agua potable estadounidense. En los Estados Unidos, se han detectado niveles de arsénico que están por encima de los niveles naturales, pero aún muy por debajo de los niveles de peligro establecidos en las normas federales de seguridad, en pollos criados comercialmente. La fuente del arsénico parece ser los aditivos alimentarios roxarsona y nitarsona, que se utilizan para controlar la coccidiosis, una infección parasitaria, así como para aumentar el peso y la coloración de la piel de las aves.

Se informó que se encontraron altos niveles de arsénico inorgánico en 83 vinos de California en 2015.

Suelo

La exposición al arsénico en el suelo puede ocurrir a través de múltiples vías. En comparación con la ingesta de arsénico natural del agua y la dieta, el arsénico del suelo constituye solo una pequeña fracción de la ingesta.

Aire

La Comisión Europea (2000) informa que los niveles de arsénico en el aire oscilan entre 0 y 1 ng/m³ en áreas remotas, entre 0,2 y 1,5 ng/m³ en áreas rurales, 0.5–3 ng/m³ en áreas urbanas y hasta alrededor de 50 ng/m³ en las cercanías de sitios industriales. Con base en estos datos, la Comisión Europea (2000) estimó que, en relación con los alimentos, el tabaquismo, el agua y el suelo, el aire contribuye con menos del 1 % de la exposición total al arsénico.

Pesticidas

El uso de pesticidas de arseniato de plomo se eliminó de manera efectiva durante más de 50 años. Sin embargo, debido a la persistencia ambiental del pesticida, se estima que millones de acres de tierra aún están contaminados con residuos de arseniato de plomo. Esto presenta una preocupación de salud pública potencialmente significativa en algunas áreas de los Estados Unidos (por ejemplo, Nueva Jersey, Washington y Wisconsin), donde grandes áreas de tierra utilizadas históricamente como huertos se han convertido en desarrollos residenciales.

Todavía existen algunos usos modernos de pesticidas a base de arsénico. El arseniato de cobre cromado se ha registrado para su uso en los Estados Unidos desde la década de 1940 como conservante de la madera, protegiéndola de insectos y agentes microbianos. En 2003, los fabricantes de arseniato de cobre cromado instituyeron un retiro voluntario de los usos residenciales de la madera tratada con el producto químico. El informe final de la Ley de la Agencia de Protección Ambiental de 2008 indicó que el arseniato de cobre cromado todavía está aprobado para su uso en aplicaciones no residenciales, como en instalaciones marinas (pilotes y estructuras), postes de servicios públicos y estructuras de carreteras de arena.

Fundición de cobre

Los estudios de exposición en la industria de fundición de cobre son mucho más extensos y han establecido vínculos definitivos entre el arsénico, un subproducto de la fundición de cobre, y el cáncer de pulmón por inhalación. Los efectos dérmicos y neurológicos también aumentaron en algunos de estos estudios. Aunque con el paso del tiempo, los controles ocupacionales se volvieron más estrictos y los trabajadores estuvieron expuestos a concentraciones reducidas de arsénico, las exposiciones de arsénico medidas en estos estudios oscilaron entre 0,05 y 0,3 mg/m³ y son significativamente más altas que las del aire. exposiciones ambientales al arsénico (que oscilan entre 0 y 0,000003 mg/m³).

Fisiopatología

El arsénico interfiere con la longevidad celular mediante la inhibición alostérica de una enzima metabólica esencial, el complejo piruvato deshidrogenasa, que cataliza la oxidación del piruvato a acetil-CoA por NAD⁺. Con la enzima inhibida, el sistema de energía de la célula se interrumpe, lo que da como resultado la apoptosis celular. Bioquímicamente, el arsénico impide el uso de tiamina, lo que da como resultado un cuadro clínico similar a la deficiencia de tiamina. El envenenamiento con arsénico puede elevar los niveles de lactato y provocar acidosis láctica. Los niveles bajos de potasio en las células aumentan el riesgo de experimentar un problema de ritmo cardíaco potencialmente mortal debido al trióxido de arsénico. El arsénico en las células claramente estimula la producción de peróxido de hidrógeno (H₂O₂). Cuando el H₂O₂ reacciona con ciertos metales como el hierro o el manganeso produce un radical hidroxilo altamente reactivo. El trióxido de arsénico inorgánico que se encuentra en las aguas subterráneas afecta particularmente a los canales de potasio dependientes de voltaje, alteración de la función electrolítica celular que da lugar a trastornos neurológicos, episodios cardiovasculares como prolongación del intervalo QT, neutropenia, hipertensión arterial, disfunción del sistema nervioso central, anemia y muerte.

