Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de Von Willebrand (VWD) es el trastorno hereditario de la coagulación de la sangre más frecuente en los seres humanos. Una forma adquirida a veces puede resultar de otras condiciones médicas. Surge de una deficiencia en la calidad o cantidad del factor de von Willebrand (VWF), una proteína multimérica que se requiere para la adhesión plaquetaria. Se sabe que afecta a varias razas de perros y humanos. Las tres formas de VWD son hereditarias, adquiridas y de tipo pseudo o plaquetario. Los tres tipos de VWD hereditaria son VWD tipo 1, VWD tipo 2 y VWD tipo 3. El tipo 2 contiene varios subtipos. La VWD de tipo plaquetario también es una afección hereditaria.

En 2008, una nueva categoría de diagnóstico de "FvW bajo" se propuso incluir a aquellos individuos cuyos niveles de factor de von Willebrand estaban por debajo del rango de referencia normal pero no lo suficientemente bajos como para ser enfermedad de von Willebrand (niveles en el rango de 30-50 UI/dL). Los pacientes con FvW bajo pueden experimentar sangrado, a pesar de las reducciones leves en los niveles de FvW.

La VWD tipo 1 es el tipo más común del trastorno, con síntomas hemorrágicos leves, como hemorragias nasales, aunque ocasionalmente pueden presentarse síntomas más graves. El tipo de sangre puede afectar la presentación y la gravedad de los síntomas de la VWD.

VWD tipo 2 es el segundo tipo más común del trastorno y tiene síntomas de leves a moderados.

El factor lleva el nombre del médico finlandés Erik Adolf von Willebrand, quien describió por primera vez la afección en 1926. Las pautas para el diagnóstico y el tratamiento de la VWD se actualizaron en 2021.

Signos y síntomas

Los diversos tipos de VWD se presentan con diversos grados de tendencia al sangrado, generalmente en forma de hematomas fáciles, hemorragias nasales y encías sangrantes. Las mujeres pueden experimentar períodos menstruales abundantes y pérdida de sangre durante el parto.

Las hemorragias internas graves y las hemorragias en las articulaciones son poco frecuentes en todos los casos, excepto en el tipo más grave, la VWD tipo 3.

Genética

El gen VWF se encuentra en el brazo corto p del cromosoma 12 (12p13.2). Tiene 52 exones que abarcan 178 kbp. Los tipos 1 y 2 se heredan como rasgos autosómicos dominantes. Ocasionalmente, el tipo 2 también se hereda recesivamente. El tipo 3 se hereda como autosómico recesivo. Sin embargo, algunos individuos heterocigotos para el tipo 3 pueden ser diagnosticados con VWD tipo 1, lo que indica una herencia intermedia en esos casos. La VWD ocurre en aproximadamente el 1% de la población y afecta a hombres y mujeres por igual.

Por lo general, las pruebas genéticas no forman parte del estudio inicial de la enfermedad de von Willebrand y no son necesarias para las personas a las que se les diagnostica VWD tipo 1 según el historial clínico y las pruebas de laboratorio. Es principalmente útil para:

• Evaluar a los miembros de la familia de individuos que han conocido variantes.
• Diferenciando entre el tipo 2B y el tipo de plaqueta VWD, así como entre el tipo 2N VWD y la hemofilia A.

Fisiopatología

El factor de von Willebrand es principalmente activo en condiciones de alto flujo sanguíneo y esfuerzo cortante. La deficiencia de VWF, por lo tanto, se muestra principalmente en órganos con vasos pequeños extensos, como la piel, el tracto gastrointestinal y el útero. En la angiodisplasia, una forma de telangiectasia del colon, la tensión de cizallamiento es mucho más alta que en los capilares promedio y el riesgo de sangrado aumenta concomitantemente.

En casos más graves de VWD tipo 1, los cambios genéticos son comunes dentro del gen VWF y son altamente penetrantes. En casos más leves de VWD tipo 1, puede existir un espectro complejo de patología molecular además de polimorfismos del gen VWF solo.

