Enfermedad mitocondrial

La enfermedad mitocondrial es un grupo de trastornos causados por una disfunción mitocondrial. Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la célula y se encuentran en todas las células del cuerpo humano excepto en los glóbulos rojos. Convierten la energía de las moléculas de los alimentos en el ATP que impulsa la mayoría de las funciones celulares.

Las enfermedades mitocondriales adquieren características únicas debido a la forma en que las enfermedades se heredan y porque las mitocondrias son muy importantes para la función celular. Una subclase de estas enfermedades que tienen síntomas neuromusculares se conocen como miopatías mitocondriales.

Tipos

La enfermedad mitocondrial puede manifestarse de muchas maneras diferentes. Ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen:

• Mitocondrial miopatía
• Diabetes mellitus y sordera (DAD)
  • esta combinación a una edad temprana puede ser debido a la enfermedad mitocondrial
  • La diabetes mellitus y la sordera se pueden encontrar juntos por otras razones
• Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)
  • pérdida visual que comienza en la juventud
  • trastorno ocular caracterizado por pérdida progresiva de la visión central debido a la degeneración de los nervios ópticos y la retina
  • afecta a 1 de cada 50.000 personas en Finlandia
• Síndrome de Leigh, encefalomiopatía necrotizante subacuda
  • después del desarrollo normal la enfermedad generalmente comienza tarde en el primer año de vida, aunque el inicio puede ocurrir en la edad adulta
  • una rápida disminución de la función ocurre y está marcada por convulsiones, estados alterados de conciencia, demencia, falla ventilatoria
• Neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa y ptosis (NARP)
  • síntomas progresivos como se describe en el acrónimo
  • demencia
• Encefalopatía gastrointestinal mioneurógena (MNGIE)
  • pseudo-obstrucción gastrointestinal
  • neuropatía
• Síndrome de MERRF
  • epilepsia mioclonica progresiva
  • Las fibras rojas enraizadas son bultos de mitocondria enferma que se acumulan en la región subsarcolemmal de la fibra muscular y aparecen cuando el músculo está manchado con la mancha tricroma Gömöri modificada
  • Estatura corta
  • pérdida auditiva
  • acidosis láctica
  • intolerancia
• Síndrome de MELAS, encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a los derrames cerebrales
• Síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial

Enfermedades como la ataxia de Friedreich pueden afectar las mitocondrias pero no están asociadas con las proteínas mitocondriales.

Presentación

Condiciones asociadas

Las condiciones adquiridas en las que ha estado involucrada la disfunción mitocondrial son:

• diabetes
• Enfermedad de Huntington
• cáncer
• Enfermedad de Alzheimer,
• Enfermedad de Parkinson
• trastorno bipolar, esquizofrenia, envejecimiento y sensibilidad, trastornos de ansiedad
• enfermedad cardiovascular
• sarcopenia
• síndrome de fatiga crónica

El cuerpo, y cada mutación, está modulado por otras variantes del genoma; la mutación que en un individuo puede causar enfermedad hepática puede causar en otra persona un trastorno cerebral. La gravedad del defecto específico también puede ser grande o pequeña. Algunos defectos incluyen la intolerancia al ejercicio. Los defectos a menudo afectan más severamente el funcionamiento de las mitocondrias y múltiples tejidos, lo que lleva a enfermedades multisistémicas.

También se informó que las células cancerosas tolerantes a los medicamentos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. Curiosamente, un estudio reciente en Nature Nanotechnology ha informado que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunitarias a través de nanotubos de túneles físicos.

Por regla general, las enfermedades mitocondriales son peores cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en los músculos, el cerebro o los nervios, porque estas células usan más energía que la mayoría de las demás células del cuerpo.

Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en la presentación de una persona a otra, se han definido varias categorías clínicas importantes de estas afecciones, según las características fenotípicas, los síntomas y los signos más comunes asociados con las mutaciones particulares que tienden a causarlas.

Una pregunta pendiente y un área de investigación es si el agotamiento de ATP o las especies reactivas de oxígeno son de hecho responsables de las consecuencias fenotípicas observadas.

A veces se ha informado que la atrofia o la hipoplasia del cerebelo están asociadas.