La exposición arsénica desempeña un papel clave en la patogenesis de la disfunción endotelial vascular, ya que inactiva la sintesis del óxido nítrico endotelial, lo que conduce a la reducción en la generación y biodisponibilidad del óxido nítrico. Además, la exposición arsénica crónica induce un alto estrés oxidativo, que puede afectar la estructura y la función del sistema cardiovascular. Además, se ha observado que la exposición arsénica induce la aterosclerosis aumentando la agregación de plaquetas y reduciendo la fibrinolisis. Además, la exposición arsénica puede causar arritmia aumentando el intervalo QT y acelerando la sobrecarga celular de calcio. La exposición crónica al arsénico regula la expresión del factor de necrosis tumoral-α, interleucina-1, molécula de adherencia celular vascular y factor de crecimiento endotelial vascular para inducir patogenesis cardiovascular.

—Pitchai Balakumar y Jagdeep Kaur, "Exposición arsénica y trastornos cardiovasculares: una visión general", Toxicología cardiovascular, diciembre de 2009

También se ha demostrado que el arsénico induce hipertrofia cardíaca al activar ciertos factores de transcripción involucrados en la remodelación patológica del corazón. Los estudios de cultivo de tejidos han demostrado que los compuestos de arsénico bloquean los canales IKr e Iks y, al mismo tiempo, activan los canales IK-ATP. Los compuestos de arsénico también interrumpen la producción de ATP a través de varios mecanismos. A nivel del ciclo del ácido cítrico, el arsénico inhibe la piruvato deshidrogenasa y, al competir con el fosfato, desacopla la fosforilación oxidativa, inhibiendo así la reducción ligada a la energía de NAD+, la respiración mitocondrial y la síntesis de ATP. También aumenta la producción de peróxido de hidrógeno, que podría formar especies reactivas de oxígeno y estrés oxidativo. Estas interferencias metabólicas conducen a la muerte por falla orgánica multisistémica, probablemente por muerte celular necrótica, no por apoptosis. Una autopsia revela mucosa de color rojo ladrillo, debido a una hemorragia severa. Aunque el arsénico causa toxicidad, también puede desempeñar un papel protector.

Mecanismo

El arsenito inhibe no solo la formación de acetil-CoA sino también la enzima succínico deshidrogenasa. El arseniato puede reemplazar al fosfato en muchas reacciones. Es capaz de formar Glc-6-arseniato in vitro; por lo tanto, se ha argumentado que la hexocinasa podría inhibirse. (Eventualmente, este puede ser un mecanismo que conduce a la debilidad muscular en la intoxicación crónica por arsénico). En la reacción de la gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa, el arseniato ataca al tioéster unido a la enzima. El 1-arseno-3-fosfoglicerato formado es inestable y se hidroliza espontáneamente. Por lo tanto, la formación de ATP en la glucólisis se inhibe mientras se pasa por alto la reacción de la fosfoglicerato quinasa. (Además, la formación de 2,3-bisfosfoglicerato en los eritrocitos podría verse afectada, seguida de una mayor afinidad por el oxígeno de la hemoglobina y, posteriormente, una mayor cianosis). -arseniato a partir de ADP y arseniato en presencia de succinato. Por lo tanto, por una variedad de mecanismos, el arsenato conduce a un deterioro de la respiración celular y, posteriormente, a una disminución de la formación de ATP. Esto es consistente con el agotamiento de ATP observado en las células expuestas y los hallazgos histopatológicos de inflamación mitocondrial y celular, agotamiento del glucógeno en las células del hígado y cambios grasos en el hígado, el corazón y los riñones.

Los experimentos demostraron un aumento de la trombosis arterial en un modelo animal de rata, elevaciones de los niveles de serotonina, tromboxano A[2] y proteínas de adhesión en las plaquetas, mientras que las plaquetas humanas mostraron respuestas similares. El efecto sobre el endotelio vascular puede eventualmente estar mediado por la formación de óxido nítrico inducida por el arsénico. Se demostró que concentraciones de +3 As sustancialmente más bajas que las concentraciones requeridas para la inhibición de la proteasa lisosomal catepsina L en la línea de células B TA3 fueron suficientes para desencadenar la apoptosis en la misma línea de células B, mientras que esta última podría ser un mecanismo que media los efectos inmunosupresores.