El grupo sanguíneo ABO del individuo puede influir en la presentación y la patología de la VWD. Aquellos individuos con el grupo sanguíneo O tienen un nivel medio más bajo que los individuos con otros grupos sanguíneos. A menos que se utilicen rangos de referencia de antígenos del VWF específicos del grupo ABO, las personas normales del grupo O pueden ser diagnosticadas como VWD tipo I, y algunas personas del grupo sanguíneo AB con un defecto genético del VWF pueden pasar por alto el diagnóstico porque los niveles de VWF están elevados debido a grupo sanguíneo.

Diagnóstico

Las pruebas básicas que se realizan en cualquier paciente con problemas de sangrado son un hemograma completo-CBC (especialmente recuento de plaquetas), tiempo de tromboplastina parcial activada-TTPA, tiempo de protrombina con Razón Internacional Normalizada-PTINR, tiempo de trombina-TT y nivel de fibrinógeno. Los pacientes con pruebas anormales generalmente se someten a más pruebas para hemofilias. Se pueden realizar otros ensayos de factores de coagulación dependiendo de los resultados de un examen de coagulación. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand suelen mostrar un tiempo de protrombina normal y una prolongación variable del tiempo de tromboplastina parcial.

Cuando se sospecha VWD, se debe investigar el plasma sanguíneo de un paciente para detectar deficiencias cuantitativas y cualitativas de VWF. Esto se logra midiendo la cantidad de FvW en un ensayo de antígeno de FvW y la funcionalidad del FvW con un ensayo de unión a glicoproteína (GP)Ib, un ensayo de unión a colágeno o una actividad del cofactor de ristocetina (RiCof) o aglutinación plaquetaria inducida por ristocetina (RIPA).) ensayos. Los niveles de factor VIII también se miden porque el factor VIII está unido al VWF, lo que protege al factor VIII de una descomposición rápida dentro de la sangre. La deficiencia de VWF puede conducir a una reducción de los niveles de factor VIII, lo que explica la elevación del PTT. Los niveles normales no excluyen todas las formas de VWD, particularmente el tipo 2, que solo puede revelarse investigando la interacción de las plaquetas con el subendotelio bajo flujo, un estudio de coagulación altamente especializado que no se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los laboratorios médicos. Un ensayo de agregación plaquetaria mostrará una respuesta anormal a la ristocetina con respuestas normales a los otros agonistas utilizados:

Un ensayo de función plaquetaria puede dar un tiempo de cierre anormal de colágeno/epinefrina y, en la mayoría de los casos, un tiempo normal de colágeno/ADP. Se puede considerar el tipo 2N si los niveles de factor VIII son desproporcionadamente bajos, pero la confirmación requiere una "unión de factor VIII" ensayo. Las pruebas de laboratorio adicionales que ayudan a clasificar los subtipos de VWD incluyen el análisis de multímeros de von Willebrand, el ensayo de agregación de plaquetas inducida por ristocetina modificada y la proporción de propéptido de VWF a antígeno de propéptido de VWF. En casos de sospecha de síndrome de von Willebrand adquirido, se debe realizar un estudio de mezcla (análisis del plasma del paciente junto con plasma normal agrupado/PNP y una mezcla de los dos analizados inmediatamente, a la hora ya las dos horas). La detección de la VWD se complica porque el VWF es un reactivo de fase aguda cuyos niveles aumentan con la infección, el embarazo y el estrés.

Las pruebas de VWD pueden verse influenciadas por los procedimientos de laboratorio. Existen numerosas variables en el procedimiento de prueba que pueden afectar la validez de los resultados de la prueba y pueden dar como resultado un diagnóstico erróneo o erróneo. La posibilidad de errores de procedimiento suele ser mayor durante la fase preanalítica (durante la recolección, el almacenamiento y el transporte de la muestra), especialmente cuando la prueba se contrata a una instalación externa y la muestra se congela y transporta largas distancias. Los errores de diagnóstico no son infrecuentes, y la tasa de competencia de las pruebas varía entre los laboratorios, con tasas de error que van del 7 al 22 % en algunos estudios hasta el 60 % en casos de clasificación errónea del subtipo de VWD. Para aumentar la probabilidad de un diagnóstico adecuado, las pruebas deben realizarse en un centro con procesamiento inmediato en el sitio en un laboratorio de coagulación especializado.