Causas

Los trastornos mitocondriales pueden ser causados por mutaciones (adquiridas o heredadas) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares que codifican componentes mitocondriales. También pueden ser el resultado de una disfunción mitocondrial adquirida debido a los efectos adversos de fármacos, infecciones u otras causas ambientales. El oxalato puede ingresar a las células donde se sabe que causa disfunción mitocondrial.

Ejemplo de un pedigrí para un rasgo genético heredado por ADN mitocondrial en animales y humanos. La descendencia de los machos con el rasgo no hereda el rasgo. La descendencia de las hembras con el rasgo siempre hereda el rasgo (independientemente de su propio género).

El ADN nuclear tiene dos copias por célula (a excepción de los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. El ADN mitocondrial, sin embargo, se hereda solo de la madre (con algunas excepciones) y cada mitocondria normalmente contiene entre 2 y 10 copias de mtDNA. Durante la división celular, las mitocondrias se segregan al azar entre las dos nuevas células. Esas mitocondrias hacen más copias, normalmente llegando a 500 mitocondrias por célula. Como el mtDNA se copia cuando las mitocondrias proliferan, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia. Si solo unas pocas copias de mtDNA heredadas de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede causar que la mayoría de las copias defectuosas terminen en solo una de las nuevas mitocondrias (para patrones de herencia más detallados, consulte Genética mitocondrial humana). La enfermedad mitocondrial puede manifestarse clínicamente una vez que el número de mitocondrias afectadas alcanza cierto nivel; este fenómeno se llama "expresión de umbral".

Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; por lo tanto, las mutaciones ocurren con más frecuencia en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear (ver Tasa de mutación). Esto significa que los trastornos del ADN mitocondrial pueden ocurrir espontáneamente y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todos los cuales están codificados por genes en el ADN nuclear) también pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial.

La mayor parte de la función mitocondrial y la biogénesis están controladas por el ADN nuclear. El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria, mientras que la mayoría de las 1500 proteínas y componentes estimados dirigidos a las mitocondrias tienen codificación nuclear. Los defectos en los genes mitocondriales codificados en el núcleo están asociados con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas que incluyen anemia, demencia, hipertensión, linfoma, retinopatía, convulsiones y trastornos del neurodesarrollo.

Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (publicado en la edición del 12 de febrero de 2004 del New England Journal of Medicine) exploró el papel de las mitocondrias en la resistencia a la insulina entre los hijos de pacientes con diabetes tipo 2 diabetes. Otros estudios han demostrado que el mecanismo puede implicar la interrupción del proceso de señalización mitocondrial en las células del cuerpo (lípidos intramiocelulares). Un estudio realizado en el Centro de Investigación Biomédica de Pennington en Baton Rouge, Luisiana, mostró que esto, a su vez, desactiva parcialmente los genes que producen las mitocondrias.

Mecanismos

La unidad de energía total efectiva para la energía corporal disponible se denomina capacidad de generación diaria de glucógeno y se utiliza para comparar la producción mitocondrial de individuos afectados o con agotamiento crónico de glucógeno con individuos sanos. Este valor cambia lentamente en un individuo dado, ya que toma entre 18 y 24 meses completar un ciclo completo.

La capacidad de generación de glucógeno depende por completo de los niveles operativos de las mitocondrias en todas las células del cuerpo humano y está determinada por ellos; sin embargo, la relación entre la energía generada por las mitocondrias y la capacidad de glucógeno es muy laxa y está mediada por muchas vías bioquímicas. La producción de energía de una función mitocondrial completamente saludable puede predecirse exactamente mediante un argumento teórico complicado, pero este argumento no es sencillo, ya que la mayor parte de la energía la consume el cerebro y no es fácil de medir.

Diagnóstico

Las enfermedades mitocondriales se suelen detectar analizando muestras musculares, donde la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más comunes para la detección de estas enfermedades son:

1. Parcela sur para detectar grandes eliminaciones o duplicaciones
2. Reacción de la cadena de polimerasa y pruebas de mutación específicas
3. Secuencia

Tratamientos

Aunque la investigación está en curso, las opciones de tratamiento actualmente son limitadas; Las vitaminas se recetan con frecuencia, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. El piruvato se propuso en 2007 como una opción de tratamiento. La N-acetilcisteína invierte muchos modelos de disfunción mitocondrial. En el caso de los trastornos del estado de ánimo, en concreto del trastorno bipolar, se plantea la hipótesis de que la N-acetil-cisteína (NAC), la acetil-L-carnitina (ALCAR), la S-adenosilmetionina (SAMe), la coenzima Q10 (CoQ10), el ácido alfalipoico (ALA), el monohidrato de creatina (CM) y la melatonina podrían ser posibles opciones de tratamiento.

