Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético que provoca la destrucción de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La forma más común es la enfermedad de Tay-Sachs infantil, que se manifiesta alrededor de los tres a seis meses de edad y el bebé pierde la capacidad de darse vuelta, sentarse o gatear. A esto le siguen convulsiones, pérdida de la audición e incapacidad para moverse, y la muerte suele ocurrir entre los tres y los cinco años. Con menos frecuencia, la enfermedad puede ocurrir en la niñez tardía o en la edad adulta (juvenil o de inicio tardío). Estas formas tienden a ser menos severas, pero la forma juvenil generalmente resulta en la muerte a los 15 años.
La enfermedad de Tay-Sachs está causada por una mutación genética en el gen HEXA en el cromosoma 15, que codifica una subunidad de la enzima hexosaminidasa conocida como hexosaminidasa A. Se hereda de forma autosómica recesiva. La mutación interrumpe la actividad de la enzima, lo que da como resultado la acumulación de la molécula gangliósido GM2 dentro de las células, lo que provoca toxicidad. El diagnóstico puede respaldarse midiendo el nivel de hexosaminidasa A en sangre o mediante pruebas genéticas. La enfermedad de Tay-Sachs es un tipo de gangliosidosis GM2 y esfingolipidosis.
El tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs es de apoyo por naturaleza. Esto puede implicar múltiples especialidades, así como apoyo psicosocial para la familia. La enfermedad es rara en la población general. En los judíos asquenazíes, los francocanadienses del sureste de Quebec, los amish del Viejo Orden de Pensilvania y los cajunes del sur de Luisiana, la afección es más común. Aproximadamente 1 de cada 3.600 judíos Ashkenazi al nacer se ven afectados.
La enfermedad lleva el nombre del oftalmólogo británico Waren Tay, quien en 1881 describió por primera vez una mancha roja sintomática en la retina del ojo; y el neurólogo estadounidense Bernard Sachs, quien describió en 1887 los cambios celulares y notó un aumento en la tasa de enfermedad en los judíos Ashkenazi. Los portadores de un solo alelo de Tay-Sachs suelen ser normales. Se ha planteado la hipótesis de que ser portador puede conferir protección frente a la tuberculosis, lo que explica la persistencia del alelo en determinadas poblaciones. Los investigadores están considerando la terapia génica o la terapia de reemplazo de enzimas como posibles tratamientos.
Signos y síntomas
La enfermedad de Tay-Sachs generalmente se nota por primera vez en bebés de alrededor de 6 meses de edad que muestran una respuesta anormalmente fuerte a ruidos repentinos u otros estímulos, conocida como "respuesta de sobresalto". También puede haber apatía o rigidez muscular (hipertonía). La enfermedad se clasifica en varias formas, que se diferencian en función de la edad de aparición de los síntomas neurológicos.
Infantil
Los bebés con la enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros seis meses después del nacimiento. Luego, a medida que las neuronas se distienden con los gangliósidos GM2, comienza un implacable deterioro de las capacidades mentales y físicas. El niño puede volverse ciego, sordo, incapaz de tragar, atrofiado y paralítico. La muerte generalmente ocurre antes de los cuatro años.
Juvenil
La enfermedad de Tay-Sachs juvenil es más rara que otras formas de Tay-Sachs y, por lo general, se observa inicialmente en niños de entre dos y diez años. Las personas con la enfermedad de Tay-Sachs experimentan deterioro de las habilidades motoras y cognitivas, disartria, disfagia, ataxia y espasticidad. La muerte generalmente ocurre entre las edades de cinco y quince años.