Tipos

Los cuatro tipos hereditarios de VWD descritos son el tipo 1, tipo 2, tipo 3 y tipo pseudoplaquetario. La mayoría de los casos son hereditarios, pero se han descrito formas adquiridas de VWD. La clasificación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia depende de la definición de defectos cualitativos y cuantitativos.

Tipo 1

La VWD tipo 1 (40-80 % de todos los casos de VWD) es un defecto cuantitativo que es heterocigoto para el gen defectuoso. Puede surgir de la falta de secreción de VWF a la circulación o de que el VWF se elimine más rápido de lo normal. Los niveles reducidos de VWF se detectan al 20-50% de lo normal, es decir, 20-50 UI.

Muchos pacientes son asintomáticos o pueden tener síntomas leves y no tener una coagulación claramente alterada, lo que podría sugerir un trastorno hemorrágico. A menudo, el descubrimiento de la VWD se produce incidentalmente a otros procedimientos médicos que requieren un análisis de sangre. La mayoría de los casos de VWD tipo 1 nunca se diagnostican debido a la presentación asintomática o leve del tipo I y la mayoría de las personas generalmente terminan llevando una vida normal sin complicaciones, y muchas no saben que tienen el trastorno.

Sin embargo, pueden surgir problemas en algunas pacientes en forma de sangrado después de la cirugía (incluidos los procedimientos dentales), hematomas que se notan con facilidad o menorragia (períodos menstruales abundantes). La minoría de los casos del tipo 1 puede presentarse con síntomas hemorrágicos severos.

Tipo 2

La VWD tipo 2 (15-50 % de los casos) es un defecto cualitativo y la tendencia al sangrado puede variar entre los individuos. Existen cuatro subtipos: 2A, 2B, 2M y 2N. Estos subtipos dependen de la presencia y el comportamiento de los multímeros subyacentes.

Tipo 2A

La capacidad de los factores de von Willebrand cualitativamente defectuosos para fusionarse y formar multímeros de FvW grandes se ve afectada, lo que da como resultado una menor cantidad de multímeros de FvW grandes y una baja actividad de RCoF. Solo se detectan pequeñas unidades multiméricas en la circulación. El análisis del antígeno del factor de von Willebrand (VWF:Ag) es bajo o normal.

Tipo 2B

Esta es una "ganancia de función" defecto. La capacidad del FVW cualitativamente defectuoso para unirse al receptor de la glicoproteína Ib (GPIb) en la membrana de las plaquetas aumenta de manera anormal, lo que lleva a su unión espontánea a las plaquetas y la subsiguiente eliminación rápida de las plaquetas unidas y de los multímeros grandes del FVW. Puede ocurrir trombocitopenia. Los multímeros grandes de VWF están reducidos o ausentes de la circulación.

La actividad del cofactor de ristocetina es baja cuando el plasma pobre en plaquetas del paciente se compara con las plaquetas normales de un donante fijadas en formalina. Sin embargo, cuando el ensayo se realiza con las propias plaquetas del paciente (plasma rico en plaquetas), una cantidad de ristocetina inferior a la normal provoca la agregación. Esto se debe a que los grandes multímeros de VWF permanecen unidos a las plaquetas del paciente. Los pacientes con este subtipo no pueden usar desmopresina como tratamiento para el sangrado, ya que puede provocar una agregación plaquetaria no deseada y un agravamiento de la trombocitopenia.

Tipo 2M

La VWD tipo 2M es un defecto cualitativo del VWF que se caracteriza por su menor capacidad para unirse al receptor GPIb en la membrana de las plaquetas y su capacidad normal de multimerización. Los niveles de antígeno VWF son normales. La actividad del cofactor de ristocetina está disminuida y los multímeros grandes de VWF de alto peso molecular están presentes en la circulación.

