Enfermedad de Von Hippel-Lindau
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), también conocida como Von Síndrome de Hippel-Lindau, es un trastorno genético raro con afectación multisistémica. Se caracteriza por quistes viscerales y tumores benignos con potencial de transformación maligna posterior. Es un tipo de facomatosis que resulta de una mutación en el gen supresor de tumores Von Hippel-Lindau en el cromosoma 3p25.3.
Signos y síntomas
| Tipo tumoral | Prevalencia |
|---|---|
| Cistes pancreáticos | 50-91% |
| Cerebellar hemangioblastoma | 44-72% |
| Cistes renales | 59-63% |
| Hemangioblastoma retina | 45-59% |
| Carcinoma de células renales | 24-45% |
| Hemangioblastoma de la médula espinal | 13-59% |
| Papillary cystadenoma of the epididymis | 10-60% de hombres |
| Pheochromocytoma | 0-60% |
| Tumor neuroendocrino del páncreas | 5-17% |
| Cistadenoma elevado del páncreas | 12% |
| Hemangioblastoma medular | 5% |
Los signos y síntomas asociados con la enfermedad de VHL incluyen dolores de cabeza, problemas de equilibrio y para caminar, mareos, debilidad en las extremidades, problemas de visión y presión arterial alta.
Las afecciones asociadas con la enfermedad de VHL incluyen angiomatosis, hemangioblastomas, feocromocitoma, carcinoma de células renales, quistes pancreáticos (cistoadenoma seroso pancreático), tumor del saco endolinfático y cistoadenomas papilares bilaterales del epidídimo (hombres) o del ligamento ancho del útero (mujeres). La angiomatosis ocurre en el 37,2% de los pacientes que presentan enfermedad de VHL y generalmente ocurre en la retina. Como resultado, la pérdida de la visión es muy común. Sin embargo, otros órganos pueden verse afectados: accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos y enfermedades cardiovasculares son síntomas adicionales comunes. Aproximadamente el 40% de la enfermedad de VHL se presenta con hemangioblastomas del SNC y están presentes en alrededor del 60-80%. Los hemangioblastomas espinales se encuentran en el 13-59 % de la enfermedad de VHL y son específicos porque el 80 % se encuentran en la enfermedad de VHL. Aunque todos estos tumores son comunes en la enfermedad de VHL, alrededor de la mitad de los casos se presentan con un solo tipo de tumor.
Patogénesis
La enfermedad es causada por mutaciones del gen supresor de tumores Von Hippel-Lindau (VHL) en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26). Hay más de 1500 mutaciones de la línea germinal y mutaciones somáticas encontradas en la enfermedad de VHL.
Cada célula del cuerpo tiene 2 copias de cada gen (salvo las que se encuentran en los cromosomas sexuales, X e Y). En la enfermedad de VHL, una copia del gen VHL tiene una mutación y produce una proteína VHL defectuosa (pVHL). Sin embargo, la segunda copia todavía produce una proteína funcional. La condición se hereda de manera autosómica dominante: una copia del gen defectuoso es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar tumores.
Aproximadamente el 20 % de los casos de enfermedad de VHL se encuentran en personas sin antecedentes familiares, lo que se conoce como mutaciones de novo. Una mutación heredada del gen VHL es responsable del 80 por ciento restante de los casos.
El 30-40 % de las mutaciones en el gen VHL consisten en mutaciones de deleción de 50-250 kb que eliminan una parte del gen o el gen completo y las regiones flanqueantes del ADN. El 60-70% restante de la enfermedad de VHL está causado por el truncamiento de pVHL por mutaciones sin sentido, mutaciones indel o mutaciones en el sitio de empalme.
Proteína VHL
La proteína VHL (pVHL) participa en la regulación de una proteína conocida como factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α). Esta es una subunidad de un factor de transcripción heterodimérico que a niveles normales de oxígeno celular está altamente regulado. En condiciones fisiológicas normales, pVHL reconoce y se une a HIF1α solo cuando hay oxígeno debido a la hidroxilación postraduccional de 2 residuos de prolina dentro de la proteína HIF1α. pVHL es una ligasa E3 que ubiquitina HIF1α y provoca su degradación por el proteasoma. En condiciones de bajo nivel de oxígeno o en casos de enfermedad de VHL donde el gen VHL está mutado, pVHL no se une a HIF1α. Esto permite que la subunidad se dimerice con HIF1β y active la transcripción de una serie de genes, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular, el factor de crecimiento B derivado de plaquetas, la eritropoyetina y los genes implicados en la captación y el metabolismo de la glucosa. Una nueva mutación missense novedosa en los genes VHL c.194 C>T, c.239 G>A, c.278 G>A, c.319 C>G, c.337 C>G que conduce a las siguientes variaciones p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu en la proteína contribuyeron al carcinoma renal de células claras.