Cinética

Las dos formas de arsénico inorgánico, reducido (As(III) trivalente) y oxidado (As(V) pentavalente), se pueden absorber y acumular en tejidos y fluidos corporales. En el hígado, el metabolismo del arsénico implica metilación enzimática y no enzimática; el metabolito excretado con mayor frecuencia (≥ 90%) en la orina de los mamíferos es el ácido dimetilarsínico o ácido cacodílico, DMA(V). El ácido dimetilarsénico también se conoce como Agente Azul y se usó como herbicida en la guerra estadounidense en Vietnam.

En los seres humanos, el arsénico inorgánico se reduce de forma no enzimática de pentóxido a trióxido, usando glutatión o es mediado por enzimas. La reducción del pentóxido de arsénico a trióxido de arsénico aumenta su toxicidad y biodisponibilidad. La metilación ocurre a través de las enzimas metiltransferasa. S-adenosilmetionina (SAM) puede servir como donante de metilo. Se utilizan varias vías, siendo la ruta principal dependiente del entorno actual de la célula. Los metabolitos resultantes son ácido monometilarsónico, MMA(III) y ácido dimetilarsónico, DMA(III).

La metilación se había considerado como un proceso de desintoxicación, pero la reducción de +5 As a +3 As puede considerarse como una bioactivación. Otra sugerencia es que la metilación podría ser una desintoxicación si "no se permite que los intermedios As[III] se acumulen" porque los organoarsénicos pentavalentes tienen una menor afinidad por los grupos tiol que los arsénicos pentavalentes inorgánicos. Gebel (2002) afirmó que la metilación es una desintoxicación a través de la excreción acelerada. Con respecto a la carcinogenicidad, se ha sugerido que la metilación debe considerarse como una intoxicación.

El arsénico, especialmente el +3 As, se une a grupos sulfhidrilo simples, pero con mayor afinidad a los vecinales, por lo que reacciona con una variedad de proteínas e inhibe su actividad. También se propuso que la unión de arsenito en sitios no esenciales podría contribuir a la desintoxicación. El arsenito inhibe a los miembros de la familia de las disulfuro oxidorreductasa, como la glutatión reductasa y la tiorredoxina reductasa.

El arsénico libre restante (≤ 10 %) se acumula en las células, lo que con el tiempo puede provocar cánceres de piel, vejiga, riñón, hígado, pulmón y próstata. Se han observado otras formas de toxicidad por arsénico en humanos en la sangre, la médula ósea, el corazón, el sistema nervioso central, el sistema gastrointestinal, las gónadas, los riñones, el hígado, el páncreas y los tejidos de la piel.

Respuesta al choque térmico

Otro aspecto es la similitud de los efectos del arsénico con la respuesta al choque térmico. La exposición al arsénico a corto plazo tiene efectos sobre la transducción de señales que induce proteínas de choque térmico con masas de 27, 60, 70, 72, 90 y 110 kDa, así como metalotioneína, ubiquitina, quinasas activadas por mitógeno [MAP], quinasa regulada extracelular [ERK ], quinasas terminales c-jun [JNK] y p38. A través de JNK y p38 activa c-fos, c-jun y egr-1 que suelen ser activados por factores de crecimiento y citocinas. Los efectos dependen en gran medida del régimen de dosificación y también pueden invertirse.

Como muestran algunos experimentos revisados por Del Razo (2001), las especies reactivas de oxígeno inducidas por niveles bajos de arsénico inorgánico aumentan la transcripción y la actividad de la proteína activadora 1 (AP-1) y el factor nuclear-κB (NF -κB) (quizás mejorado por niveles elevados de MAPK), lo que da como resultado la activación de c-fos/c-jun, secreción excesiva de citocinas proinflamatorias y promotoras del crecimiento que estimulan la proliferación celular. Germolec et al. (1996) encontraron una mayor expresión de citoquinas y proliferación celular en biopsias de piel de individuos expuestos crónicamente a agua potable contaminada con arsénico.