Tipo 2N (Normandía)

Esta es una deficiencia de la unión del VWF al factor VIII de la coagulación. La prueba de antígeno VWF es normal, lo que indica una cantidad normal de VWF. El ensayo del cofactor de ristocetina es normal. El análisis del factor VIII de la coagulación mostrará una marcada disminución cuantitativa, equivalente a los niveles observados en la hemofilia A. Esto ha llevado a que algunos pacientes con EVW tipo 2N sean mal diagnosticados con hemofilia A.

Tipo 3

El tipo 3 es la forma más grave de VWD (homocigoto para el gen defectuoso) y se caracteriza por la ausencia total de producción de VWF. El factor von Willebrand es indetectable en el ensayo de antígeno VWF. Dado que el FVW protege al factor VIII de la coagulación de la degradación proteolítica, la ausencia total de FVW conduce a un nivel extremadamente bajo del factor VIII, equivalente al que se observa en la hemofilia A grave con sus manifestaciones clínicas de hemorragias internas y externas potencialmente mortales. El patrón de herencia de la VWD tipo 3 es autosómico recesivo, mientras que el patrón de herencia de la hemofilia A es recesivo ligado al cromosoma X.

Comparación

Tipo plaquetas

La VWD de tipo plaquetario (también conocida como pseudo-VWD) es un defecto genético autosómico dominante de las plaquetas. El VWF es cualitativamente normal y las pruebas genéticas del gen von Willebrand y la proteína VWF no revelan alteraciones mutacionales. El defecto radica en el receptor GPIb cualitativamente alterado en la membrana plaquetaria que aumenta su afinidad para unirse al VWF. Los agregados de plaquetas grandes y los multímeros de FvW de alto peso molecular se eliminan de la circulación, lo que da como resultado una trombocitopenia y una disminución o ausencia de multímeros de FvW grandes. La actividad del cofactor de ristocetina y la pérdida de multímeros grandes de VWF son similares a la VWD tipo 2B.

Adquirido

La VWD adquirida puede ocurrir en pacientes con autoanticuerpos. En este caso, la función del VWF no se inhibe, pero el complejo VWF-anticuerpo se elimina rápidamente de la circulación.

Una forma de VWD ocurre en pacientes con estenosis de la válvula aórtica, lo que lleva a una hemorragia gastrointestinal (síndrome de Heyde). Esta forma de VWD adquirida puede ser más frecuente de lo que se piensa actualmente. En 2003, Vincentelli et al. observaron que los pacientes con EVW adquirida y estenosis aórtica que se sometieron a reemplazo valvular experimentaron una corrección de sus anomalías hemostáticas, pero que las anomalías hemostáticas pueden reaparecer después de 6 meses cuando se reemplaza la válvula protésica. una mala coincidencia con el paciente. De manera similar, la VWD adquirida contribuye a la tendencia al sangrado en personas con un implante de un dispositivo de asistencia ventricular izquierda (una bomba que bombea sangre desde el ventrículo izquierdo del corazón hacia la aorta).

Tratamiento

Para los pacientes con VWD tipo 1 y VWD tipo 2A, la desmopresina está disponible en diferentes preparaciones, recomendadas para su uso en casos de traumatismos menores o como preparación para procedimientos dentales o quirúrgicos menores. La desmopresina estimula la liberación de VWF de los cuerpos de Weibel-Palade de las células endoteliales, lo que aumenta los niveles de VWF (así como el factor VIII coagulante) de tres a cinco veces. La desmopresina también está disponible como preparación para administración intranasal (Stimate) y como preparación para administración intravenosa. La desmopresina está contraindicada en la EVW tipo 2b debido al riesgo de trombocitopenia agravada y complicaciones trombóticas. La desmopresina probablemente no sea eficaz en la VWD tipo 2M y rara vez lo es en la VWD tipo 2N. Es totalmente ineficaz en la VWD tipo 3.

