Enfermedad del tumor facial del diablo

Enfermedad del tumor facial del diablo (DFTD) es un cáncer agresivo, no viral, transmisible clonalmente, que afecta a los demonios de Tasmania, un marsupial nativo de la isla australiana de Tasmania. El cáncer se manifiesta como bultos de tejido blando y ulceroso alrededor de la boca, que pueden invadir los órganos circundantes y hacer metástasis a otras partes del cuerpo. Existen anomalías genéticas graves en las células cancerosas; por ejemplo, las células DFT2 son tetraploides y contienen el doble de material genético que las células normales. La DFTD se transmite con mayor frecuencia por mordeduras, cuando los dientes entran en contacto con células cancerosas; vías de transmisión menos importantes son la ingestión de cadáveres infectados y el intercambio de alimentos. Los demonios de Tasmania adultos que, por lo demás, son los más aptos son los más susceptibles a la enfermedad.

Se estima que la DFTD se desarrolló por primera vez en 1986. Actualmente existen dos cepas, ambas parecen derivar de células de Schwann. DFT1 es la cepa principal y más antigua que infecta a la mayoría de la población diabólica. Fue descrito por primera vez en 1996 en un animal del Parque Nacional Mount William en el noreste de Tasmania. DFT2 apareció alrededor de 2011 y se detectó por primera vez en 2014; Todos los casos se limitan al área del sur de Tasmania cerca del canal D'Entrecasteaux. Todavía quedan zonas libres de enfermedades en el suroeste relativamente aislado de la isla.

La enfermedad plantea una amenaza directa a la supervivencia de los demonios de Tasmania como especie, ya que es casi universalmente mortal. En las dos décadas transcurridas desde que se detectó la enfermedad por primera vez, la población de demonios (Sarcophilus harrisii) disminuyó en un 80% (superando localmente el 90%), a medida que la enfermedad se extendía prácticamente por toda Tasmania. Sin embargo, en 2020 la propagación se estabilizó y la enfermedad ya no parecía destinada a exterminar a todos los demonios. El gobierno de Tasmania, las universidades y los zoológicos australianos están comprometidos en esfuerzos para frenar la enfermedad. El sacrificio de individuos infectados, la política utilizada por los funcionarios estatales hasta 2010, tuvo poco éxito. Por lo tanto, el principal método de prevención fue llevar en cautiverio a cientos de demonios y luego liberar a algunos de ellos en la naturaleza. Hasta el momento no existe cura para el cáncer. La vacunación ofrece algunas promesas en la lucha contra el patógeno, pero los investigadores aún no han encontrado un candidato adecuado. Un ensayo de vacuna realizado en 2017 encontró que solo 1 de cada 5 demonios podía resistir la DFTD; Se está probando una vacuna oral candidata DFT1 en la población de demonios cautivos.

Signos clínicos

A menudo hay más de un tumor primario. Los signos visibles de DFTD comienzan con bultos de tejido blando alrededor de la boca, que se ulceran. Los tumores son localmente agresivos y destruyen el hueso subyacente de la mandíbula, lo que interfiere con la alimentación. Los tumores también pueden cubrir los ojos. Los demonios suelen morir en un plazo de seis meses por insuficiencia orgánica, infección secundaria o inanición metabólica.

La DFTD es poco común en los jóvenes. Afecta por igual a hombres y mujeres.

Transmisión

La ruta de transmisión más plausible es a través de la mordida, especialmente cuando los dientes caninos entran en contacto directo con las células enfermas. Otros modos de transmisión pueden incluir la ingestión de cadáveres infectados y el intercambio de alimentos, los cuales implican una transferencia alogénica de células entre individuos no relacionados. Los animales con mayor probabilidad de infectarse son los individuos diabólicos más aptos.

Patología

Los tumores DFTD son grandes masas de tejido blando que se ulceran centralmente. Los tumores están compuestos de lóbulos o nódulos de células redondas o fusiformes, a menudo dentro de una pseudocápsula. Los tumores metastatizan en los ganglios linfáticos regionales y sistémicamente en los pulmones, el bazo y el corazón.