Obviamente, el aumento de AP-1 y NF-κB también da como resultado una regulación positiva de la proteína mdm2, lo que disminuye los niveles de proteína p53. Por lo tanto, teniendo en cuenta la función de p53, su falta podría provocar una acumulación más rápida de mutaciones que contribuyan a la carcinogénesis. Sin embargo, los altos niveles de arsénico inorgánico inhiben la activación de NF-κB y la proliferación celular. Un experimento de Hu et al. (2002) demostraron una mayor actividad de unión de AP-1 y NF-κB después de una exposición aguda (24 h) a arsenito de sodio +3, mientras que la exposición a largo plazo (10 a 12 semanas) arrojó el resultado opuesto. Los autores concluyen que la primera puede interpretarse como una respuesta de defensa mientras que la segunda podría conducir a la carcinogénesis. Como indican los hallazgos contradictorios y las hipótesis mecanicistas relacionadas, existe una diferencia en los efectos agudos y crónicos del arsénico en la transducción de señales que aún no se entiende claramente.

Estrés oxidativo

Los estudios han demostrado que el estrés oxidativo generado por el arsénico puede alterar las vías de transducción de señales de los factores transcripcionales nucleares PPAR, AP-1 y NF-κB, así como las citocinas proinflamatorias IL-8 y TNF-α. La interferencia del estrés oxidativo con las vías de transducción de señales puede afectar los procesos fisiológicos asociados con el crecimiento celular, el síndrome metabólico X, la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, la obesidad, la resistencia a la insulina, la inflamación y la diabetes-2. Evidencia científica reciente ha aclarado los roles fisiológicos de los PPAR en la ω-hidroxilación de ácidos grasos y la inhibición de factores de transcripción proinflamatorios (NF-κB y AP-1), citocinas proinflamatorias (IL-1, -6, -8, -12 y TNF-α), moléculas de adhesión cell4 (ICAM-1 y VCAM-1), óxido nítrico sintasa inducible, óxido nítrico proinflamatorio (NO) y factores antiapoptóticos.

Estudios epidemiológicos han sugerido una correlación entre el consumo crónico de agua potable contaminada con arsénico y la incidencia de diabetes tipo 2. El hígado humano después de la exposición a fármacos terapéuticos puede presentar hipertensión portal hepática no cirrótica, fibrosis y cirrosis. Sin embargo, la literatura proporciona evidencia científica insuficiente para demostrar causa y efecto entre el arsénico y la aparición de diabetes mellitus tipo 2.

Diagnóstico

El arsénico se puede medir en la sangre o la orina para monitorear la exposición ambiental u ocupacional excesiva, confirmar un diagnóstico de envenenamiento en víctimas hospitalizadas o ayudar en la investigación forense en un caso de sobredosis fatal. Algunas técnicas analíticas son capaces de distinguir las formas orgánicas de las inorgánicas del elemento. Los compuestos orgánicos de arsénico tienden a eliminarse en la orina sin cambios, mientras que las formas inorgánicas se convierten en gran medida en compuestos orgánicos de arsénico en el cuerpo antes de la excreción urinaria. El índice de exposición biológica actual para los trabajadores estadounidenses de 35 µg/L de arsénico urinario total puede ser superado fácilmente por una persona saludable que coma una comida de mariscos.

Hay pruebas disponibles para diagnosticar intoxicaciones midiendo el arsénico en la sangre, la orina, el cabello y las uñas. La prueba de orina es la prueba más confiable para la exposición al arsénico en los últimos días. Las pruebas de orina deben realizarse dentro de las 24 a 48 horas para un análisis preciso de una exposición aguda. Las pruebas en el cabello y las uñas pueden medir la exposición a altos niveles de arsénico durante los últimos 6 a 12 meses. Estas pruebas pueden determinar si uno ha estado expuesto a niveles de arsénico por encima del promedio. Sin embargo, no pueden predecir si los niveles de arsénico en el cuerpo afectarán la salud. La exposición crónica al arsénico puede permanecer en los sistemas del cuerpo por un período de tiempo más largo que una exposición a corto plazo o más aislada y puede detectarse en un período de tiempo más largo después de la introducción del arsénico, lo que es importante para tratar de determinar la fuente de la exposición.

