Enfermedad hemolítica del recién nacido.

Enfermedad hemolítica del recién nacido, también conocida como enfermedad hemolítica del feto y del recién nacido, HDN, HDFN, o eritroblastosis fetal, es una afección aloinmune que se desarrolla en el feto en el momento del nacimiento o alrededor de esa fecha, cuando las moléculas IgG (uno de los cinco tipos principales de anticuerpos) producidas por la madre atraviesan la placenta. Entre estos anticuerpos se encuentran algunos que atacan a los antígenos de los glóbulos rojos en la circulación fetal, descomponiendo y destruyendo las células. El feto puede desarrollar reticulocitosis y anemia. La intensidad de esta enfermedad fetal varía de leve a muy grave y puede producirse la muerte del feto por insuficiencia cardíaca (hidropesía fetal). Cuando la enfermedad es moderada o grave, muchos eritroblastos (glóbulos rojos inmaduros) están presentes en la sangre fetal, por lo que estas formas de la enfermedad reciben el nombre de eritroblastosis fetal (inglés británico: eritroblastosis fetal).

HDFN representa una violación del privilegio inmunológico del feto o alguna otra forma de deterioro de la tolerancia inmunológica durante el embarazo. Se clasifican varios tipos de HDFN según el aloantígeno que provoca la respuesta. Los tipos incluyen ABO, anti-RhD, anti-RhE, anti-Rhc, anti-Rhe, anti-RhC, combinaciones de múltiples antígenos y anti-Kell. Aunque faltan estudios de prevalencia global sobre la contribución diferencial de esos tipos, los estudios de población regionales han demostrado que el tipo anti-RhD es la causa más común de HDFN, seguido por los anti-RhE, anti-RhC y anti-Rhc.

Signos y síntomas

Los signos de enfermedad hemolítica del recién nacido incluyen una prueba de Coombs directa positiva (también llamada prueba de aglutinación directa), niveles elevados de bilirrubina en el cordón umbilical y anemia hemolítica. Es posible que un recién nacido con esta enfermedad tenga neutropenia y también trombocitopenia aloinmune neonatal. La hemólisis conduce a niveles elevados de bilirrubina. Después del parto, la bilirrubina ya no se elimina (a través de la placenta) de la sangre del recién nacido y los síntomas de ictericia (piel amarillenta y decoloración amarilla de la parte blanca de los ojos, o ictericia) aumentan dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. Al igual que otras formas de ictericia neonatal grave, existe la posibilidad de que el recién nacido desarrolle kernicterus agudo o crónico; sin embargo, el riesgo de kernicterus en la HDN es mayor debido a la destrucción rápida y masiva de las células sanguíneas. La isoinmunización es un factor de riesgo de neurotoxicidad y reduce el nivel en el que puede ocurrir kernicterus. La anemia profunda no tratada puede causar insuficiencia cardíaca de alto gasto, con palidez, agrandamiento del hígado y/o del bazo, hinchazón generalizada y dificultad respiratoria.

La HDN puede ser la causa de hidropesía fetal, una forma a menudo grave de insuficiencia cardíaca prenatal que causa edema fetal.

Complicaciones

Las complicaciones de la HDN podrían incluir kernicterus, hepatoesplenomegalia, síndrome de bilis espesa (espesada o seca) y/o tinción verdosa de los dientes, anemia hemolítica y daño al hígado debido al exceso de bilirrubina. Las condiciones que pueden causar síntomas similares en el período neonatal incluyen: anemia hemolítica adquirida, toxoplasma congénito, infección por sífilis congénita, obstrucción congénita del conducto biliar e infección por citomegalovirus (CMV).

• Alto al nacer o rápido aumento de bilirubin
• hiperbilirubinemia prolongada
• Bilirubin Disfunción neurológica inducida
• Parálisis cerebral
• Kernicterus
• Neutropenia
• Trombocitopenia
• anemia hemolítica – debe no ser tratado con hierro
• Anemia de aparición tardía – debe no ser tratado con hierro. Puede persistir hasta 12 semanas después del nacimiento.

Patophysiology

Los anticuerpos se producen cuando el cuerpo se expone a un antígeno extraño a la estructura del cuerpo. Si una madre está expuesta a un antígeno extraño y produce IgG (a diferencia de la IgM que no atraviesa la placenta), la IgG se dirigirá al antígeno, si está presente en el feto, y puede afectarlo en el útero y persisten después del parto. Los tres modelos más comunes en los que una mujer se sensibiliza (es decir, produce anticuerpos IgG contra) un antígeno particular son la hemorragia, la transfusión de sangre y la incompatibilidad ABO.

