Enfermedad del virus de Marburgo

La enfermedad por el virus de Marburg (MVD; anteriormente fiebre hemorrágica de Marburg) es una fiebre hemorrágica viral en humanos y primates causada por cualquiera de los dos Marburgvirus: virus Marburg (MARV) y virus Ravn (RAVV). Sus síntomas clínicos son muy similares a los de la enfermedad por el virus del Ébola (EVE).

Se cree que los murciélagos frugívoros egipcios son los portadores normales en la naturaleza y se ha aislado de ellos el ARN del virus de Marburgo.

Signos y síntomas

El estudio más detallado sobre la frecuencia, el inicio y la duración de los signos y síntomas clínicos de MVD se realizó durante el brote mixto de enfermedad MARV/RAVV de 1998–2000. Las manifestaciones hemorrágicas típicas son erupción maculopapular, petequias, púrpura, equimosis y hematomas (especialmente alrededor de los sitios de inyección de la aguja). Sin embargo, contrariamente a la creencia popular, la hemorragia no provoca hipovolemia y no es la causa de la muerte (la pérdida total de sangre es mínima excepto durante el trabajo de parto). En cambio, la muerte ocurre debido al síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) debido a la redistribución de líquidos, hipotensión, coagulación intravascular diseminada y necrosis tisular focal.

Las fases clínicas de la presentación de la fiebre hemorrágica de Marburgo se describen a continuación. Tenga en cuenta que las fases se superponen debido a la variabilidad entre los casos.

1. Incubación: 2–21 días, promedio de 5–9 días.
2. Generalización Fase: Día 1 hasta Día 5 desde el inicio de los síntomas clínicos. MHF presenta una fiebre alta 104 °F (~40 ̊C) y un dolor de cabeza repentino y severo, con escalofríos acompañantes, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, faringitis, erupción maculopapular, dolor abdominal, conjuntivitis y malestar.
3. Órgano temprano Fase: Día 5 hasta Día 13. Los síntomas incluyen prostración, disnea, edema, inyección conjuntiva, exanthema viral y síntomas del SNC, incluyendo encefalitis, confusión, delirio, apatía y agresión. Los síntomas hemorrágicos suelen ocurrir tarde y heraldo el final de la fase temprana del órgano, lo que lleva a una eventual recuperación o empeoramiento y muerte. Los síntomas incluyen hemorragias sangrientas, ecquimosas, fuga de sangre de sitios de venipuntura, hemorragia mucosa y visceral, y posiblemente hematemesis.
4. Órgano tardío Fase: Día 13 hasta Día 21+. Los síntomas se bifurcan en dos constelaciones para sobrevivientes y casos fatales. Los sobrevivientes entrarán en una fase de convalecencia, experimentando mialgia, fibromialgia, hepatitis, astenia, síntomas oculares y psicosis. Los casos fatales continúan empeorando, experimentando fiebre continua, obtundación, coma, convulsiones, coagulopatía difusa, perturbaciones metabólicas, shock y muerte, con la muerte típicamente ocurre entre los días 8 y 16.

Causas

MVD es causado por dos virus; Virus Marburg (MARV) y virus Ravn (RAVV), familia Filoviridae.

Los Marburgvirus son endémicos en los bosques áridos de África ecuatorial. La mayoría de las infecciones por marburgvirus se asociaron repetidamente con personas que visitaban cuevas naturales o trabajaban en minas. En 2009, se informó el aislamiento exitoso de MARV y RAVV infecciosos de murciélagos de la fruta egipcios sanos capturados en cuevas. Este aislamiento sugiere fuertemente que los murciélagos frugívoros del Viejo Mundo están involucrados en el mantenimiento natural de los marburgvirus y que visitar cuevas infestadas de murciélagos es un factor de riesgo para contraer infecciones de marburgvirus. Se necesitan más estudios para establecer si las rousettes egipcias son los huéspedes reales de MARV y RAVV o si se infectan a través del contacto con otro animal y, por lo tanto, sirven solo como huéspedes intermediarios. Otro factor de riesgo es el contacto con primates no humanos, aunque sólo un brote de MVD (en 1967) se debió al contacto con monos infectados.