Características del tumor

Las células del diablo de Tasmania tienen 14 cromosomas; La cepa más antigua conocida de células tumorales tiene trece cromosomas, nueve de los cuales son reconocibles y cuatro son "marcadores" cromosomas. Las cepas evolucionadas más recientemente tienen un cromosoma marcador mutante adicional, para un total de catorce cromosomas. Los investigadores identificaron el cáncer como un tumor neuroendocrino y encontraron reordenamientos cromosómicos idénticos en todas las células cancerosas. Las anomalías del cariotipo de las células DFTD son similares a las de las células cancerosas del tumor venéreo transmisible canino (CTVT), un cáncer de perros que se transmite por contacto físico. Entre las mutaciones presentes en el genoma del tumor se encuentra la trisomía en el cromosoma 5p, así como varias mutaciones de una sola base e inserciones y deleciones cortas, por ejemplo, deleciones en los cromosomas 1, 2 y 3. Algunos de los genes mutados o delecionados en la DFTD son Gen similar a RET, FANCD2, MAST3 y BTNL9.

La DFTD clásica probablemente se originó en las células de Schwann de un solo demonio. Las células de Schwann se encuentran en el sistema nervioso periférico y producen mielina y otras proteínas esenciales para las funciones de las células nerviosas del sistema nervioso periférico. Los investigadores tomaron muestras de 25 tumores y descubrieron que eran genéticamente idénticos. Utilizando tecnología de secuenciación profunda, los autores del estudio perfilaron las características de los tumores. el transcriptoma, el conjunto de genes activos en los tumores; los transcriptomas coincidían estrechamente con los de las células de Schwann, revelando una alta actividad en muchos de los genes que codifican la producción de proteínas básicas de mielina. Se identificaron varios marcadores específicos, incluidos los genes MBP y PRX, que pueden permitir a los veterinarios distinguir más fácilmente el DFTD de otros tipos de cáncer y, eventualmente, pueden ayudar a identificar una vía genética que pueda orientarse para tratarlo.

En 2015, se identificó una segunda cepa genéticamente distinta de DFTD, que era tetraploide, no diploide como la forma principal del cáncer. La forma tetraploide se ha relacionado con tasas de mortalidad más bajas. Se desconoce el origen del tipo celular de esta cepa de DFTD. Se ha demostrado que existen niveles elevados de tetraploidía en la cepa más antigua de DFTD a partir de 2014, lo que se correlaciona con el punto en el que los demonios se involucraron en un programa de eliminación de DFTD. Debido a que la ploidía ralentiza la tasa de crecimiento del tumor, se ha sugerido que el programa de eliminación de la DFTD es una presión selectiva que favorece los tumores de crecimiento más lento y, en términos más generales, que los programas de erradicación de enfermedades dirigidos a la DFTD pueden fomentar la evolución de la DFTD. La existencia de múltiples cepas puede complicar los intentos de desarrollar una vacuna, y existen informes que temen que la evolución del cáncer pueda permitir que se propague a especies relacionadas, como el quoll.

En 2023, ambas cepas de DFTD fueron secuenciadas en un árbol genealógico, lo que indica que la cepa principal DFT1 surgió alrededor de 1986, mientras que DFT2 surgió alrededor de 2011 y se encuentra solo en una pequeña región de la isla, pero muta aproximadamente tres veces más rápido.

Respuesta de preservación

Se están monitoreando las poblaciones salvajes del demonio de Tasmania para rastrear la propagación de la enfermedad e identificar cambios en la prevalencia de la enfermedad. El monitoreo de campo implica atrapar demonios dentro de un área definida para verificar la presencia de la enfermedad y determinar el número de animales afectados. Se visita repetidamente la misma zona para caracterizar la propagación de la enfermedad a lo largo del tiempo. Hasta ahora se ha demostrado que los efectos a corto plazo de la enfermedad en una zona pueden ser graves. El seguimiento a largo plazo en sitios replicados será esencial para evaluar si estos efectos persisten o si las poblaciones pueden recuperarse. Los trabajadores de campo también están probando la efectividad de la supresión de enfermedades atrapando y eliminando demonios enfermos, con la expectativa de que la eliminación de los demonios enfermos de las poblaciones silvestres disminuiría la prevalencia de la enfermedad, permitiendo a los demonios sobrevivir más allá de los años juveniles y así reproducirse. Un estudio informó que un sistema de sacrificio previo a 2010 no impidió la propagación de la enfermedad.

