Enfermedad por crioaglutininas

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La enfermedad por crioaglutininas (CAD) es una enfermedad autoinmune poco frecuente que se caracteriza por la presencia de altas concentraciones de anticuerpos circulantes sensibles al frío, generalmente IgM y autoanticuerpos que también son activos a temperaturas inferiores a 30 °C (86 °F), dirigidos contra los glóbulos rojos, lo que hace que se aglutinen y sufran lisis. Es una forma de anemia hemolítica autoinmune, específicamente una en la que los anticuerpos se unen a los glóbulos rojos solo a bajas temperaturas corporales, típicamente 28–31 °C.

Cuando la sangre de las personas afectadas se expone a temperaturas frías (32 °F (0 °C; 273 K) a 50 °F (10 °C; 283 K)), ciertas proteínas que normalmente atacan a las bacterias (anticuerpos IgM) se adhieren a los glóbulos rojos y los unen formando grumos (aglutinación). Esto, con el tiempo, provoca la destrucción prematura de los glóbulos rojos (hemólisis), lo que provoca anemia y otros signos y síntomas asociados.

La enfermedad por crioaglutininas puede ser primaria (de causa desconocida) o secundaria, debido a una afección subyacente como una infección, otra enfermedad autoinmune o ciertos tipos de cáncer. El tratamiento depende de muchos factores, entre ellos la gravedad de la afección, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente.

La enfermedad por crioaglutininas se describió por primera vez en 1957.

Signos y síntomas

Los síntomas de la enfermedad por crioaglutininas (EAC) suelen desencadenarse o empeorar por las bajas temperaturas o una infección viral. Por lo tanto, los síntomas suelen empeorar durante los meses de invierno. Los síntomas pueden aparecer de repente y provocar la aparición abrupta de anemia grave y hemoglobinuria, o desarrollarse de forma más gradual e insidiosa en segundo plano sin que el paciente sea consciente ni prevenido.

La mayoría de las personas con enfermedad coronaria presentan síntomas de anemia hemolítica (destrucción de glóbulos rojos, lo que provoca niveles bajos de glóbulos rojos). Sin embargo, la cantidad y la gravedad de los síntomas pueden depender de la gravedad de la anemia. Los signos y síntomas de la anemia hemolítica pueden incluir:

  • Cansancio (fatiga)
  • Mareos
  • Dolores de cabeza
  • Manos frías y pies
  • Piel
  • Orina oscura
  • ictericia
  • Dolor de pecho
  • Dolor en la espalda o las piernas
  • Vomita o diarrea
  • Problemas cardíacos como un latido cardíaco irregular (arritmia), un murmullo cardíaco, un corazón agrandado o una insuficiencia cardíaca. Esto puede ocurrir porque el corazón tiene que trabajar más duro para asegurarse de que el cuerpo obtiene suficientes glóbulos rojos saludables.

Muchas personas con CAD también experimentan dolor y coloración azulada de las manos y los pies (acrocianosis) o enfermedad de Raynaud. Estos síntomas son resultado de una circulación lenta o deficiente y pueden variar de leves a incapacitantes.

Otros signos y síntomas de la enfermedad coronaria pueden incluir agrandamiento del bazo (esplenomegalia) y decoloración moteada de la piel (livedo reticularis).

En las personas con enfermedad coronaria secundaria (asociada a otra afección subyacente), pueden presentarse signos y síntomas adicionales según la afección presente. Por ejemplo: la infección por Mycoplasma pneumoniae (la causa más común de enfermedad coronaria secundaria) puede causar síntomas respiratorios. Diversas infecciones o cánceres pueden causar ganglios linfáticos agrandados o inflamados.

80-99% de las personas presentan estos síntomas
  • Arthralgia
  • Autoinmunity
  • Fatiga
  • anemia hemolítica
  • Debilidad muscular
  • Pallor
5–29% de las personas presentan estos síntomas
  • Color anormal de orina
  • Dolor trasero
  • Diarrea
  • Dolor
  • Hepatomegalia
  • Lymphadenopatía
  • Nausea y vómitos
  • Splenomegaly

Causa

La enfermedad por crioaglutininas puede ser primaria (de causa desconocida) o secundaria (resultado de otra patología o causada por una afección subyacente).