A diferencia de la enfermedad por el virus del Ébola (EVD), que se ha asociado con fuertes lluvias después de largos períodos de clima seco, aún no se han descrito los factores desencadenantes de la propagación de los marburgvirus a la población humana.

Diagnóstico

Herencia hepática del virus de Marburg

MVD es clínicamente indistinguible de la enfermedad por el virus del Ébola (EVD), y también puede confundirse fácilmente con muchas otras enfermedades prevalentes en África Ecuatorial, como otras fiebres hemorrágicas virales, malaria falciparum, fiebre tifoidea, shigellosis, enfermedades rickettsiales como tifus, cólera, sepsis por gramnegativos, borreliosis como fiebre recurrente o enteritis por ECEH. Otras enfermedades infecciosas que deberían incluirse en el diagnóstico diferencial son la leptospirosis, el tifus de los matorrales, la peste, la fiebre Q, la candidiasis, la histoplasmosis, la tripanosomiasis, la leishmaniasis visceral, la viruela hemorrágica, el sarampión y la hepatitis viral fulminante. Las enfermedades no infecciosas que pueden confundirse con la MVD son la leucemia promielocítica aguda, el síndrome urémico hemolítico, el envenenamiento por serpientes, las deficiencias de factores de coagulación/trastornos plaquetarios, la púrpura trombocitopénica trombótica, la telangiectasia hemorrágica hereditaria, la enfermedad de Kawasaki e incluso la intoxicación por warfarina. El indicador más importante que puede conducir a la sospecha de MVD en el examen clínico es el historial médico del paciente, en particular, el historial de viajes y ocupación (¿qué países y cuevas se visitaron?) y la exposición del paciente a la vida silvestre (exposición a murciélagos o excrementos de murciélagos?). La MVD se puede confirmar mediante el aislamiento de marburgvirus a partir de o mediante la detección de antígenos de marburgvirus o ARN genómico o subgenómico en muestras de sangre o suero de pacientes durante la fase aguda de la MVD. El aislamiento del marburgvirus generalmente se realiza mediante la inoculación de cultivos de células Vero E6 o MA-104 epiteliales de riñón de grivet o mediante la inoculación de células SW-13 de carcinoma suprarrenal humano, todas las cuales reaccionan a la infección con efectos citopáticos característicos. Los filoviriones se pueden visualizar e identificar fácilmente en cultivo celular mediante microscopía electrónica debido a sus formas filamentosas únicas, pero la microscopía electrónica no puede diferenciar los diversos filovirus solos a pesar de algunas diferencias de longitud general. Los ensayos de inmunofluorescencia se utilizan para confirmar la presencia de marburgvirus en cultivos celulares. Durante un brote, el aislamiento del virus y la microscopía electrónica no suelen ser opciones viables. Por lo tanto, los métodos de diagnóstico más comunes son RT-PCR junto con ELISA de captura de antígeno, que se pueden realizar en hospitales y laboratorios de campaña o móviles. Los ensayos de inmunofluorescencia indirecta (IFA) ya no se usan para el diagnóstico de MVD en el campo.

Clasificación

La enfermedad del virus de Marburg (MVD) es el nombre oficial que figura en la Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados 10 (ICD-10) de la Organización Mundial de la Salud para la enfermedad humana causada por cualquiera de los dos marburgvirus Marburg (MARV) y virus Ravn (RAVV). En la literatura científica, la fiebre hemorrágica de Marburg (FHM) se usa a menudo como un nombre alternativo no oficial para la misma enfermedad. Ambos nombres de enfermedades se derivan de la ciudad alemana de Marburg, donde se descubrió por primera vez el MARV.

Transmisión

Los detalles de la transmisión inicial de MVD a humanos aún no se conocen por completo. Lo más probable es que la transmisión se produzca a partir de murciélagos frugívoros egipcios u otro huésped natural, como primates no humanos o mediante el consumo de carne de animales silvestres, pero se desconocen las rutas específicas y los fluidos corporales involucrados. La transmisión de humano a humano de MVD ocurre a través del contacto directo con fluidos corporales infectados, como la sangre.