Comienzo tardío
Una forma rara de esta enfermedad, conocida como enfermedad de Tay-Sachs de inicio en la edad adulta o de inicio tardío, suele presentar sus primeros síntomas entre los 30 y los 40 años. A diferencia de las otras formas, la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío generalmente no es fatal ya que los efectos pueden dejar de progresar. Con frecuencia es mal diagnosticado. Se caracteriza por inestabilidad en la marcha y deterioro neurológico progresivo. Los síntomas de Tay-Sachs de inicio tardío, que generalmente comienzan a verse en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta, incluyen dificultades para hablar y tragar, inestabilidad en la marcha, espasticidad, deterioro cognitivo y enfermedad psiquiátrica, en particular una psicosis similar a la esquizofrenia. Las personas con Tay-Sachs de inicio tardío pueden convertirse en usuarios de sillas de ruedas a tiempo completo en la edad adulta.
Hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se conoció la genética molecular de la enfermedad, las formas juvenil y adulta de la enfermedad no siempre se reconocieron como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs. La Tay-Sachs posinfantil a menudo se diagnosticaba erróneamente como otro trastorno neurológico, como la ataxia de Friedreich.
Genética
La enfermedad de Tay-Sachs es un trastorno genético autosómico recesivo, lo que significa que cuando ambos padres son portadores, existe un 25 % de riesgo de dar a luz a un niño afectado en cada embarazo. El niño afectado habría recibido una copia mutada del gen de cada padre. Si uno de los padres tiene este trastorno genético y se transmite al niño, entonces el niño se convierte en portador.
Tay-Sachs resulta de mutaciones en el gen HEXA en el cromosoma 15, que codifica la subunidad alfa de la beta-N-acetilhexosaminidasa A, una enzima lisosomal. Para el año 2000, se habían identificado más de 100 mutaciones diferentes en el gen HEXA humano. Estas mutaciones han incluido inserciones y deleciones de una sola base, mutaciones de fase de empalme, mutaciones sin sentido y otros patrones más complejos. Cada una de estas mutaciones altera el producto proteico del gen (es decir, la enzima), a veces inhibiendo severamente su función. En los últimos años, los estudios de población y el análisis de pedigrí han demostrado cómo surgen y se propagan tales mutaciones dentro de pequeñas poblaciones fundadoras. La investigación inicial se centró en varias de estas poblaciones fundadoras:
- Judíos ashkenazis. Una inserción de cuatro pares base en exon 11 (1278insTATC) resulta en un marco de lectura alterado para el HEXA Gene. Esta mutación es la mutación más frecuente en la población judía ashkenazi, y conduce a la forma infantil de la enfermedad de Tay-Sachs.
- Cajuns. La misma mutación de 1278insTATC encontrado entre judíos ashkenazis ocurre en la población cajun del sur de Louisiana. Los investigadores han rastreado la ascendencia de portadores de familias de Louisiana de regreso a una pareja fundadora única –no conocida como judía – que vivió en Francia en el siglo XVIII.
- Canadienses franceses. Dos mutaciones, no relacionadas con la mutación de Ashkenazi/Cajun, están ausentes en Francia, pero comunes entre algunas comunidades francesa-canadianas que viven en el sudeste de Quebec y Acadianos de la provincia de Nueva Brunswick. El análisis de Pedigree sugiere que las mutaciones eran poco comunes antes de finales del siglo XVII.
En la década de 1960 y principios de la de 1970, cuando se empezó a conocer la base bioquímica de la enfermedad de Tay-Sachs, no se había secuenciado directamente ninguna mutación para enfermedades genéticas. Los investigadores de esa época aún no sabían qué tan comunes serían los polimorfismos. La 'hipótesis del comerciante judío de pieles', con su implicación de que una sola mutación debe haberse propagado de una población a otra, reflejaba el conocimiento en ese momento. Sin embargo, investigaciones posteriores han demostrado que una gran variedad de mutaciones HEXA diferentes pueden causar la enfermedad. Debido a que Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos para los que fue posible una detección genética generalizada, es uno de los primeros trastornos genéticos en los que se ha demostrado la prevalencia de la heterocigosidad compuesta.