La hemorragia feto-materna, que es el movimiento de las células sanguíneas fetales a través de la placenta, puede ocurrir durante un aborto, un embarazo ectópico, un parto, rupturas en la placenta durante el embarazo (a menudo causadas por un traumatismo) o procedimientos médicos realizados durante el embarazo. que rompen la pared uterina. En embarazos posteriores, si existe una incompatibilidad similar en el feto, estos anticuerpos pueden atravesar la placenta hacia el torrente sanguíneo fetal para unirse a los glóbulos rojos y provocar su destrucción (hemólisis). Esta es una causa importante de HDN, porque 75% de los embarazos resultan en algún contacto entre la sangre fetal y materna, y 15 a 50% de los embarazos tienen hemorragias con potencial de sensibilización inmune. La cantidad de sangre fetal necesaria para provocar la sensibilización materna depende del sistema inmunológico del individuo y varía de 0,1 ml a 30 ml.

Es posible que la mujer haya recibido una transfusión de sangre terapéutica. La tipificación del sistema del grupo sanguíneo ABO y del antígeno D del sistema del grupo sanguíneo Rhesus (Rh) son rutinarias antes de la transfusión. Se ha sugerido que las mujeres en edad fértil o las niñas jóvenes no deberían recibir una transfusión de sangre Rhc positiva o sangre Kell1 positiva para evitar una posible sensibilización, pero esto sobrecargaría los recursos de los servicios de transfusión de sangre, y actualmente Se considera antieconómico realizar pruebas de detección de estos grupos sanguíneos. La HDFN también puede ser causada por anticuerpos contra una variedad de otros antígenos del sistema de grupos sanguíneos, pero Kell y Rh son los que se encuentran con mayor frecuencia.

El tercer modelo de sensibilización puede ocurrir en mujeres del tipo sanguíneo O. La respuesta inmune a los antígenos A y B, que están muy extendidos en el medio ambiente, generalmente conduce a la producción temprana de anticuerpos IgM o IgG anti-A y anti-B. en la vida. Las mujeres del tipo sanguíneo O son más propensas que las mujeres de los tipos A y B a producir anticuerpos IgG anti-A y anti-B, y estos anticuerpos IgG pueden atravesar la placenta. Por razones desconocidas, la incidencia de anticuerpos maternos contra antígenos tipo A y B del tipo IgG que potencialmente podrían causar enfermedad hemolítica del recién nacido es mayor que la incidencia observada de "enfermedad ABO". Alrededor del 15% de los embarazos involucran a una madre tipo O y un niño tipo A o B; sólo el 3% de estos embarazos resultan en enfermedad hemolítica debido a incompatibilidad A/B/O. A diferencia de los anticuerpos contra los antígenos A y B, la producción de anticuerpos Rhesus tras la exposición a antígenos ambientales parece variar significativamente entre individuos. En los casos en los que existe incompatibilidad ABO e incompatibilidad Rh, el riesgo de aloinmunización disminuye porque los glóbulos rojos fetales se eliminan de la circulación materna debido a los anticuerpos anti-ABO antes de que puedan desencadenar una respuesta anti-Rh.

Tipos serológicos

La HDN se clasifica según el tipo de antígenos involucrados. Los tipos principales son ABO HDN, Rhesus HDN, Kell HDN y otros anticuerpos. Las combinaciones de anticuerpos (por ejemplo, anti-Rhc y anti-RhE que aparecen juntos) pueden ser especialmente graves.

La enfermedad hemolítica ABO del recién nacido puede variar de leve a grave, pero en general es una enfermedad leve. Puede ser causada por anticuerpos anti-A y anti-B.

La enfermedad hemolítica Rhesus D del recién nacido (a menudo llamada enfermedad Rh) es la forma más común y la única que se puede prevenir de HDN grave. Desde la introducción de la inmunoglobulina Rho-D (Rhogam, en 1968), que previene la producción de anticuerpos maternales Rho-D, la incidencia de HDN anti-D ha disminuido dramáticamente.

Rhesus c HDFN puede variar desde una enfermedad leve a grave y es la tercera forma más común de HDN grave. Las enfermedades hemolíticas del recién nacido por Rhesus e y Rhesus C son raras. Tanto el anti-C como el anti-c pueden mostrar un DAT negativo pero aun así tener un bebé gravemente afectado. También se debe ejecutar un Coombs indirecto.

La enfermedad hemolítica anti-Kell del recién nacido es causada más comúnmente por anticuerpos anti-K₁, la segunda forma más común de HDN grave. Más de la mitad de los casos de HDN relacionada con anti-K₁ son causados por múltiples transfusiones de sangre. Los anticuerpos contra los otros antígenos de Kell son raros. Anti-Kell puede causar anemia grave independientemente del título. Suprime la médula ósea al inhibir las células progenitoras eritroides.

Anti-M también recomienda pruebas de antígenos para descartar la presencia de HDN, ya que la prueba directa puede resultar negativa en un bebé gravemente afectado.

Los antígenos de Kidd también están presentes en las células endoteliales de los riñones.