Prevención

Actualmente no hay vacunas aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos para la prevención de la MVD. Se han desarrollado y probado muchas vacunas candidatas en varios modelos animales. De ellas, las más prometedoras son las vacunas de ADN o las basadas en replicones del virus de la encefalitis equina venezolana, el virus de la estomatitis vesicular de Indiana (VSIV) o las partículas similares a los filovirus (VLP), ya que todas estas candidatas podrían proteger a los primates no humanos de la enfermedad inducida por el marburgvirus. Las vacunas de ADN han entrado en ensayos clínicos. Los Marburgvirus son altamente infecciosos, pero no muy contagiosos. No se transmiten por aerosol durante los brotes naturales de MVD. Debido a la ausencia de una vacuna aprobada, la prevención de la MVD se basa predominantemente en la cuarentena de los casos confirmados o de alta probabilidad, el equipo de protección personal adecuado y la esterilización y desinfección.

Zonas endémicas

Quedan por identificar de manera inequívoca los huéspedes de mantenimiento natural de los virus de Marburg. Sin embargo, el aislamiento de MARV y RAVV de los murciélagos y la asociación de varios brotes de MVD con minas o cuevas infestadas de murciélagos sugiere fuertemente que los murciélagos están involucrados en la transmisión del virus Marburg a los humanos. Se recomienda encarecidamente evitar el contacto con murciélagos y abstenerse de visitar cuevas, pero puede que no sea posible para quienes trabajan en minas o personas que dependen de los murciélagos como fuente de alimento.

Durante los brotes

Dado que los marburgvirus no se propagan a través de aerosoles, el método de prevención más sencillo durante los brotes de MVD es evitar el contacto directo (piel con piel) con los pacientes, sus excreciones y fluidos corporales, y cualquier material y utensilio posiblemente contaminado. Los pacientes deben estar aislados, pero aun así es seguro que los familiares los visiten. El personal médico debe estar capacitado y aplicar técnicas estrictas de enfermería de barrera (mascarilla desechable, guantes, gafas y bata en todo momento). Los rituales funerarios tradicionales, especialmente aquellos que requieren el embalsamamiento de los cuerpos, deben ser desalentados o modificados, idealmente con la ayuda de curanderos tradicionales locales.

En el laboratorio

Los Marburgvirus son patógenos del grupo de riesgo 4 de la Organización Mundial de la Salud, que requieren una contención equivalente al nivel de bioseguridad 4, los investigadores de laboratorio deben estar debidamente capacitados en las prácticas BSL-4 y usar el equipo de protección personal adecuado.

Tratamiento

Actualmente no existe una terapia específica del marburgvirus para la MVD. El tratamiento es principalmente de apoyo e incluye minimizar los procedimientos invasivos, equilibrar los líquidos y los electrolitos para contrarrestar la deshidratación, administrar anticoagulantes al principio de la infección para prevenir o controlar la coagulación intravascular diseminada, administrar procoagulantes al final de la infección para controlar la hemorragia, mantener los niveles de oxígeno, controlar el dolor y administración de antibióticos o antifúngicos para tratar infecciones secundarias.

Pronóstico

El pronóstico generalmente es malo. Si un paciente sobrevive, la recuperación puede ser rápida y completa, o prolongada con secuelas, como orquitis, hepatitis, uveítis, parotiditis, descamación o alopecia. Es importante destacar que se sabe que MARV puede persistir en algunos sobrevivientes y reactivarse y causar un episodio secundario de MVD o transmitirse a través de los espermatozoides, causando casos secundarios de infección y enfermedad.

De las 252 personas que contrajeron Marburg durante el brote de 2004-2005 de un serotipo particularmente virulento en Angola, 227 murieron, con una tasa de letalidad del 90 %. Aunque todos los grupos de edad son susceptibles a la infección, los niños rara vez se infectan. En la epidemia del Congo de 1998-2000, solo el 8% de los casos fueron niños menores de 5 años.