El cabello es un bioindicador potencial de exposición al arsénico debido a su capacidad para almacenar oligoelementos de la sangre. Los elementos incorporados mantienen su posición durante el crecimiento del cabello. Por lo tanto, para una estimación temporal de la exposición, es necesario realizar un ensayo de la composición del cabello con un solo cabello, lo que no es posible con técnicas más antiguas que requieren la homogeneización y disolución de varios mechones de cabello. Este tipo de biomonitoreo se ha logrado con técnicas microanalíticas más nuevas, como la espectroscopia de fluorescencia de rayos X basada en radiación de sincrotrón y la emisión de rayos X inducida por micropartículas. Los haces intensos y altamente enfocados estudian pequeños puntos en muestras biológicas que permiten el análisis a nivel micro junto con la especiación química. En un estudio, este método se utilizó para hacer un seguimiento del nivel de arsénico antes, durante y después del tratamiento con óxido de arsénico en pacientes con leucemia promielocítica aguda.

Tratamiento

Quelación

El dimercaprol y el ácido dimercaptosuccínico son agentes quelantes que secuestran el arsénico lejos de las proteínas de la sangre y se usan para tratar la intoxicación aguda por arsénico. El efecto secundario más importante es la hipertensión. El dimercaprol es considerablemente más tóxico que el succímero. monoésteres de ácido dimercaptosuccínico, p. MiADMSA, son antídotos prometedores para el envenenamiento por arsénico.

Nutrición

El suplemento de potasio reduce el riesgo de experimentar un problema del ritmo cardíaco potencialmente mortal debido al trióxido de arsénico.

Historia

A partir de alrededor del año 3000 a. C., se extrajo arsénico y se agregó al cobre en la aleación de bronce, pero los efectos adversos para la salud de trabajar con arsénico hicieron que se abandonara cuando se descubrió una alternativa viable, el estaño.

Además de su presencia como veneno, durante siglos el arsénico se usó con fines medicinales. Se ha utilizado durante más de 2400 años como parte de la medicina tradicional china. En el mundo occidental, los compuestos de arsénico, como salvarsan, se usaban ampliamente para tratar la sífilis antes de que se introdujera la penicilina. Eventualmente fue reemplazado como agente terapéutico por las sulfonamidas y luego por otros antibióticos. El arsénico también era un ingrediente en muchos tónicos (o "medicamentos patentados").

Además, durante la época isabelina, algunas mujeres usaban una mezcla de vinagre, tiza y arsénico aplicada tópicamente para blanquear la piel. Este uso de arsénico estaba destinado a prevenir el envejecimiento y las arrugas de la piel, pero inevitablemente una parte del arsénico se absorbía en el torrente sanguíneo.

Durante la era victoriana (finales del siglo XIX) en los Estados Unidos, los periódicos estadounidenses anunciaban "barquillos para la tez con arsénico" que prometía eliminar las imperfecciones faciales como lunares y espinillas.

Algunos pigmentos, en particular el popular verde esmeralda (conocido también con otros nombres), se basaron en compuestos de arsénico. La sobreexposición a estos pigmentos era una causa frecuente de envenenamiento accidental de artistas y artesanos.

El arsénico se convirtió en un método favorito para asesinar en la Edad Media y el Renacimiento, particularmente entre las clases dominantes en Italia supuestamente. Debido a que los síntomas son similares a los del cólera, que era común en ese momento, el envenenamiento por arsénico a menudo pasaba desapercibido. En el siglo XIX, había adquirido el apodo de "polvo de herencia" quizás porque se sabía o se sospechaba que herederos impacientes lo usaban para asegurar o acelerar sus herencias. También fue una técnica de asesinato común en el siglo XIX en situaciones de violencia doméstica, como el caso de Rebecca Copin, quien intentó envenenar a su esposo "echándole arsénico en el café".

En la Hungría posterior a la Primera Guerra Mundial, los Angel Makers de Nagyrév utilizaron arsénico extraído hirviendo papel matamoscas en unos 300 asesinatos.