La heterocigosidad compuesta explica en última instancia la variabilidad de la enfermedad, incluidas las formas de aparición tardía. La enfermedad puede resultar potencialmente de la herencia de dos mutaciones no relacionadas en el gen HEXA, una de cada padre. La enfermedad de Tay-Sachs infantil clásica se produce cuando un niño hereda mutaciones de ambos padres que detienen por completo la biodegradación de los gangliósidos. Las formas de inicio tardío ocurren debido a la diversa base de mutaciones: las personas con la enfermedad de Tay-Sachs pueden ser técnicamente heterocigotas, con dos mutaciones HEXA diferentes que inactivan, alteran o inhiben la actividad enzimática. Cuando un paciente tiene al menos una copia de HEXA que todavía permite algún nivel de actividad de hexosaminidasa A, se produce una forma de enfermedad de aparición tardía. Cuando la enfermedad ocurre debido a dos mutaciones no relacionadas, se dice que el paciente es un heterocigoto compuesto.
Los portadores heterocigóticos (individuos que heredan un alelo mutante) muestran una actividad enzimática anormal pero no manifiestan síntomas de la enfermedad. Este fenómeno se llama dominancia; la razón bioquímica de los alelos de tipo salvaje' el dominio sobre los alelos mutantes no funcionales en los errores congénitos del metabolismo proviene de cómo funcionan las enzimas. Las enzimas son proteínas catalizadoras de reacciones químicas; como catalizadores, aceleran las reacciones sin agotarse en el proceso, por lo que solo se requieren pequeñas cantidades de enzima para llevar a cabo una reacción. Alguien homocigoto para una mutación no funcional en el gen que codifica la enzima tiene poca o ninguna actividad enzimática, por lo que manifestará el fenotipo anormal. Un heterocigoto (individuo heterocigoto) tiene al menos la mitad del nivel normal de actividad enzimática, debido a la expresión del alelo de tipo salvaje. Este nivel normalmente es suficiente para permitir la función normal y, por lo tanto, evitar la expresión fenotípica.
Fisiopatología
La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una actividad insuficiente de la enzima hexosaminidasa A. La hexosaminidasa A es una enzima hidrolítica vital que se encuentra en los lisosomas y que descompone los esfingolípidos. Cuando la hexosaminidasa A ya no funciona correctamente, los lípidos se acumulan en el cerebro e interfieren con los procesos biológicos normales. La hexosaminidasa A descompone específicamente los derivados de ácidos grasos llamados gangliósidos; estos se fabrican y biodegradan rápidamente en los primeros años de vida a medida que se desarrolla el cerebro. Los pacientes con y portadores de Tay-Sachs pueden identificarse mediante un simple análisis de sangre que mide la actividad de la hexosaminidasa A.
La hidrólisis del gangliósido GM2 requiere tres proteínas. Dos de ellos son subunidades de hexosaminidasa A; la tercera es una pequeña proteína transportadora de glicolípidos, la proteína activadora GM2 (GM2A), que actúa como cofactor específico de sustrato para la enzima. La deficiencia en cualquiera de estas proteínas conduce al almacenamiento de gangliósidos, principalmente en los lisosomas de las neuronas. La enfermedad de Tay-Sachs (junto con la gangliosidosis GM2 variante AB y la enfermedad de Sandhoff) ocurre porque una mutación heredada de ambos padres desactiva o inhibe este proceso. La mayoría de las mutaciones de Tay-Sachs probablemente no afecten directamente a los elementos funcionales de la proteína (p. ej., el sitio activo). En cambio, provocan un plegamiento incorrecto (función interrumpida) o desactivan el transporte intracelular.