Un plan para crear "poblaciones aseguradoras" La búsqueda de demonios libres de enfermedades se lleva a cabo desde 2005. En junio de 2012, la población asegurada alcanzó un total combinado de 500 animales y representa más del 98% de la diversidad genética de esta especie. La mayoría de estos demonios viven en zoológicos y reservas de vida silvestre australianos. Sin embargo, a partir de noviembre de 2012, en un esfuerzo por crear una población que sea a la vez salvaje y libre de enfermedades, los demonios de Tasmania han sido reubicados en Maria Island, una isla montañosa frente a la costa este de Tasmania. La población de Maria Island ha crecido de una población inicial de veintiocho a 90, y los expertos pronto comenzarán a transferir demonios sanos de regreso a la población continental. Un estudio sobre las tasas de supervivencia de la población de Maria Island encontró que, a diferencia de otros carnívoros criados en cautiverio, los demonios de Tasmania no se vieron afectados negativamente por nacer en cautiverio cuando fueron liberados en Maria Island.

Debido a la menor esperanza de vida de los demonios con DFTD, los individuos afectados han comenzado a reproducirse a edades más jóvenes en la naturaleza, y se informa que muchos solo viven para participar en un ciclo de reproducción. Por tanto, los demonios de Tasmania parecen haber cambiado sus hábitos reproductivos en respuesta a la enfermedad; Anteriormente, las hembras habían comenzado a reproducirse anualmente a los dos años, durante unos tres años más, y luego morían por diversas causas. Las poblaciones ahora se caracterizan por el inicio de la reproducción al año de edad y, en promedio, mueren de DFTD poco después. Se ha observado que las interacciones sociales contribuyen a la propagación de la DFTD en un área local.

La disminución del número de demonios también es un problema ecológico, ya que se cree que su presencia en el ecosistema forestal de Tasmania impidió el establecimiento del zorro rojo; el organismo conocido más reciente se introdujo accidentalmente en Tasmania en 1998. Las crías ahora pueden ser más vulnerables a la depredación del zorro rojo, ya que las crías se quedan solas durante largos períodos de tiempo.

En respuesta al impacto del DFTD en las poblaciones del demonio de Tasmania, se han enviado 47 demonios a parques naturales de Australia continental para intentar preservar la diversidad genética de la especie. El mayor de estos esfuerzos es el proyecto Devil Ark en Barrington Tops, Nueva Gales del Sur; una iniciativa del Parque Australiano de Reptiles. Este proyecto tiene como objetivo crear un conjunto de mil demonios genéticamente representativos y ahora es un foco importante de la póliza de seguro.

En agosto de 2023, el Arca del Diablo en Barrington celebró el nacimiento del diablo número 500 desde que se lanzó el proyecto.

La península de Tasmania se está considerando como una posible "zona limpia" con el único punto de acceso estrecho controlado por barreras físicas. El Departamento de Industrias Primarias y Agua de Tasmania está experimentando con el sacrificio de animales infectados con algunos signos de éxito.

A mediados de 2009 se desarrolló un análisis de sangre de diagnóstico para detectar la enfermedad. A principios de 2010, los científicos encontraron algunos demonios de Tasmania, principalmente en el noroeste de Tasmania, que son genéticamente lo suficientemente diferentes como para que sus cuerpos reconozcan el cáncer como extraño. Tienen sólo un complejo mayor de histocompatibilidad, mientras que las células cancerosas tienen ambos.

Los bancos de ovocitos pueden ser útiles en el esfuerzo de conservación de los demonios de Tasmania, ya que la tasa de supervivencia de los ovocitos criopreservados es del 70 %.

Historia

En 1996, un fotógrafo de los Países Bajos capturó varias imágenes de demonios con tumores faciales cerca del monte William, en el noreste de Tasmania. Casi al mismo tiempo, los agricultores informaron de una disminución en el número de demonios. Menna Jones encontró la enfermedad por primera vez en 1999 cerca de Little Swanport, y en 2001 capturó a tres demonios con tumores faciales en la península de Freycinet.