Enfermedad de aglutinina fría primaria

La forma primaria es causada por una proliferación excesiva de células de linfocitos B, caracterizada por un trastorno linfoproliferativo clonal.

La enfermedad por crioaglutininas primaria se presenta después de la quinta década de vida y alcanza su máxima prevalencia entre los 70 y 80 años de edad.

Enfermedad de aglutinina fría secundaria

El síndrome de crioaglutininas secundario se produce cuando los autoanticuerpos se unen a los glóbulos rojos, lo que los hace susceptibles al ataque del sistema del complemento. Es el resultado de una afección subyacente que puede estar asociada con autoanticuerpos monoclonales que reaccionan al frío o con autoanticuerpos policlonales que reaccionan al frío, causados predominantemente por infecciones o trastornos linfoproliferativos. En los adultos, esto suele deberse a:

  • Infecciones bacterianas como micoplasma, enfermedad de legionarios, sífilis, listeriosis o E. coli.
  • Infecciones virales tales virus Epstein-Barr, citomegalovirus, paperas, varicela, rubéola, adenovirus, VIH, influenza o hepatitis C.
  • Infecciones parasitarias como malaria o tripanosomiasis.
  • Otras enfermedades autoinmunitarias como lupus eritematoso sistémico.
  • Ciertos tipos de cánceres como linfoma, leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia de Waldenström, mieloma múltiple y sarcoma de Kaposi.

En los niños, la enfermedad por crioaglutininas suele ser secundaria a una infección, como la neumonía por micoplasma, la mononucleosis y el VIH.

Herencia

La enfermedad por crioaglutininas no es una afección hereditaria. Se la clasifica como primaria (de causa desconocida) o secundaria (asociada con otra afección o causada por ella). En algunos casos, la enfermedad por crioaglutininas puede ser multifactorial, lo que significa que es probable que interactúen múltiples factores ambientales y genéticos para predisponer a una persona a desarrollar la afección. Sin embargo, no se han identificado genes causantes de la enfermedad y no se han informado casos familiares.

Patophysiology

Todas las personas tienen anticuerpos circulantes dirigidos contra los glóbulos rojos, pero sus concentraciones suelen ser demasiado bajas para desencadenar la enfermedad (títulos inferiores a 64 a 4 °C). En las personas con enfermedad por crioaglutininas, estos anticuerpos se encuentran en concentraciones mucho más altas (títulos superiores a 1000 a 4 °C).

A temperaturas corporales de 28 a 31 °C, como las que se dan durante los meses de invierno, y ocasionalmente a temperaturas corporales de 37 °C, los anticuerpos (generalmente IgM) se unen a la región polisacárida de las glucoproteínas en la superficie de los glóbulos rojos (típicamente el antígeno I o el antígeno Pr). La unión de los anticuerpos a los glóbulos rojos activa la vía clásica del sistema del complemento. Si la respuesta del complemento es suficiente, los glóbulos rojos son dañados por el complejo de ataque a la membrana, un efector de la cascada del complemento. En la formación del complejo de ataque a la membrana, varias proteínas del complemento se insertan en la membrana del glóbulo rojo, formando poros que conducen a la inestabilidad de la membrana y a la hemólisis intravascular (destrucción del glóbulo rojo dentro de los vasos sanguíneos).

Si la respuesta del complemento es insuficiente para formar complejos de ataque a la membrana, se favorecerá la lisis extravascular en lugar de la lisis intravascular de los glóbulos rojos. En lugar del complejo de ataque a la membrana, las proteínas del complemento (en particular C3b y C4b) se depositan sobre los glóbulos rojos. Esta opsonización mejora la eliminación de los glóbulos rojos por los fagocitos en el hígado, el bazo y los pulmones, un proceso denominado hemólisis extravascular.

Las personas con enfermedad por crioaglutininas presentan signos y síntomas de anemia hemolítica. Las personas con enfermedad por crioaglutininas secundarias también pueden presentar una enfermedad subyacente, a menudo autoinmune.