Diagnóstico
En pacientes con sospecha clínica de enfermedad de Tay-Sachs, con cualquier edad de inicio, la prueba inicial consiste en un ensayo enzimático para medir la actividad de la hexosaminidasa en suero, fibroblastos o leucocitos. La actividad de la enzima hexosaminidasa total disminuye en individuos con Tay-Sachs, al igual que el porcentaje de hexosaminidasa A. Después de confirmar la disminución de la actividad enzimática en un individuo, se puede buscar la confirmación mediante análisis molecular. Todos los pacientes con enfermedad de Tay-Sachs de inicio infantil tienen un color "rojo cereza" mácula en la retina, fácilmente observable por un médico usando un oftalmoscopio. Esta mancha roja es un área de la retina que aparece roja debido a los gangliósidos en las células ganglionares de la retina circundantes. La circulación coroidea se muestra a través de "rojo" en esta región foveal donde todas las células ganglionares de la retina se apartan para aumentar la agudeza visual. Así, esta mancha rojo cereza es la única parte normal de la retina; aparece en contraste con el resto de la retina. El análisis microscópico de las neuronas de la retina muestra que están distendidas por el exceso de almacenamiento de gangliósidos. A diferencia de otras enfermedades de depósito lisosomal (p. ej., enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick y enfermedad de Sandhoff), la hepatoesplenomegalia (agrandamiento del hígado y el bazo) no se observa en Tay-Sachs.
Prevención
Se han utilizado tres enfoques principales para prevenir o reducir la incidencia de Tay-Sachs:
- Diagnóstico prenatal. Si ambos padres son identificados como portadores, las pruebas genéticas prenatales pueden determinar si el feto ha heredado una copia genética defectuosa de ambos padres. El muestreo crionico villus (CVS), la forma más común de diagnóstico prenatal, se puede realizar entre 10 y 14 semanas de gestación. La amniocentesis se realiza generalmente a las 15-18 semanas. Estos procedimientos tienen riesgos de aborto espontáneo de 1% o menos.
- Diagnóstico genético de preimplantación. Al recuperar los huevos de la madre para la fertilización in vitro, es posible probar el embrión para el trastorno antes de la implantación. Los embriones saludables son seleccionados y transferidos al vientre de la madre, mientras que los embriones no saludables son descartados. Además de la enfermedad de Tay-Sachs, el diagnóstico genético de preimplantación se ha utilizado para prevenir la fibrosis quística y la anemia falciforme entre otros trastornos genéticos.
- Selección de compañeros. En los círculos judíos ortodoxos, la organización Dor Yeshorim lleva a cabo un programa de detección anónimo para que los portadores de Tay-Sachs y otros trastornos genéticos puedan evitar casarse entre sí.
Administración
A partir de 2010, no había ningún tratamiento que abordara la causa de la enfermedad de Tay-Sachs o que pudiera retrasar su progresión; las personas reciben atención de apoyo para aliviar los síntomas y prolongar la vida al reducir la posibilidad de contraer infecciones. Los bebés reciben sondas de alimentación cuando ya no pueden tragar. En Tay-Sachs de inicio tardío, la medicación (p. ej., litio para la depresión) a veces puede controlar los síntomas psiquiátricos y las convulsiones, aunque algunos medicamentos (p. ej., antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas, haloperidol y risperidona) se asocian con efectos adversos significativos.
Resultados
A partir de 2010, incluso con la mejor atención, los niños con la enfermedad de Tay-Sachs infantil suelen morir a los 4 años. Es probable que los niños con la forma juvenil mueran entre los 5 y los 15 años, mientras que la esperanza de vida de aquellos con la forma adulta probablemente no se verá afectada.
Epidemiología
Los judíos Ashkenazi tienen una alta incidencia de Tay-Sachs y otras enfermedades por almacenamiento de lípidos. En los Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 27 a 1 de cada 30 judíos Ashkenazi es portador recesivo. La incidencia de la enfermedad es de aproximadamente 1 de cada 3500 recién nacidos entre los judíos asquenazíes. Los canadienses franceses y la comunidad cajún de Luisiana tienen una ocurrencia similar a la de los judíos Ashkenazi. Los estadounidenses de origen irlandés tienen una probabilidad de 1 en 50 de ser portadores. En la población general, la incidencia de portadores como heterocigotos es de aproximadamente 1 en 300. La incidencia es de aproximadamente 1 en 320 000 recién nacidos en la población general de los Estados Unidos.
