Enfermedad de Urbach-Wiethe

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La enfermedad de Urbach-Wiethe se hereda de una manera autosómica recesiva.
La enfermedad de Urbach-Wiethe es un trastorno genético recesivo muy poco frecuente, con aproximadamente 400 casos reportados desde su descubrimiento. Fue reportada oficialmente por primera vez en 1929 por Erich Urbach y Camillo Wiethe, aunque se han identificado casos desde 1908.

Los síntomas de la enfermedad varían considerablemente de una persona a otra. Pueden incluir voz ronca, lesiones y cicatrices en la piel, piel que se daña fácilmente con mala cicatrización, piel seca y arrugada, y pápulas alrededor de los párpados que forman cuentas. Todos estos síntomas son resultado de un engrosamiento general de la piel y las membranas mucosas. En algunos casos, también se produce un endurecimiento del tejido cerebral en los lóbulos temporales mediales, lo que puede provocar epilepsia y anomalías neuropsiquiátricas. La enfermedad no suele ser mortal y los pacientes no presentan una disminución de la esperanza de vida.Dado que la enfermedad de Urbach-Wiethe es autosómica recesiva, las personas pueden ser portadoras de la enfermedad sin presentar síntomas. La enfermedad está causada por mutaciones con pérdida de función en el cromosoma 1 en 1q21, el gen de la proteína de matriz extracelular 1 (ECM1). Los síntomas dermatológicos se deben a la acumulación de material hialino en la dermis y al engrosamiento de las membranas basales de la piel. La enfermedad de Urbach-Wiethe se diagnostica típicamente por sus manifestaciones dermatológicas clínicas, en particular las pápulas con forma de rosario en los párpados. El descubrimiento de las mutaciones en el gen ECM1 ha permitido el uso de pruebas genéticas para confirmar un diagnóstico clínico inicial. El ácido peryódico de Schiff (PAS) y la tinción inmunohistoquímica también pueden utilizarse para el diagnóstico.Actualmente, no existe cura para la enfermedad de Urbach-Wiethe, aunque existen maneras de tratar individualmente muchos de sus síntomas. El descubrimiento de las mutaciones del gen ECM1 ha abierto la posibilidad de la terapia génica o de una proteína ECM1 recombinante para el tratamiento de la enfermedad de Urbach-Wiethe, pero ninguna de estas opciones está disponible actualmente. Algunos investigadores están examinando a pacientes con la enfermedad de Urbach-Wiethe para obtener más información sobre otras afecciones que presentan síntomas neurológicos similares, como el autismo.

Síntomas y signos

La enfermedad de Urbach-Wiethe se caracteriza por síntomas neurológicos y dermatológicos.

Dermatological

Aunque los síntomas pueden variar considerablemente entre las personas afectadas, incluso dentro de la misma familia, suelen comenzar en la infancia y suelen ser resultado del engrosamiento de la piel y las membranas mucosas. El primer síntoma suele ser un llanto débil o una voz ronca debido al engrosamiento de las cuerdas vocales. La voz ronca puede ser una de las manifestaciones clínicas más llamativas de la enfermedad. También aparecen lesiones y cicatrices en la piel, generalmente en la cara y la parte distal de las extremidades. Esto suele ser resultado de una mala cicatrización de las heridas y la cicatrización continúa aumentando con la edad, dejando la piel con un aspecto céreo. La piel puede dañarse fácilmente como resultado de un traumatismo o lesión leve, dejando numerosas ampollas y cicatrices adicionales. La piel también suele estar muy seca y arrugada. Se forman infiltrados blancos o amarillentos en los labios, la mucosa bucal, las amígdalas, la úvula, la epiglotis y el frenillo lingual. Esto puede provocar una infección de las vías respiratorias superiores y, en ocasiones, requiere una traqueotomía para aliviar el síntoma. Un engrosamiento excesivo del frenillo puede restringir el movimiento de la lengua y causar dificultades para hablar. La formación de cuentas en las pápulas alrededor de los párpados es un síntoma muy común y se utiliza a menudo como parte del diagnóstico de la enfermedad. Otros síntomas dermatológicos que se observan ocasionalmente, pero son menos comunes, incluyen pérdida de cabello, parotiditis y otras anomalías dentales, ulceración corneal y degeneración focal de la mácula.