Epidemiología

A continuación se muestra una tabla de brotes relacionados con MVD desde 1967 hasta 2021:

Brotes de enfermedad del virus de Marburg

Año	País	Virus	Casos humanos	Muertes humanas	Tasa de mortalidad	Notas
1967	Alemania occidental Yugoslavia	MARV	31	7	23%
1975	Rhodesia Sudáfrica	MARV	3	1	33%
1980	Kenya	MARV	2	1	50%
1987	Kenya	RAVV	1	1	100%
1988	Unión Soviética	MARV	1	1	100%
1990	Unión Soviética	MARV	1	0	0%
1998–2000	República Democrática del Congo	MARV & RAVV	154	128	83%
2004–2005	Angola	MARV	252	227	90%
2007	Uganda	MARV & RAVV	4	1	25%
2008	Uganda Países Bajos Estados Unidos	MARV	2	1	50%
2012	Uganda	MARV	18	9	50%
2014	Uganda	MARV	1	1	100%
2017	Uganda	MARV	3	3	100%
2021	Guinea	MARV	1	1	100%
2022	Ghana	MARV	3	2	66,66%

Brote de 1967

MVD se documentó por primera vez en 1967, cuando 31 personas se enfermaron en las ciudades alemanas de Marburg y Frankfurt am Main, y en Belgrado, Yugoslavia. El brote involucró 25 infecciones primarias por MARV y siete muertes, y seis casos secundarios no letales. El brote se atribuyó a grivets infectados (especie Chlorocebus aethiops) importados de un lugar no revelado en Uganda y utilizados en el desarrollo de vacunas contra la poliomielitis. Los monos fueron recibidos por Behringwerke, una empresa de Marburgo fundada por el primer ganador del Premio Nobel de Medicina, Emil von Behring. La empresa, que en ese momento era propiedad de Hoechst, se creó originalmente para desarrollar sueros contra el tétanos y la difteria. Las infecciones primarias ocurrieron en el personal del laboratorio de Behringwerke mientras trabajaba con tejidos grivet o cultivos de tejidos sin el equipo de protección personal adecuado. Los casos secundarios involucraron a dos médicos, una enfermera, un asistente de autopsia y la esposa de un veterinario. Todos los casos secundarios tuvieron contacto directo, generalmente con sangre, con un caso primario. Ambos médicos se infectaron a través de pinchazos accidentales en la piel al extraer sangre de los pacientes. Se puede encontrar un relato científico popular de este brote en el libro de Laurie Garrett The Coming Plague.

Casos de 1975

En 1975, un turista australiano se infectó con MARV en Rhodesia (hoy Zimbabue). Murió en un hospital de Johannesburgo, Sudáfrica. Su novia y una enfermera a cargo se infectaron posteriormente con MVD, pero sobrevivieron.

Casos de 1980

Un caso de infección por MARV ocurrió en 1980 en Kenia. Un hombre francés, que trabajaba como ingeniero eléctrico en una fábrica de azúcar en Nzoia (cerca de Bungoma) en la base del monte Elgon (que contiene la cueva de Kitum), se infectó por medios desconocidos y murió el 15 de enero poco después de su ingreso en el Hospital de Nairobi.. El médico tratante contrajo MVD, pero sobrevivió. Se puede encontrar un relato de divulgación científica de estos casos en el libro The Hot Zone de Richard Preston (se hace referencia al francés con el seudónimo de "Charles Monet", mientras que al médico se lo identifica con su nombre real, Shem Musoke).

Caso de 1987

En 1987, se produjo un único caso letal de infección por RAVV en un niño danés de 15 años que pasaba sus vacaciones en Kisumu, Kenia. Había visitado la cueva de Kitum en el monte Elgon antes de viajar a Mombasa, donde desarrolló signos clínicos de infección. El niño murió después de ser trasladado al Hospital de Nairobi. Se puede encontrar un relato de divulgación científica de este caso en el libro de Richard Preston The Hot Zone (se hace referencia al niño bajo el seudónimo de "Peter Cardinal").