Se han propuesto tres clases generales de teorías para explicar la alta frecuencia de portadores de Tay-Sachs en la población judía Ashkenazi:
- Ventajas heterocigotas. Cuando se aplica a un alelo particular, esta teoría plantea que los portadores de mutación tienen una ventaja selectiva, tal vez en un ambiente particular.
- Indemnización reproductiva. Los padres que pierden a un niño debido a la enfermedad tienden a "compensar" al tener hijos adicionales después de la pérdida. Este fenómeno puede mantener e incluso aumentar la incidencia de la enfermedad recesiva autosómica.
- Efecto del fundador. Esta hipótesis afirma que la alta incidencia de los cromosomas 1278insTATC es el resultado de una elevada frecuencia de alelo que existió por casualidad en una población fundador temprana.
La enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos para los que se estudió la epidemiología utilizando datos moleculares. Los estudios de las mutaciones de Tay-Sachs que utilizan nuevas técnicas moleculares, como el desequilibrio de ligamiento y el análisis de coalescencia, han generado un consenso emergente entre los investigadores que apoyan la teoría del efecto fundador.
Historia
Waren Tay y Bernard Sachs eran dos médicos. Describieron la progresión de la enfermedad y proporcionaron criterios de diagnóstico diferencial para distinguirla de otros trastornos neurológicos con síntomas similares.
Tanto Tay como Sachs informaron sus primeros casos entre familias judías Ashkenazi. Tay informó de sus observaciones en 1881 en el primer volumen de las actas de la Sociedad Oftalmológica Británica, de la que fue miembro fundador. Para 1884, había visto tres casos en una sola familia. Años más tarde, Bernard Sachs, un neurólogo estadounidense, reportó hallazgos similares cuando informó un caso de 'desarrollo cerebral detenido'. a otros miembros de la Sociedad Neurológica de Nueva York.
Sachs, quien reconoció que la enfermedad tenía una base familiar, propuso que la enfermedad se denominara idiocia familiar amaurótica. Sin embargo, su base genética aún no se conocía bien. Aunque Gregor Mendel había publicado su artículo sobre la genética de los guisantes en 1865, el artículo de Mendel se olvidó en gran medida durante más de una generación, y otros científicos no lo redescubrieron hasta 1899. Por lo tanto, el modelo mendeliano para explicar Tay-Sachs no estaba disponible. a los científicos y médicos de la época. La primera edición de la Enciclopedia Judía, publicada en 12 volúmenes entre 1901 y 1906, describía lo que entonces se sabía sobre la enfermedad:
Es un hecho curioso que la idiomática familiar, una enfermedad rara y fatal de los niños, ocurre principalmente entre los judíos. El mayor número de casos se ha observado en los Estados Unidos, más de treinta en número. It was at first thought that this was an solely Jewish disease because most of the cases at first reported were between Russian and Polish Jews; but recently there have been reported cases occurring in non-Jewish children. Las principales características de la enfermedad son el enfeeble mental y físico progresivo; debilidad y parálisis de todas las extremidades; y marasmus, asociado con cambios simétricos en la macula lutea. Al investigar los casos denunciados, encontraron que ni la consanguinidad ni antecedentes sífilíticos, alcohólicos o nerviosos en la historia familiar son factores en la etiología de la enfermedad. No se han descubierto todavía medidas preventivas, y no se ha tratado de beneficio alguno, todos los casos que han terminado fatalmente.
La inmigración judía a los Estados Unidos alcanzó su punto máximo en el período 1880-1924, con inmigrantes que llegaron de Rusia y países de Europa del Este; este fue también un período de nativismo (hostilidad hacia los inmigrantes) en los Estados Unidos. Los opositores a la inmigración a menudo cuestionaron si los inmigrantes del sur y este de Europa podrían asimilarse a la sociedad estadounidense. Los informes de la enfermedad de Tay-Sachs contribuyeron a la percepción entre los nativistas de que los judíos eran una raza inferior.