Neurológico

Aunque los cambios dermatológicos son los síntomas más evidentes de la enfermedad de Urbach-Wiethe, muchos pacientes también presentan síntomas neurológicos. Entre el 50 % y el 75 % de los casos diagnosticados de enfermedad de Urbach-Wiethe también presentan calcificaciones simétricas bilaterales en los lóbulos temporales mediales. Estas calcificaciones suelen afectar la amígdala y las circunvoluciones periamigdalinas. Se cree que la amígdala participa en el procesamiento de estímulos biológicamente relevantes y en la memoria emocional a largo plazo, en particular aquellos asociados con el miedo. Tanto la tomografía por emisión de positrones (PET) como la resonancia magnética (RM) han demostrado una correlación entre la activación de la amígdala y la memoria episódica para estímulos emocionales intensos. Por lo tanto, los pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe que presentan calcificaciones y lesiones en estas regiones pueden sufrir alteraciones en estos sistemas. Estas calcificaciones son el resultado de la acumulación de depósitos de calcio en los vasos sanguíneos de esta región cerebral. Con el tiempo, estos vasos se endurecen y el tejido del que forman parte muere, causando lesiones. La cantidad de calcificación suele estar relacionada con la duración de la enfermedad. Es difícil determinar con precisión la prevalencia real de estas calcificaciones, ya que no todos los pacientes se someten a imágenes cerebrales. Algunos pacientes también presentan epilepsia y anomalías neuropsiquiátricas. Los síntomas de la epilepsia pueden comenzar con ataques de ansiedad leves y pueden controlarse con medicamentos antiepilépticos. Otros pacientes presentan síntomas similares a la esquizofrenia, mientras que otros sufren trastornos del estado de ánimo, de ansiedad y psicóticos.
Cromosoma 1, donde el ECM1 mutación ocurre a 1q21

Causas

Los investigadores han mapeado la enfermedad de Urbach-Wiethe en el cromosoma 1, en 1q21, e identificado específicamente el gen de la proteína de matriz extracelular 1 (ECM1) como el gen que contiene las mutaciones que pueden conducir al desarrollo de la enfermedad. Hasta el momento, se han reportado 41 mutaciones diferentes en ECM1 que causan la enfermedad de Urbach-Wiethe. Todas estas fueron mutaciones homocigóticas de pérdida de función (es decir, mutaciones sin sentido, por desplazamiento del marco de lectura o deleciones internas). Se trata de una enfermedad autosómica recesiva, que requiere dos copias mutadas del gen ECM1 para causar la enfermedad.

ECM1 codifica una glicoproteína de origen previamente desconocido. El descubrimiento de que la pérdida de la expresión de ECM1 provoca los síntomas asociados con la enfermedad de Urbach-Wiethe sugiere que ECM1 podría contribuir a la adhesión cutánea, la diferenciación epidérmica, la cicatrización de heridas y la formación de cicatrices. También se cree que desempeña un papel en la formación ósea endocondral, la biología tumoral, la proliferación de células endoteliales y la formación de vasos sanguíneos.

Los síntomas dermatológicos son causados por la acumulación de material hialino en la dermis y el engrosamiento de las membranas basales de la piel. Se desconoce la naturaleza de este material, pero los investigadores han sugerido que podría ser una glucoproteína, un glucolípido, un mucopolisacárido ácido, colágeno alterado o tejido elástico.

Diagnosis

La enfermedad de Urbach-Wiethe se diagnostica típicamente por sus manifestaciones dermatológicas clínicas, en particular las pápulas con forma de cuentas en los párpados. Los médicos también pueden analizar el material hialino con una tinción de ácido peryódico de Schiff (PAS), ya que el material se colorea intensamente con esta tinción.Marcaje inmunohistoquímico de la piel para anticuerpos contra la proteína ECM1, ya que se ha demostrado que este marcaje está reducido en la piel de personas afectadas por la enfermedad de Urbach-Wiethe. La tinción con anticuerpos anticolágeno tipo IV o tipo VII revela bandas brillantes y gruesas en la unión dermoepidérmica.Las tomografías computarizadas sin contraste pueden visualizar calcificaciones, pero no se suelen utilizar para diagnosticar la enfermedad. Esto se debe en parte a que no todos los pacientes con Urbach-Wiethe presentan calcificaciones, pero también a que lesiones similares pueden formarse a partir de otras enfermedades como el herpes simple y la encefalitis. El descubrimiento de mutaciones en el gen ECM1 ha permitido el uso de pruebas genéticas para confirmar los diagnósticos clínicos iniciales de la enfermedad de Urbach-Wiethe. También permite a los médicos distinguir mejor entre la enfermedad de Urbach-Wiethe y otras enfermedades similares no causadas por mutaciones en el gen ECM1.