Infección de laboratorio de 1988

En 1988, el investigador Nikolai Ustinov se infectó letalmente con MARV después de pincharse accidentalmente con una jeringa utilizada para la inoculación de conejillos de indias. El accidente ocurrió en la Asociación de Producción Científica "Vektor" (hoy Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología "Vektor") en Koltsovo, URSS (hoy Rusia). Hay muy poca información disponible públicamente sobre este caso de MVD porque los experimentos de Ustinov fueron clasificados. Se puede encontrar un relato científico popular de este caso en el libro Biohazard de Ken Alibek.

Infección de laboratorio de 1990

Otro accidente de laboratorio ocurrió en la Asociación de Producción Científica "Vektor" (hoy el Centro Estatal de Investigación de Virología y Biotecnología "Vektor") en Koltsovo, URSS, cuando un científico contrajo MARV por medios desconocidos.

Brote de 1998–2000

Un brote importante de MVD ocurrió entre mineros de oro ilegales alrededor de la mina Goroumbwa en Durba y Watsa, República Democrática del Congo entre 1998 y 2000, cuando la circulación conjunta de MARV y RAVV causó 154 casos de MVD y 128 muertes. El brote terminó con la inundación de la mina.

Brote de 2004-2005

A principios de 2005, la Organización Mundial de la Salud (OMS) comenzó a investigar un brote de fiebre hemorrágica viral en Angola, que se centró en la provincia nororiental de Uíge pero también afectó a muchas otras provincias. El gobierno angoleño tuvo que pedir ayuda internacional, señalando que solo había aproximadamente 1.200 médicos en todo el país, y algunas provincias tenían solo dos. Los trabajadores de la salud también se quejaron de la escasez de equipos de protección personal, como guantes, batas y máscaras. Médicos Sin Fronteras (MSF) informó que cuando su equipo llegó al hospital provincial en el centro del brote, lo encontraron funcionando sin agua ni electricidad. El rastreo de contactos se complicó por el hecho de que las carreteras y otras infraestructuras del país quedaron devastadas después de casi tres décadas de guerra civil y el campo permaneció sembrado de minas terrestres. El Hospital Américo Boa Vida en la capital angoleña, Luanda, instaló una sala de aislamiento especial para tratar a las personas infectadas del campo. Desafortunadamente, debido a que el MVD a menudo resulta en la muerte, algunas personas veían a los hospitales y al personal médico con recelo y trataban a los ayudantes con hostilidad. Por ejemplo, se informó que una sala de aislamiento especialmente equipada en el hospital provincial de Uíge estuvo vacía durante gran parte de la epidemia, a pesar de que la instalación estaba en el centro del brote. La OMS se vio obligada a implementar lo que describió como una 'estrategia de reducción de daños', que implicó distribuir desinfectantes a las familias afectadas que rechazaron la atención hospitalaria. De las 252 personas que contrajeron MVD durante el brote, 227 murieron.

Casos de 2007

En 2007, cuatro mineros se infectaron con marburgvirus en el distrito de Kamwenge, Uganda. El primer caso, un hombre de 29 años, se volvió sintomático el 4 de julio de 2007, ingresó en un hospital el 7 de julio y murió el 13 de julio. El rastreo de contactos reveló que el hombre había tenido contacto cercano prolongado con dos colegas (un hombre de 22 años y un hombre de 23 años), que experimentaron signos clínicos de infección antes del inicio de su enfermedad. Ambos hombres habían sido ingresados en hospitales en junio y sobrevivieron a sus infecciones, que se demostró que se debían a MARV. Un cuarto hombre de 25 años desarrolló signos clínicos de MVD en septiembre y se demostró que estaba infectado con RAVV. También sobrevivió a la infección.