En 1969, Shintaro Okada y John S. O'Brien demostraron que la enfermedad de Tay-Sachs estaba causada por un defecto enzimático; también demostraron que los pacientes de Tay-Sachs podían ser diagnosticados mediante un ensayo de actividad de hexosaminidasa A. El mayor desarrollo de los ensayos enzimáticos demostró que los niveles de hexosaminidasas A y B podían medirse en pacientes y portadores, lo que permitía la detección fiable de heterocigotos. A principios de la década de 1970, los investigadores desarrollaron protocolos para las pruebas de recién nacidos, la detección de portadores y el diagnóstico prenatal. A fines de 1979, los investigadores habían identificado tres formas variantes de gangliosidosis GM2, incluida la enfermedad de Sandhoff y la variante AB de la gangliosidosis GM2, lo que explica los falsos negativos en las pruebas de portador.
Sociedad y cultura
Desde que comenzaron las pruebas de portador de Tay-Sachs en 1971, millones de judíos asquenazíes han sido evaluados como portadores. Las comunidades judías abrazaron la causa del cribado genético a partir de la década de 1970. El éxito con la enfermedad de Tay-Sachs ha llevado a Israel a convertirse en el primer país que ofrece asesoramiento y pruebas genéticas gratuitas para todas las parejas y abrió debates sobre el alcance adecuado de las pruebas genéticas para otros trastornos en Israel.
Debido a que la enfermedad de Tay-Sachs fue uno de los primeros trastornos genéticos autosómicos recesivos para los que había una prueba de ensayo enzimático (antes de los métodos de prueba de la reacción en cadena de la polimerasa), se estudió intensamente como modelo para todas esas enfermedades, y los investigadores buscaron evidencia de un proceso selectivo. Una controversia continua es si los heterocigotos (portadores) tienen o tenían una ventaja selectiva. La presencia de cuatro trastornos de almacenamiento lisosomal diferentes en la población judía Ashkenazi sugiere una ventaja selectiva pasada para los portadores heterocigotos de estas condiciones."
Esta controversia entre los investigadores ha reflejado varios debates entre los genetistas en general:
- Dominance versus sobredominance. En la genética aplicada (creación selectiva y agrícola), esta polémica ha reflejado el debate de un siglo sobre si la dominancia o la sobredominio proporciona la mejor explicación para la heterosis (fuerzo híbrido).
- La polémica clásica/balance. La hipótesis clásica de variabilidad genética, a menudo asociada con Hermann Muller, sostiene que la mayoría de los genes son de tipo salvaje normal, y que la mayoría de los individuos son homozygous para ese tipo salvaje, mientras que la mayoría de la selección es purificando la selección que opera para eliminar los alelos borrosos. La hipótesis de equilibrio, a menudo asociada con Theodosius Dobzhansky, afirma que la heterocigosidad será común en loci, y que refleja con frecuencia la selección direccional o el equilibrio de selección.
- Selectionistas contra neutralistas. En la genética demográfica teórica, los selectistas enfatizan la primacía de la selección natural como determinante de la evolución y de la variación dentro de una población, mientras que los neutralistas favorecen una forma de la teoría neutral de la evolución molecular de Motoo Kimura, que enfatiza el papel de la deriva genética.
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Terapia de reemplazo enzimático
Las técnicas de terapia de reemplazo de enzimas se han investigado para los trastornos de almacenamiento lisosomal y también podrían usarse para tratar Tay-Sachs. El objetivo sería reemplazar la enzima no funcional, un proceso similar a las inyecciones de insulina para la diabetes. Sin embargo, en estudios anteriores, se pensaba que la enzima HEXA en sí misma era demasiado grande para pasar a través de la capa de células especializadas en los vasos sanguíneos que forman la barrera hematoencefálica en los humanos.
Los investigadores también intentaron infundir directamente la enzima deficiente hexosaminidasa A en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña el cerebro. Sin embargo, las neuronas intracerebrales parecen incapaces de absorber eficientemente esta molécula físicamente grande, incluso cuando está directamente cerca de ellas. Por lo tanto, este enfoque para el tratamiento de la enfermedad de Tay-Sachs también ha sido ineficaz hasta el momento.