Un estudio afirma que no sería prudente descartar sistemáticamente el anti-E por considerarlo de poca consecuencia clínica. También encontró que el caso más grave de HDFN anti-E ocurrió con títulos 1:2, concluyendo que los títulos no son confiables para el diagnóstico del tipo anti-E.

Diagnóstico

El diagnóstico de HDN se basa en la historia y los hallazgos de laboratorio:

Análisis de sangre realizados al bebé recién nacido

• Pruebas de bioquímica para ictericia incluyendo niveles totales y directos de bilirubin.
• Conteo sanguíneo completo (CBC), que puede mostrar una hemoglobina y hematocrito disminuido debido a la destrucción de glóbulos rojos
• Reticulocyte count, which will usually be increased as the bone marrow makes new red blood cells to replace the ones that are being destroyed, and a perpheral blood smear to look at cell morphology. En presencia de hemolysis significativa, la smear mostrará esquistocitos (célulos rojos fragmentados), reticulocitosis y en casos severos eritroblatos (también conocidos como glóbulos rojos nucleados).
• Positivo directo Prueba de Coombs (might be negative after fetal interuterine blood transfusion)

Análisis de sangre realizados a la madre

• Positivo indirecto Prueba de Coombs

Análisis de sangre realizados al padre (raramente necesarios)

• Estado de antígeno eritrocito

Prevención

En casos de incompatibilidad Rho(D), se administra inmunoglobulina Rho(D) para prevenir la sensibilización. Sin embargo, no existe una inmunoterapia comparable disponible para otras incompatibilidades de grupos sanguíneos.

Embarazo precoz

• IVIG – IVIG representa la inmunoglobulina intravenosa. Se utiliza en los casos de pérdida anterior, altos niveles maternales, conocidos anticuerpos agresivos, y en los casos en que la religión evita la transfusión de sangre. IVIG puede ser más eficaz que IUT solo. La mortalidad fetal se redujo en un 36% en el grupo IVIG y IUT que en el grupo IUT. La IVIG y la plasmaferesis juntos pueden reducir o eliminar la necesidad de un IUT.
• Plasmapheresis – Plasmapheresis tiene como objetivo disminuir el titer maternal mediante el reemplazo directo del plasma y la eliminación física del anticuerpo. La plasmaferesis y la IVIG juntos pueden utilizarse incluso en mujeres con fetos hidropices anteriores y pérdidas fetales.

Embarazo medio o tardío

• IUT – Transfusión intrauterina (IUT) se realiza ya sea por transfusión intraperitoneal (IPT) o transfusión intravenosa (IVT). IVT es preferido sobre el IPT. Los IUT solo se hacen hasta 35 semanas. Después de eso, el riesgo de un IUT es mayor que el riesgo de transfusión después del nacimiento.
• Esteroides – A veces se administran esteroides a la madre antes de IUTs y parto temprano para madurar los pulmones fetales.
• Fenobarbital – El fenobarbital a veces se da a la madre para ayudar a madurar el hígado fetal y reducir la hiperbilirubibinemia.
• Entrega anticipada – La entrega puede ocurrir en cualquier momento después de la edad de viabilidad. Entrega de emergencia debido a IUT fallido es posible, junto con la inducción del trabajo a 35–38 semanas.

Las madres Rho-negativas que están embarazadas de un bebé resus-positivo se ofrecen globulina inmune Rho(D) (RhIG, o RhoGam) a las 28 semanas durante el embarazo, a las 34 semanas, y dentro de las 48 horas después del parto para prevenir la sensibilización al antígeno D. Funciona al vincular cualquier glóbulo rojo fetal con el antígeno D antes de que la madre pueda producir una respuesta inmune y formar IgG anti-D. Un inconveniente para la administración preparto de RhIG es que causa una pantalla de anticuerpo positiva cuando se prueba a la madre, que puede ser difícil distinguir de las respuestas inmunológicas naturales que resultan en la producción de anticuerpos. Sin Rho(D) inmunoglobulina, el riesgo de isoinmunización es aproximadamente 17%; con una administración adecuada, el riesgo se reduce a menos de 0.1–0.2%.

Pruebas después del nacimiento

• Coombs – en ciertos casos (cuando hay preocupación por la incompatibilidad del grupo sanguíneo entre la madre y el bebé, por ejemplo), después del nacimiento un bebé tendrá una prueba directa de Coombs para confirmar los anticuerpos adjuntos a los glóbulos rojos del bebé. Esta prueba se ejecuta en la sangre del cordón del bebé.

En algunos casos, el Coombs directo será negativo, pero puede ocurrir HDN grave e incluso mortal. Es necesario ejecutar un Coombs indirecto en casos de anti-C, anti-c y anti-M. También se recomienda que los bebés con Anti-M se realicen pruebas de antígenos para descartar la presencia de HDN. Las siguientes pruebas suelen ser útiles en casos de enfermedad hemolítica del recién nacido, pero no son necesarias para el tratamiento de todos los recién nacidos.