Casos de 2008

El 10 de julio de 2008, el Instituto Nacional de Salud Pública y Medio Ambiente de los Países Bajos informó que una mujer holandesa de 41 años que había visitado la cueva Python en el bosque de Maramagambo durante sus vacaciones en Uganda tenía MVD debido a una infección por MARV. y había sido ingresado en un hospital en los Países Bajos. La mujer murió bajo tratamiento en el Centro Médico de la Universidad de Leiden en Leiden el 11 de julio. El Ministerio de Salud de Uganda cerró la cueva después de este caso. El 9 de enero de ese año, un médico especialista en enfermedades infecciosas notificó al Departamento de Salud Pública y Medio Ambiente de Colorado que una mujer estadounidense de 44 años que había regresado de Uganda había sido hospitalizada con fiebre de origen desconocido. En ese momento, las pruebas serológicas dieron negativo para la fiebre hemorrágica viral. Fue dada de alta el 19 de enero de 2008. Después de la muerte de la paciente holandesa y el descubrimiento de que la mujer estadounidense había visitado Python Cave, las pruebas adicionales confirmaron que la paciente demostró anticuerpos contra MARV y ARN.

Brote en Uganda de 2017

Kween District in Uganda

En octubre de 2017, se detectó un brote de la enfermedad del virus de Marburg en el distrito de Kween, en el este de Uganda. Los tres casos iniciales (pertenecientes a una familia, dos hermanos y una hermana) habían muerto el 3 de noviembre. El cuarto caso, un trabajador de la salud, presentó síntomas el 4 de noviembre y fue ingresado en un hospital. El primer caso confirmado viajó a Kenia antes de la muerte. Un contacto cercano del segundo caso confirmado viajó a Kampala. Se informa que varios cientos de personas pueden haber estado expuestas a la infección.

Casos de Guinea en 2021

En agosto de 2021, dos meses después de que se declarara el fin de la epidemia de ébola reemergente en la prefectura de Guéckédou, las autoridades sanitarias confirmaron un caso de la enfermedad de Marburg mediante análisis de laboratorio. Otro posible caso de la enfermedad en un contacto espera resultados oficiales. Este fue el primer caso confirmado de fiebre hemorrágica de Marburgo en África Occidental. El caso de Marburg también ha sido identificado en Guéckédou. Durante el brote, se identificó un total de un caso confirmado que murió (CFR = 100%) y 173 contactos, incluidos 14 contactos de alto riesgo según la exposición. Entre ellos, 172 fueron seguidos durante un período de 21 días, de los cuales ninguno desarrolló síntomas. Un contacto de alto riesgo se perdió durante el seguimiento. La secuenciación de un aislado del paciente guineano mostró que este brote fue causado por el virus de Marburgo similar a Angola. Se encontró una colonia de murciélagos rousettus egipcios (huésped reservorio del virus de Marburg) muy cerca (4,5 km) de la aldea, donde surgió el brote de la enfermedad del virus de Marburg en 2021. Dos de los murciélagos frugívoros muestreados de esta colonia dieron positivo por PCR en el Virus de Marburgo.

2022 casos de Ghana

En julio de 2022, el análisis preliminar de muestras tomadas de dos pacientes, ambos fallecidos, en Ghana indicó que los casos eran positivos para Marburg. Sin embargo, según el procedimiento estándar, las muestras se enviaron al Instituto Pasteur de Dakar para su confirmación. El 17 de julio de 2022, Ghana confirmó los dos casos, lo que provocó que el país declarara un brote de enfermedad por el virus de Marburgo. Se identificó un caso adicional, lo que elevó el total a tres.

Investigación

Experimentalmente, el virus Indiana de la estomatitis vesicular recombinante (VSIV) que expresa la glicoproteína de MARV se ha utilizado con éxito en modelos de primates no humanos como profilaxis posterior a la exposición. Una candidata a vacuna ha resultado eficaz en primates no humanos. Los regímenes terapéuticos experimentales que se basan en tecnología antisentido se han mostrado prometedores, con oligómeros de morfolino fosforodiamidato (PMO) dirigidos al genoma MARV Las nuevas terapias de Sarepta y Tekmira también se han utilizado con éxito en humanos y primates.