En la China imperial, el trióxido de arsénico y los sulfuros se usaban para asesinar, así como para aplicar la pena capital a miembros de la familia real o la aristocracia. Los estudios forenses han determinado que el emperador Guangxu (muerto en 1908) fue asesinado con arsénico, probablemente ordenado por la emperatriz viuda Cixi o el generalísimo Yuan Shikai. Del mismo modo, en la antigua Corea, y particularmente en la dinastía Joseon, los compuestos de arsénico y azufre se usaban como ingrediente principal del sayak (사약; 賜藥), que era un cóctel de veneno usado en la pena capital de figuras políticas de alto perfil y miembros de la familia real. Debido a la prominencia social y política de los condenados, muchos de estos eventos fueron bien documentados, a menudo en los Anales de la Dinastía Joseon; a veces se los retrata en miniseries de televisión históricas debido a su naturaleza dramática.

Legislación

En los EE. UU., en 1975, bajo la autoridad de la Ley de Agua Potable Segura, la Agencia de Protección Ambiental de los EE. UU. determinó que los niveles de arsénico (contaminante inorgánico, IOC, por sus siglas en inglés) de la Regulación Primaria Interina Nacional del Agua Potable eran de 0,05 mg/L (50 partes por mil millones – ppb).

A lo largo de los años, muchos estudios informaron sobre los efectos dependientes de la dosis del arsénico en el agua potable y el cáncer de piel. Para prevenir nuevos casos y muertes por enfermedades cancerosas y no cancerosas, la Ley de Agua Potable Segura ordenó a la Agencia de Protección Ambiental que revisara los niveles de arsénico y especificó el nivel máximo de contaminante (MCL). Los MCL se establecen lo más cerca posible de los objetivos de salud, teniendo en cuenta el costo, los beneficios y la capacidad de los sistemas públicos de agua para detectar y eliminar contaminantes utilizando tecnologías de tratamiento adecuadas.

En 2001, la Agencia de Protección Ambiental adoptó un estándar más bajo de MCL 0,01 mg/L (10 ppb) para el arsénico en el agua potable que se aplica tanto a los sistemas de agua comunitarios como a los sistemas de agua no comunitarios no transitorios.

En algunos otros países, al desarrollar estándares nacionales de agua potable basados en los valores de referencia, es necesario tener en cuenta una variedad de condiciones geográficas, socioeconómicas, dietéticas y de otro tipo que afectan la exposición potencial. Estos factores dan lugar a normas nacionales que difieren considerablemente de los valores de referencia. Ese es el caso de países como India y Bangladesh, donde el límite permisible de arsénico en ausencia de una fuente alternativa de agua es de 0,05 mg/L.

Desafíos para la implementación

Las tecnologías de eliminación de arsénico son procesos de tratamiento tradicionales que se han diseñado para mejorar la eliminación de arsénico del agua potable. Aunque algunos de los procesos de eliminación, como los procesos de precipitación, los procesos de adsorción, los procesos de intercambio iónico y los procesos de separación (membrana), pueden ser técnicamente factibles, su costo puede ser prohibitivo.

Para los países subdesarrollados, el desafío es encontrar los medios para financiar dichas tecnologías. La Agencia de Protección Ambiental, por ejemplo, ha estimado que el costo nacional anualizado total de tratamiento, monitoreo, informes, mantenimiento de registros y administración para hacer cumplir la regla de MCL es de aproximadamente $181 millones. La mayor parte del costo se debe a la instalación y operación de las tecnologías de tratamiento necesarias para reducir el arsénico en los sistemas públicos de agua.

Embarazo

La exposición al arsénico a través de las aguas subterráneas es muy preocupante durante el período perinatal. Las mujeres embarazadas son una población de alto riesgo porque no solo las madres corren el riesgo de sufrir resultados adversos, sino que la exposición en el útero también presenta riesgos para la salud del bebé.

Existe una relación dependiente de la dosis entre la exposición materna al arsénico y la mortalidad infantil, lo que significa que los bebés nacidos de mujeres expuestas a concentraciones más altas, o expuestas durante períodos de tiempo más prolongados, tienen una tasa de mortalidad más alta.

Los estudios han demostrado que ingerir arsénico a través de aguas subterráneas durante el embarazo presenta peligros para la madre, incluidos, entre otros, dolor abdominal, vómitos, diarrea, cambios en la pigmentación de la piel y cáncer. La investigación también ha demostrado que la exposición al arsénico también causa bajo peso al nacer, bajo tamaño al nacer, mortalidad infantil y una variedad de otros resultados en los bebés. Algunos de estos efectos, como la tasa de natalidad y el tamaño más bajos, pueden deberse a los efectos del arsénico en el aumento de peso de la madre durante el embarazo.