Modelo oveja Jacob
La enfermedad de Tay-Sachs existe en las ovejas Jacob. El mecanismo bioquímico de esta enfermedad en la oveja Jacob es prácticamente idéntico al de los seres humanos, en el que la disminución de la actividad de la hexosaminidasa A da como resultado un aumento de las concentraciones de gangliósido GM2 en el animal afectado. La secuenciación del ADNc del gen HEXA de la oveja Jacobs afectada revela un número idéntico de nucleótidos y exones que en el gen HEXA humano y una identidad de secuencia de nucleótidos del 86 %. Se encontró una mutación sin sentido (G444R) en el ADNc de HEXA de la oveja afectada. Esta mutación es un cambio de un solo nucleótido al final del exón 11, lo que resulta en la eliminación de ese exón (antes de la traducción) a través del empalme. El modelo de Tay-Sachs proporcionado por la oveja Jacob es el primero que promete ser un medio para los ensayos clínicos de terapia génica, que puede resultar útil para el tratamiento de enfermedades en humanos.
Terapia de reducción de sustrato
Otros métodos experimentales que se están investigando implican la terapia de reducción de sustrato, que intenta usar enzimas alternativas para aumentar el catabolismo cerebral de los gangliósidos GM2 hasta un punto en el que la actividad degradante residual es suficiente para evitar la acumulación de sustrato. Un experimento ha demostrado que el uso de la enzima sialidasa permite eludir el defecto genético de manera efectiva y, como consecuencia, los gangliósidos GM2 se metabolizan de modo que sus niveles se vuelven casi insignificantes. Si se puede desarrollar un tratamiento farmacológico seguro, uno que aumente la expresión de sialidasa lisosomal en las neuronas sin otra toxicidad, entonces esta nueva forma de terapia podría curar la enfermedad.
Otra terapia metabólica que se está investigando para la enfermedad de Tay-Sachs utiliza miglustat. Este fármaco es un inhibidor reversible de la enzima glucosilceramida sintasa, que cataliza el primer paso en la síntesis de glicoesfingolípidos a base de glucosa como el gangliósido GM2.
Aumento de la actividad de la β-hexosaminidasa A
Como la enfermedad de Tay-Sachs es una deficiencia de β-hexosaminidasa A, el deterioro de los individuos afectados podría ralentizarse o detenerse mediante el uso de una sustancia que aumente su actividad. Sin embargo, dado que en la enfermedad de Tay-Sachs infantil no hay β-hexosaminidasa A, el tratamiento sería ineficaz, pero para las personas afectadas por la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío, la β-hexosaminidasa A está presente, por lo que el tratamiento puede ser efectivo. Se ha demostrado que el fármaco pirimetamina aumenta la actividad de la β-hexosaminidasa A. Sin embargo, los niveles elevados de β-hexosaminidasa A siguen estando muy por debajo del "10% de HEXA normal" deseado, por encima del cual los síntomas fenotípicos empezar a desaparecer.
Trasplante de sangre de cordón
Este es un procedimiento altamente invasivo que consiste en destruir el sistema sanguíneo del paciente con quimioterapia y administrar sangre del cordón umbilical. De cinco personas que habían recibido el tratamiento a partir de 2008, dos seguían vivas después de cinco años y todavía tenían muchos problemas de salud.
Los críticos señalan la dureza del procedimiento y el hecho de que no está aprobado. Otros problemas significativos involucran la dificultad para cruzar la barrera hematoencefálica, así como el gran gasto, ya que cada unidad de sangre de cordón cuesta $25,000 y los receptores adultos necesitan muchas unidades.
Terapia génica
El 10 de febrero de 2022, se anunció la primera terapia génica que utiliza un virus adenoasociado (AAV) para administrar la instrucción correcta para el gen HEXA en las células cerebrales que causa la enfermedad. Solo dos niños formaron parte de un ensayo compasivo que presentó mejoras sobre el curso natural de la enfermedad y ningún evento adverso relacionado con el vector.