La teoría de que las propias células cancerosas podrían ser un agente infeccioso (la teoría del aloinjerto) fue propuesta por primera vez en 2006 por Pearse, Swift y sus colegas, quienes analizaron células DFTD de demonios en varios lugares y determinaron que todas las células DFTD muestreadas eran genéticamente idénticas. entre sí, y genéticamente distintos de sus anfitriones y de todos los demás demonios de Tasmania individuales cuya genética había sido estudiada; esto les permitió concluir que el cáncer se originó en un solo individuo y se propagó a partir de él, en lugar de surgir de forma repetida e independiente. Se han identificado veintiún subtipos diferentes analizando los genomas mitocondriales y nucleares de 104 tumores de distintos demonios de Tasmania. Los investigadores también han sido testigos de cómo un demonio previamente no infectado desarrolló tumores a partir de lesiones causadas por las mordeduras de un demonio infectado, lo que respalda la afirmación de que la enfermedad se transmite mediante aloinjerto, con transmisión a través de mordeduras, rasguños y actividad sexual agresiva entre individuos. Al morder, la infección puede transmitirse del diablo mordido al que muerde.

Al principio se sospechaba que los demonios tenían una baja diversidad genética, por lo que su sistema inmunológico no reconocía las células tumorales como extrañas. Sin embargo, más tarde se demostró que los demonios son lo suficientemente diversos genéticamente como para generar una fuerte respuesta inmune al tejido extraño.

Desde junio de 2005, se han encontrado tres hembras que son parcialmente resistentes a la DFTD.

La población de demonios en la península disminuyó drásticamente. En marzo de 2003, Nick Mooney escribió un memorando para que circulara entre los Servicios de Parques y Vida Silvestre pidiendo más financiación para estudiar la enfermedad, pero la convocatoria de financiación fue eliminada antes de que el memorando fuera presentado a Bryan Green, entonces ministro de Tasmania. de Industrias Primarias, Agua y Medio Ambiente. En abril de 2003, el gobierno de Tasmania formó un grupo de trabajo para responder a la enfermedad. En septiembre de 2003, Nick Mooney acudió al diario de Tasmania The Mercury, informó al público en general sobre la enfermedad y propuso una cuarentena para los demonios de Tasmania sanos. En aquel momento se pensó que la posible causa era un retrovirus. David Chadwick, del Laboratorio de Salud Animal del estado, dijo que el laboratorio no tenía los recursos necesarios para investigar la posibilidad de un retrovirus. El Tasmanian Conservation Trust criticó al gobierno de Tasmania por proporcionar fondos insuficientes para la investigación y sugirió que el DFTD podría ser zoonótico y representar una amenaza para el ganado y los humanos. El 14 de octubre de 2003 se celebró un taller en Launceston. En 2004, Kathryn Medlock encontró tres cráneos de demonios de formas extrañas en museos europeos y encontró una descripción de un demonio moribundo en el Zoológico de Londres, que mostraba una similitud con el DFTD.

El calicivirus, el veneno 1080, los productos químicos agrícolas y la fragmentación del hábitat combinados con un retrovirus fueron otras causas propuestas. También se sospechaba de toxinas ambientales. En marzo de 2006, un demonio escapó de un parque a una zona infectada con DFTD. Fue recapturada con marcas de mordiscos en la cara y regresó a vivir con los otros demonios en el parque. Ella hirió a un hombre y en octubre ambos demonios tenían DFTD, que posteriormente se propagó a otros dos (un incidente que en retrospectiva se entendería en el contexto de la teoría de la transmisión por aloinjerto).

En 2006, la DFTD fue clasificada como enfermedad de declaración obligatoria en la Lista B según la Ley de Salud Animal del Gobierno de Tasmania de 1995. Se desarrolló la estrategia de desarrollar una población asegurada en cautiverio. Fue reevaluado en 2008. Una investigación realizada en 2007 sobre el sistema inmunológico de los demonios encontró que, al combatir otros patógenos, la respuesta del sistema inmunológico era normal, lo que llevó a sospechar que los demonios no eran capaces de detectar las células cancerosas como &#34 ;no-yo". En 2007, se predijo que las poblaciones podrían extinguirse localmente dentro de 10 a 15 años después de que ocurriera la DFTD, y predijo que la enfermedad se propagaría por toda la zona de distribución de los demonios de Tasmania, provocando que los demonios se extinguieran dentro de 25 a 35 años.