Diagnosis

La detección de anticuerpos (fríos o calientes) y/o del sistema del complemento en los glóbulos rojos del paciente es una prueba de antiglobulina de Coombs directa. La detección de anticuerpos en el suero del paciente (que aún circulan en la sangre y que aún no han formado ningún complejo con los glóbulos rojos) es una prueba de antiglobulina de Coombs indirecta.

El diagnóstico de la enfermedad por crioaglutininas se puede realizar después de que un médico realice varios tipos de pruebas. En algunos casos, el diagnóstico se sospecha por primera vez por casualidad si un hemograma completo de rutina detecta una aglutinación anormal de los glóbulos rojos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico se basa en la evidencia de anemia hemolítica (a partir de síntomas o análisis de sangre). También se puede realizar un examen físico para detectar agrandamiento del bazo o del hígado. Se puede realizar una prueba de antiglobulina (llamada prueba de Coombs) para determinar la presencia de un tipo específico de anticuerpo. En las personas con enfermedad por crioaglutininas, la prueba de Coombs casi siempre es positiva para inmunoglobulina M (IgM).

Tratamiento

  • Evite el clima frío.
  • Trate el linfoma subyacente.
  • No hay bebidas frías; todas las bebidas deben estar a temperatura ambiente (o superior).
  • Requiere calentador para mantener la temperatura en lugares fríos.

Se ha descrito el tratamiento con rituximab.

El tratamiento de la enfermedad por crioaglutininas depende de muchos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, en las personas afectadas por una enfermedad secundaria por crioaglutininas, es importante diagnosticar y tratar la enfermedad subyacente, que puede incluir ciertos tipos de cáncer, infecciones bacterianas, víricas o parasitarias y/u otras enfermedades autoinmunes. Las personas con pocos síntomas y/o anemia leve pueden no requerir ningún tratamiento específico. Estos casos suelen tratarse simplemente evitando la exposición al frío.

En los casos graves de hemólisis, pueden ser necesarias intervenciones médicas. El rituximab (un anticuerpo que reduce selectivamente tipos específicos de células inmunitarias) es eficaz en aproximadamente el 60% de los casos de enfermedad grave por crioaglutininas. Los investigadores médicos han descubierto que la respuesta al rituximab se observa en promedio entre 1 y 2 meses después del tratamiento y el efecto del tratamiento dura aproximadamente entre 1 y 2 años. El rituximab puede utilizarse después de una segunda e incluso una tercera recaída, sin embargo, la tasa de éxito es menor. El tratamiento combinado con rituximab y fludarabina ha dado como resultado tasas de respuesta más altas (76% de los casos) y períodos más prolongados de remisión (en promedio, 6,5 años). Sin embargo, el tratamiento combinado puede incluir efectos secundarios graves, por lo que actualmente solo se recomienda cuando el rituximab no ha funcionado solo. Finalmente, la plasmaféresis, que implica filtrar la sangre para eliminar los anticuerpos, puede ser útil en crisis hemolíticas agudas y antes de una cirugía que requiera hipotermia, sin embargo, su efecto es solo a corto plazo. No se recomienda la extirpación del bazo en caso de enfermedad por crioaglutininas. Además, dado que la enfermedad por crioaglutininas grave requiere dosis muy altas de corticosteroides (niveles que no se consideran seguros), el tratamiento con corticosteroides ya no es un tratamiento recomendado en casos graves.

Se han descrito varias terapias posibles en algunos informes de casos que han tratado con éxito a personas que no respondían a los tratamientos enumerados anteriormente.

Sin embargo, es necesario realizar más estudios antes de poder determinar la seguridad y eficacia de estas terapias.

El sutimlimab (Enjaymo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2022.

Prognosis

El pronóstico a largo plazo de las personas con enfermedad por crioaglutininas varía en función de muchos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, los signos y síntomas presentes en cada persona y la causa subyacente. Por ejemplo, las personas con enfermedad por crioaglutininas causada por infecciones bacterianas o víricas suelen tener un pronóstico excelente; en estos casos, los síntomas suelen desaparecer en un plazo de 6 meses después de que se haya resuelto la infección. La enfermedad por crioaglutininas primaria (de causa desconocida) de leve a moderada también puede estar asociada a un buen pronóstico si se evita la exposición excesiva al frío. Las personas con enfermedad por crioaglutininas causada por infección por VIH o ciertos tipos de cáncer generalmente tienen un pronóstico malo debido a la naturaleza de la enfermedad subyacente.