Para las mujeres con sangrado menstrual abundante, los medicamentos anticonceptivos orales que contienen estrógeno son efectivos para reducir la frecuencia y duración de los períodos menstruales. Los compuestos de estrógeno y progesterona disponibles para su uso en la corrección de la menorragia son etinilestradiol y levonorgestrel (Levona, Nordette, Lutera, Trivora). La administración de etinilestradiol disminuye la secreción de la hormona luteinizante y la hormona estimulante del folículo de la hipófisis, lo que lleva a la estabilización de la superficie endometrial del útero.

La desmopresina es un análogo sintético de la hormona antidiurética natural vasopresina. Su uso excesivo puede provocar retención de agua e hiponatremia dilucional con la consiguiente convulsión.

Para los pacientes con VWD programados para cirugía y los casos de enfermedad de VWD complicada por una hemorragia clínicamente significativa, los concentrados de factor VIII de pureza media derivados de humanos, que también contienen factores de von Willebrand, están disponibles para la profilaxis y el tratamiento. Humate P, Alphanate, Wilate y Koate HP están disponibles comercialmente para la profilaxis y el tratamiento de la VWD. Los concentrados de factor VIII monoclonalmente purificados y los concentrados de factor VIII recombinante contienen una cantidad insignificante de VWF, por lo que no son clínicamente útiles.

El desarrollo de aloanticuerpos se produce en el 10-15 % de los pacientes que reciben concentrados de factor VIII de pureza media derivados de humanos y se debe tener en cuenta el riesgo de reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia, al administrar estos preparados. La administración de este último también se asocia con un mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas.

Las transfusiones de sangre se administran según sea necesario para corregir la anemia y la hipotensión secundaria a la hipovolemia. Se recomienda la infusión de concentrados de plaquetas para la corrección de la hemorragia asociada con la VWD de tipo plaquetario.

Vonicog alfa es un factor de von Willebrand recombinante que se aprobó para su uso en los Estados Unidos en diciembre de 2015 y para su uso en la Unión Europea en agosto de 2018.

Epidemiología

La prevalencia de la VWD es de aproximadamente uno de cada 100 individuos. Sin embargo, la mayoría de estas personas no presentan síntomas. La prevalencia de casos clínicamente significativos es de uno por 10.000. Debido a que la mayoría de las formas son bastante leves, se detectan con mayor frecuencia en mujeres, cuya tendencia al sangrado se manifiesta durante la menstruación. Puede ser más grave o evidente en personas con tipo de sangre O.

Historia

En 1924, una niña de 5 años de edad de Föglö, Åland, Finlandia, fue llevada al Hospital Deaconess en Helsinki, donde fue atendida por el médico finlandés Erik Adolf von Willebrand. Finalmente, evaluó a 66 miembros de su familia e informó en un artículo en sueco de 1926 que se trataba de un trastorno hemorrágico no descrito anteriormente que difería de la hemofilia. Publicó otro artículo sobre el trastorno en 1931, en idioma alemán, que atrajo la atención internacional sobre la enfermedad. El nombre epónimo se asignó a la enfermedad entre finales de la década de 1930 y principios de la de 1940, en reconocimiento a la extensa investigación de von Willebrand.

En la década de 1950, quedó claro que un "factor plasmático", el factor VIII, estaba disminuido en estas personas y que la fracción I-0 de Cohn podía corregir tanto la deficiencia plasmática de FVIII como el tiempo de sangrado prolongado.. Desde ese momento, el factor que causaba el tiempo de sangrado prolongado se denominó "factor de von Willebrand" en honor a Erik Adolf von Willebrand.

En la década de 1970 se reconocieron formas variantes de VWF, y estas variaciones ahora se reconocen como el resultado de la síntesis de una proteína anormal. Durante la década de 1980, los estudios moleculares y celulares distinguieron con mayor precisión la hemofilia A y la VWD. Las personas que tenían VWD tenían un gen FVIII normal en el cromosoma X y algunas tenían un gen VWF anormal en el cromosoma 12. La secuenciación de genes identificó que muchas de estas personas tenían una mutación en el gen VWF. Las causas genéticas de las formas más leves de VWF bajo aún están bajo investigación, y es posible que estas formas no siempre sean causadas por un gen de VWF anormal.