• Hgb – la hemoglobina del bebé debe ser probada de la sangre del cordón.
• Reticulocyte count – Los reticulocitos se elevan cuando el bebé produce más glóbulos rojos en respuesta a la anemia. Un aumento en el retic conteo puede significar que un bebé puede no necesitar transfusiones adicionales. Se observa baja retic en bebés tratados con IUT y en aquellos con HDN de anti-Kell.
• Neutrofilos – como la neutropenia es una de las complicaciones del HDN, el recuento de neutrófilos debe ser revisado.
• Trombocitos – como la trombocitopenia es una de las complicaciones de HDN, el recuento de trombocitos debe ser revisado.
• La bilirubin debe ser probada por la sangre del cordón.
• Ferritina – porque la mayoría de los bebés afectados por HDN tienen sobrecarga de hierro, una ferritina debe ser ejecutada antes de darle al bebé cualquier hierro adicional.
• Pruebas de detección de recién nacidos – Transfusión con sangre de donante durante el embarazo o poco después del nacimiento puede afectar los resultados de los exámenes de detección de recién nacidos. Se recomienda esperar y volver a probar 10-12 meses después de la última transfusión. En algunos casos, las pruebas de ADN de la saliva pueden utilizarse para descartar ciertas condiciones.

Tratamiento

Después del nacimiento, el tratamiento depende de la gravedad de la afección, pero podría incluir estabilización y control de la temperatura, fototerapia, transfusión de sangre roja compatible, exanguinotransfusión, bicarbonato de sodio para corregir la acidosis y/o ventilación asistida.

• Fototerapia – La exposición a la luz ultravioleta (fototerapia) se recomienda cuando el cordón bilirubin es 3 o superior. Algunos médicos lo usan en niveles inferiores mientras esperan resultados de laboratorio. Esto convierte la bilirrubina no conjugada a una forma conjugada que es más fácil para que el bebé despeje.
• IVIG – IVIG se ha utilizado para tratar con éxito muchos casos de HDN. Se ha utilizado no sólo en anti-D, sino también en anti-E. IVIG se puede utilizar para reducir la necesidad de transfusión de intercambio y para acortar la longitud de fototerapia. El AAP recomienda "En la enfermedad hemolítica isoimmune, la administración de la globina intravenosa (0,5–1 g/kg más de 2 horas) se recomienda si el TSB (bilirubina sérica total) está aumentando a pesar de la fototerapia intensiva o el nivel TSB es de 2 a 3 mg/dL (34–51 μmol/L) del nivel de intercambio. Si es necesario, esta dosis puede repetirse en 12 horas (calidad de la evidencia B: los beneficios exceden los daños). Se ha demostrado que la γ-globulina intravenosa reduce la necesidad de transfusiones de cambio en la enfermedad hemolítica Rh y ABO."
• Transfusión de intercambio – La transfusión de intercambio se utiliza cuando la bilirubin alcanza las líneas de alto o mediano riesgo en el nonograma proporcionado por la Academia Americana de Pediatría (Figura 4). Cord bilirubin √4 es también indicativo de la necesidad de transfusión de intercambio.

Reacciones transfusionales

Una vez que una mujer tiene anticuerpos, está en alto riesgo de una futura reacción de transfusión si necesita una transfusión de sangre. Por esta razón, se le recomienda llevar una tarjeta de alerta médica en todo momento e informar a todos los médicos y personal de emergencia de su estado anticuerpo. Sin embargo, la ausencia de anticuerpos no impide a una mujer tener una reacción de transfusión:

"Las reacciones hemolíticas agudas a las transfusiones pueden ser inmunomediadas o no inmunomediadas. Las reacciones de transfusión hemolíticas inmunomediadas causadas por inmunoglobulina M (IgM) anti-A, anti-B o anti-A, B generalmente resultan en hemólisis intravascular mediada por complemento grave y potencialmente fatal. Las reacciones hemolíticas inmunomediadas causadas por IgG, Rh, Kell, Duffy u otros anticuerpos no ABO suelen provocar secuestro extravascular, acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos transfundidos y reacciones clínicas relativamente leves. Pueden ocurrir reacciones transfusionales hemolíticas agudas debido a hemólisis inmune en pacientes que no tienen anticuerpos detectables mediante procedimientos de laboratorio de rutina."

Para obtener un resumen de las reacciones a las transfusiones en los EE. UU., consulte la referencia.

Epidemiología

En 2003, la incidencia de sensibilización al Rh(D) en los Estados Unidos fue de 6,8 por 1.000 nacidos vivos; El 0,27% de las mujeres con un feto Rh incompatible experimentan aloinmunización.