Epidemiología

La enfermedad por crioaglutininas afecta más comúnmente a adultos de mediana edad y mayores. Algunos estudios también informan de un ligero sesgo a favor de las mujeres en la incidencia de la enfermedad por crioaglutininas, en particular en las poblaciones de mayor edad. Las personas con mononucleosis infecciosa, enfermedades linfoproliferativas o neumonía por micoplasma son más susceptibles a esta afección. La enfermedad por crioaglutininas representa un estimado del 16 al 32 % de las anemias hemolíticas autoinmunes, cuya incidencia anual se estima entre 1/35 000 y 1/80 000 en América del Norte y Europa occidental. En los pacientes con mononucleosis infecciosa, más del 60 % de ellos desarrollan la enfermedad por crioaglutininas.

Enfermedad de aglutinina fría primaria

En series de un solo centro, se ha descubierto que la CAD primaria representa el 13-15% de los casos de AHAI. En un estudio clínico poblacional de CAD primaria en Noruega, se encontró que la prevalencia era de 16 por millón de habitantes y la tasa de incidencia de 1 por millón de habitantes por año. Se sabe poco sobre las posibles variaciones geográficas. La edad media de los pacientes con CAD fue de 76 años y la edad media de aparición de los síntomas fue de aproximadamente 67 años. Se ha informado que la proporción hombre/mujer es de 0,5-0,6, lo que no es muy diferente de una proporción hombre/mujer de 0,72 en una población general de la misma edad. La frecuencia de trastornos autoinmunes distintos de la CAD probablemente no difiere de lo que se espera en una población de edad avanzada con cierto predominio femenino. La esperanza de vida en estos pacientes es de aproximadamente 12,5 años desde el diagnóstico y la edad media de muerte fue de 82 años, lo que implica una esperanza de vida en estos pacientes similar a la de una población general de la misma edad. Más del 90% de los pacientes con enfermedad coronaria primaria presentan síntomas circulatorios inducidos por el frío que van desde acrocianosis moderada hasta fenómenos de Raynaud graves precipitados incluso por una exposición muy leve al frío.

Historia

La hemaglutinación por frío fue descrita por primera vez por Landsteiner en 1903 y se descubrió que se producía en seres humanos en 1918. La asociación de la hemaglutinación por frío con la hemólisis fue descrita en 1937 por Rosenthal y Corten. Durante la década de 1960, Dacie y Schubothe publicaron descripciones sistemáticas de 16 pacientes con CAD cada uno. Los autoanticuerpos responsables de la hemaglutinación a bajas temperaturas, las crioaglutininas (CA), pueden encontrarse en el suero de sujetos sanos, así como en pacientes con AHAI de los tipos reactivos al frío. Las CA se unen a los antígenos de superficie de los eritrocitos a una temperatura óptima de 0 a 4 °C. A diferencia de las CA policlonales en individuos sanos, las CA monoclonales suelen tener una amplitud térmica alta, lo que contribuye a su patogenicidad a temperaturas cercanas a los 37 °C.

La unión de CA provoca la aglutinación de los eritrocitos y el complejo antígeno-anticuerpo induce la activación del complemento (C) y la hemólisis. Las manifestaciones clínicas esenciales de la CAD primaria son la anemia hemolítica y los síntomas circulatorios inducidos por el frío. Sin embargo, hasta hace pocos años no se habían proporcionado estimaciones exactas de la gravedad de la anemia y la frecuencia de los síntomas inducidos por el frío.

Véase también

  • Respuesta de choque fría
  • Donath-Landsteiner hemolytic anemia
  • Lista de condiciones hematológicas
  • Hemoglobinuria fría paroxismal
  • Anticuerpos calientes anemia hemolítica autoinmune

Referencias

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