Terapia génica previa a la concepción

La terapia de reemplazo mitocondrial (TRM), en la que el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano dejando atrás el ADN mitocondrial defectuoso, es un procedimiento de tratamiento de FIV. Usando una técnica de transferencia pronuclear similar, los investigadores de la Universidad de Newcastle dirigidos por Douglass Turnbull trasplantaron con éxito ADN sano en óvulos humanos de mujeres con enfermedad mitocondrial a óvulos de mujeres donantes que no estaban afectadas. En tales casos, se han planteado cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes. El uso de la ingeniería genética en los intentos de producir bebés libres de enfermedades mitocondriales es controvertido en algunos círculos y plantea importantes cuestiones éticas. Un bebé varón nació en México en 2016 de una madre con síndrome de Leigh usando MRT.

En septiembre de 2012, se lanzó una consulta pública en el Reino Unido para explorar los problemas éticos involucrados. La ingeniería genética humana se utilizó a pequeña escala para permitir que las mujeres infértiles con defectos genéticos en sus mitocondrias tuvieran hijos. En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó desarrollar una legislación que legalizaría la 'FIV de tres personas' procedimiento como tratamiento para corregir o eliminar enfermedades mitocondriales que se transmiten de madre a hijo. El procedimiento podría ofrecerse a partir del 29 de octubre de 2015 una vez establecida la normativa. El trasplante mitocondrial embrionario y la protofección se han propuesto como un posible tratamiento para la enfermedad mitocondrial hereditaria, y la expresión alotópica de proteínas mitocondriales como un tratamiento radical para la carga de mutaciones del mtDNA.

En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado de Australia recomendó avanzar hacia la legalización de la terapia de reemplazo mitocondrial (MRT). La investigación y las aplicaciones clínicas de la MRT fueron supervisadas por leyes hechas por los gobiernos federal y estatal. Las leyes estatales eran, en su mayor parte, consistentes con la ley federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de MRT en la clínica y, excepto en Australia Occidental, se permitía la investigación en una gama limitada de MRT hasta el día 14 del desarrollo del embrión, sujeto a la concesión de una licencia. En 2010, el Hno. El diputado Mark Butler, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, había designado un comité independiente para revisar las dos leyes pertinentes: la Ley de prohibición de la clonación humana para la reproducción de 2002 y la Investigación con embriones humanos Ley de 2002. El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación existente permanezca sin cambios.

Actualmente, se están realizando ensayos clínicos en humanos en GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov n.° NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov n.° NCT02161380) para examinar la seguridad y la eficacia de la terapia génica mitocondrial en la óptica hereditaria de Leber. neuropatía.

Epidemiología

Alrededor de 1 de cada 4000 niños en los Estados Unidos desarrollará una enfermedad mitocondrial a la edad de 10 años. Hasta 4000 niños por año en los EE. UU. nacen con un tipo de enfermedad mitocondrial. Debido a que los trastornos mitocondriales contienen muchas variaciones y subconjuntos, algunos trastornos mitocondriales particulares son muy raros.

La cantidad promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir la enfermedad del ADNmt se estima en aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos.

Historia

La primera mutación patógena en el ADN mitocondrial se identificó en 1988; desde ese momento hasta 2016, se identificaron alrededor de otras 275 mutaciones causantes de enfermedades.

Casos destacados

Las personas notables con enfermedad mitocondrial incluyen:

• Mattie Stepanek, poeta, defensora de la paz y orador motivador que tenía miopatía mitocondrial disautonómica y que murió a los 13 años.
• Rocco Baldelli, entrenador y excampista central de Major League Baseball que tuvo que retirarse del juego activo a los 29 años debido a la canalopatía mitocondrial.
• Charlie Gard, un chico británico que tenía síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; las decisiones sobre su cuidado fueron tomadas a varios tribunales de justicia.