Tratamiento

Actualmente, no existe cura para la enfermedad de Urbach-Wiethe, aunque existen métodos para tratar individualmente muchos de sus síntomas. Se ha obtenido cierto éxito con dimetilsulfóxido (DMSO) oral y heparina intralesional, pero esto no se cumple en todos los casos. La D-penicilamina también ha demostrado ser prometedora, pero aún no se ha utilizado ampliamente. También existen informes de pacientes tratados con etretinato, un fármaco que se suele recetar para tratar la psoriasis. En algunos casos, las calcificaciones cerebrales pueden provocar una actividad eléctrica anormal entre las neuronas. Algunos pacientes reciben anticonvulsivos para ayudar a controlar estas anomalías. La traqueotomía se utiliza a menudo para aliviar las infecciones de las vías respiratorias superiores. La cirugía con láser de dióxido de carbono para el engrosamiento de las cuerdas vocales y las pápulas palpebrales con forma de rosario ha mejorado estos síntomas en los pacientes. El descubrimiento de las mutaciones del gen ECM1 ha abierto la posibilidad de la terapia génica o de una proteína EMC1 recombinante para el tratamiento de la enfermedad de Urbach-Wiethe, pero ninguna de estas dos opciones está disponible actualmente.

Prognosis

La enfermedad de Urbach-Wiethe no suele ser una afección potencialmente mortal. La esperanza de vida de estos pacientes es normal, siempre que se aborden adecuadamente los posibles efectos secundarios del engrosamiento de la mucosa, como la obstrucción respiratoria. Si bien esto puede requerir una traqueotomía o una cirugía láser de dióxido de carbono, estas medidas pueden ayudar a garantizar que las personas con la enfermedad de Urbach-Wiethe puedan vivir una vida plena. Se ha demostrado que el dimetilsulfóxido (DMSO) oral reduce las lesiones cutáneas, lo que ayuda a minimizar las molestias en estas personas.

Incidencia

La enfermedad de Urbach-Wiethe es muy poco frecuente; existen menos de 300 casos reportados en la literatura médica. Si bien la enfermedad de Urbach-Wiethe se encuentra en todo el mundo, casi una cuarta parte de los diagnósticos reportados se dan en Sudáfrica. Muchos de estos se dan en pacientes de ascendencia holandesa, alemana y khoisan. Se cree que esta alta frecuencia se debe al efecto fundador. Debido a su causa genética recesiva y a la capacidad de ser portador de la enfermedad sin síntomas, la enfermedad de Urbach-Wiethe suele ser hereditaria. En algunas regiones de Sudáfrica, hasta una de cada doce personas puede ser portadora de la enfermedad. La mayoría de los estudios de casos de pacientes con enfermedad de Urbach-Wiethe involucran solo de uno a tres casos, y estos casos a menudo pertenecen a la misma familia. Debido a su baja incidencia, es difícil encontrar un número suficiente de casos para estudiar adecuadamente la enfermedad.

Historia

En 1908, Friedrich Siebenmann, profesor de otorrinolaringología en Basilea, Suiza, reportó lo que parece ser el primer caso de enfermedad de Urbach-Wiethe. En 1925, Friedrich Miescher, dermatólogo suizo, informó sobre tres pacientes similares. Un informe oficial de la enfermedad de Urbach-Wiethe fue descrito por primera vez en 1929 por Urbach y Wiethe, dermatólogo y otorrinolaringólogo vienés. Su nombre original, «lipoidosis cutis et mucosae», se cambió a «lipoid proteinosis cutis et mucosae» debido a la creencia de Urbach de que la afección se debía a depósitos anormales de lípidos y proteínas en los tejidos. Se ha debatido si la enfermedad es en realidad una forma de mucopolisacaridosis, amiloidosis o incluso porfiria. El descubrimiento de la mutación del gen ECM1 que causa la enfermedad de Urbach-Wiethe ha proporcionado una forma definitiva de diferenciarla de estas otras afecciones.Una mujer con enfermedad de Urbach-Wiethe, S.M., era incapaz de sentir miedo. Ha sido estudiada exhaustivamente, lo que ayudó a determinar la función de la amígdala.

Véase también

  • Síndrome de Klüver-Bucy
  • S.M. (paciente)
  • Lista de condiciones cutáneas
  • Lista de hallazgos radiográficos asociados con condiciones cutáneas

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