Otros animales

La VWD también puede afectar a perros, cerdos y ratones. Además, se han notificado casos en gatos, caballos, ganado y conejos.

La mutación causal de la VWD tipo 1 se identificó en perros de las razas dóberman pinscher, pinscher alemán, boyero de Berna, manchester terrier, kerry blue terrier, cardigan galés corgi, caniche, coton de tulear, drentse patrijshond, papillon y Stabyhoun. Se identificaron mutaciones causales para el tipo 2 en perros de las razas braco alemán de pelo duro, braco alemán de pelo corto y crestado chino; y para el tipo 3 en perros de las razas Kooikerhondje, Scottish Terrier y Shetland Sheepdog. En perros afectados por VWD tipo 1, la mutación causal fue la misma en todas las razas y también se detectó la misma mutación en algunos pacientes humanos con VWD tipo 1. Por el contrario, las mutaciones que causan la EVW tipo 3 en perros son específicas de cada raza. Se ofrece evaluación genética para razas conocidas.

En cerdos, también se ha identificado la mutación causal de la VWD tipo 3. Se trata de una gran duplicación dentro del gen del FVW y provoca graves daños en la función del gen, de modo que prácticamente no se produce proteína del FVW. El cuadro clínico en los cerdos es muy similar al de los humanos con VWD tipo 3. Por lo tanto, esos cerdos son modelos valiosos para la investigación clínica y farmacológica.

Se produjeron ratones afectados por VWD tipo 3 mediante ingeniería genética para obtener un modelo de tamaño pequeño para la enfermedad humana. En estas cepas, se eliminó el gen VWF.

En animales de otras especies afectados por VWD, aún no se han identificado las mutaciones causales.

Manifestaciones orales

En caso de deficiencia severa, puede haber sangrado gingival espontáneo, equimosis y epistaxis. Los síntomas de la VWD incluyen sangrado posoperatorio, sangrado después de una extracción dental, sangrado gingival, epistaxis y aparición fácil de hematomas. La ingesta de anticonceptivos orales como tratamiento de primera línea para la menorragia puede provocar agrandamiento de las encías y sangrado en las mujeres.

Los trastornos plaquetarios o de la coagulación con hemostasia gravemente alterada pueden causar sangrado gingival espontáneo, como se observa junto con agrandamientos gingivales hiperémicos hiperplásicos en pacientes leucémicos. La deposición de hemosiderina y otros productos de degradación de la sangre en las superficies de los dientes que los vuelven marrones puede ocurrir con sangrado oral continuo durante períodos prolongados.

La localización de las hemorragias orales fue la siguiente: frenillo labial, 60%; lengua, 23%; mucosa bucal, 17% y encía y paladar, 0,5%. La hemofilia severa tendrá las hemorragias más frecuentes, seguida de la hemofilia moderada y luego la leve. En su mayoría provienen de lesiones traumáticas. El sangrado también será inducido por factores iatrogénicos y malas prácticas de higiene bucal. La frecuencia de hemorragia oral por localización en personas con deficiencia de F VIII y F IX es: encía, 64%; pulpa dental, 13%; lengua, 7,5%; labio, 7%; paladar, 2% y mucosa bucal, 1%.

Consideraciones dentales

Los protocolos sugieren el uso de concentrado de factor junto con el uso de técnicas hemostáticas locales, como la sutura, y medidas locales, como el uso de celulosa oxidada, por ejemplo, Surgicel o pegamento de fibrina junto con la administración posoperatoria. agentes antifibrinolíticos en su caso.

El uso de cualquier medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) debe ser discutido previamente con el hematólogo del paciente debido a su efecto sobre la agregación plaquetaria. No existen restricciones con respecto al tipo de agente anestésico local utilizado, aunque los que tienen vasoconstrictores pueden proporcionar hemostasia local adicional.