Diagnóstico
La detección de tumores específicos de la enfermedad de VHL es importante en el diagnóstico de la enfermedad. En personas con antecedentes familiares de enfermedad de VHL, un hemangioblastoma, un feocromocitoma o un carcinoma de células renales pueden ser suficientes para hacer un diagnóstico. Como todos los tumores asociados con la enfermedad de VHL se pueden encontrar de forma esporádica, se deben identificar al menos dos tumores para diagnosticar la enfermedad de VHL en una persona sin antecedentes familiares.
El diagnóstico genético también es útil en el diagnóstico de la enfermedad de VHL. En la enfermedad de VHL hereditaria, se pueden utilizar técnicas como el Southern blot y la secuenciación de genes para analizar el ADN e identificar mutaciones. Estas pruebas se pueden usar para evaluar a los familiares de las personas afectadas por la enfermedad de VHL; Los casos de novo que producen mosaicismo genético son más difíciles de detectar porque no se encuentran mutaciones en los glóbulos blancos que se usan para el análisis genético.
Clasificación
La enfermedad de VHL se puede subdividir según las manifestaciones clínicas, aunque estos grupos a menudo se correlacionan con ciertos tipos de mutaciones presentes en el gen VHL.
Tratamiento
El reconocimiento y tratamiento tempranos de las manifestaciones específicas de VHL pueden disminuir sustancialmente las complicaciones y mejorar la calidad de vida. Por esta razón, las personas con enfermedad de VHL generalmente se someten a exámenes de detección de angiomas retinianos, hemangioblastomas del SNC, carcinomas renales de células claras y feocromocitomas. Los hemangioblastomas del SNC generalmente se extirpan quirúrgicamente si son sintomáticos. La fotocoagulación y la crioterapia suelen utilizarse para el tratamiento de los angiomas retinianos sintomáticos, aunque los tratamientos antiangiogénicos también pueden ser una opción. Los tumores renales se pueden extirpar mediante una nefrectomía parcial u otras técnicas, como la ablación por radiofrecuencia.
Belzutifan es un fármaco en investigación para el tratamiento del carcinoma de células renales asociado a la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Epidemiología
La enfermedad de VHL tiene una incidencia de uno en 36.000 nacimientos. Hay más de 90% de penetrancia a la edad de 65 años. La edad en el momento del diagnóstico varía desde la infancia hasta los 60 a 70 años, con una edad promedio del paciente en el momento del diagnóstico clínico de 26 años.
Historia
El oftalmólogo alemán Eugen von Hippel describió por primera vez los angiomas en el ojo en 1904. Arvid Lindau describió los angiomas del cerebelo y la columna vertebral en 1927. El término enfermedad de Von Hippel-Lindau se utilizó por primera vez en 1936; sin embargo, su uso se volvió común solo en la década de 1970.
Casos destacados
Se presume que algunos descendientes de la familia McCoy (involucrados en la disputa Hatfield-McCoy de Appalachia, EE. UU.) tienen VHL. En un artículo que apareció en Associated Press, un endocrinólogo de la Universidad de Vanderbilt especuló que la hostilidad que subyace a la disputa entre Hatfield y McCoy puede deberse en parte a las consecuencias de la enfermedad de Von Hippel-Lindau. El artículo sugiere que la familia McCoy estaba predispuesta al mal genio porque muchos de ellos tenían un feocromocitoma que producía un exceso de adrenalina y una tendencia al temperamento explosivo.
Nomenclatura
Otros nombres poco comunes son: angiomatosis retinae, angiomatosis cerebelo-retiniana familiar, hemangioblastomatosis cerebelorretinal, enfermedad de Hippel, síndrome de Hippel-Lindau, HLS, VHL, enfermedad de Lindau o angiomatosis retinocerebelosa.
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