En 2016, los demonios están en peligro de extinción, ya que se demostró que las poblaciones localizadas han disminuido en un 90 por ciento y una disminución general de las especies de más del 80 por ciento en menos de 20 años, y algunos modelos predicen la extinción. A pesar de esto, las poblaciones de demonios persisten en las zonas afectadas por las enfermedades. Los demonios, en cierto modo, han luchado contra la extinción desarrollando el gen que es inmune a los tumores. Los genes ya existían en el demonio de Tasmania como parte de su sistema inmunológico. Aumentaron en frecuencia debido a la selección natural. Es decir, los individuos con formas particulares de estos genes (alelos) sobrevivieron y se reprodujeron de manera desproporcionada con respecto a aquellos que carecían de variantes específicas cuando la enfermedad estaba presente.

En 2018, se informó que una población de demonios en el extremo suroeste de Tasmania estaba libre de DFTD.

Sociedad y cultura

En 2008, se pensaba que un demonio, al que quienes lo trataron y trabajaron con el nombre de Cedric, tenía inmunidad natural a la enfermedad, pero desarrolló dos tumores faciales a finales de 2008. Los tumores fueron extirpados y los funcionarios pensaron que Cedric se estaba recuperando bien, pero en septiembre de 2010 se descubrió que el cáncer se había extendido a los pulmones, lo que llevó a su eutanasia.

Direcciones de investigación

La vacunación con células cancerosas irradiadas no ha tenido éxito.

En 2013, un estudio que utilizó ratones como modelo para los demonios de Tasmania sugirió que una vacuna DFTD podría ser beneficiosa. En 2015, un estudio que mezcló células muertas de DFTD con una sustancia inflamatoria estimuló una respuesta inmune en cinco de seis demonios inyectados con la mezcla, lo que generó una vacuna contra DFTD. Las pruebas de campo de las posibles vacunas se han llevado a cabo como un proyecto de colaboración entre el Instituto Menzies de Investigación Médica y el Programa Save the Tasmanian Devil. La vacuna indujo fuertes respuestas inmunes, pero la vacuna no protegió a todos los demonios del desarrollo de DFTD. Una vacuna de cebo oral para la DFTD se encuentra en las primeras etapas de desarrollo en 2020.

La investigación realizada por el profesor Greg Woods del Instituto Menzies de Investigación Médica de la Universidad de Tasmania ha mostrado evidencia alentadora para el desarrollo potencial de una vacuna que utiliza células de tumores faciales de demonios muertos para desencadenar una respuesta inmune en demonios sanos. Las pruebas de campo de la vacuna se están llevando a cabo como un proyecto de colaboración entre el Instituto Menzies de Investigación Médica y el Programa Save the Tasmanian Devil en el marco del programa Wild Devil Recovery, y tiene como objetivo probar el protocolo de inmunización como una herramienta para garantizar que el diablo se recupere. s supervivencia a largo plazo en la naturaleza.

En marzo de 2017, científicos de la Universidad de Tasmania presentaron un aparente primer informe de haber tratado con éxito a demonios de Tasmania con la enfermedad, inyectando células cancerosas vivas en los demonios infectados para estimular su sistema inmunológico para reconocer y combatir la enfermedad. En 2019, investigadores de la Universidad de Sydney informaron sobre una diversidad restringida del repertorio de células T en demonios con DFTD, lo que sugiere que la DFTD puede afectar directamente al sistema inmunológico del huésped. Se han realizado varios estudios de moléculas de puntos de control inmunitario, como PD-1 y PD-L1, en demonios y sugieren que las posibles vías de evasión inmunitaria utilizadas por los cánceres humanos también podrían estar activas en la DFTD.

Existe alguna evidencia que sugiere que el tumor DFTD está evolucionando para ser menos fatal para los demonios de Tasmania.