Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher

La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es un trastorno neurológico ligado al cromosoma X que daña los oligodendrocitos en el sistema nervioso central. Está causada por mutaciones en la proteína proteolípida 1 (PLP1), una importante proteína de mielina. Se caracteriza por una disminución en la cantidad de mielina aislante que rodea los nervios (hipomielinización) y pertenece a un grupo de enfermedades genéticas denominadas leucodistrofias.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas distintivos de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen poco o ningún movimiento en los brazos o las piernas, dificultades respiratorias y movimientos horizontales característicos de los ojos de izquierda a derecha.

La aparición de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher suele ser en la primera infancia. Los primeros signos más característicos son el nistagmo (movimiento rápido, involuntario y rítmico de los ojos) y el bajo tono muscular. Las habilidades motoras se retrasan o nunca se adquieren, dependiendo principalmente de la gravedad de la mutación. La mayoría de los niños con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher aprenden a comprender el lenguaje y, por lo general, tienen algo de habla. Otros signos pueden incluir temblores, falta de coordinación, movimientos involuntarios, debilidad, marcha inestable y, con el tiempo, espasticidad en piernas y brazos. Las contracturas musculares a menudo ocurren con el tiempo. Las funciones mentales pueden deteriorarse. Algunos pacientes pueden tener convulsiones y deformaciones esqueléticas, como escoliosis, como resultado de una tensión muscular anormal en los huesos.

Causa

La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher está causada por mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X en la principal proteína proteolípida 1 de la proteína de mielina (PLP1). Esto provoca hipomielinización en el sistema nervioso central y enfermedad neurológica grave. La mayoría de las mutaciones resultan en duplicaciones del gen PLP1 completo. Las deleciones del locus PLP1 (que son raras) causan una forma más leve de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher que la que se observa con las mutaciones de duplicación típicas, lo que demuestra la importancia crítica de la dosificación génica en este locus para la función normal del SNC.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher a menudo se sugiere por primera vez después de la identificación mediante imágenes de resonancia magnética de sustancia blanca anormal (intensidad de señal T2 alta, es decir, alargamiento de T2) en todo el cerebro, que generalmente es evidente alrededor de 1 año de edad, pero anomalías más sutiles deberían ser evidentes durante la infancia. A menos que exista una historia familiar compatible con la herencia ligada al sexo, la afección a menudo se diagnostica erróneamente como parálisis cerebral. Una vez que se identifica una mutación PLP1, es posible realizar un diagnóstico prenatal o una prueba de diagnóstico genético preimplantacional.

Clasificación

La enfermedad forma parte de un grupo de trastornos genéticos conocidos colectivamente como leucodistrofias que afectan el crecimiento de la vaina de mielina, la cubierta grasa, que actúa como aislante, en las fibras nerviosas del sistema nervioso central. Las diversas formas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen variantes clásica, congénita, de transición y adulta.

Las mutaciones más leves del gen PLP1 que causan principalmente debilidad y espasticidad en las piernas, con poca o ninguna afectación cerebral, se clasifican como paraplejía espástica 2 (SPG2).

Tratamiento

No se ha desarrollado una cura para la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. Los resultados son variables: las personas con la forma más grave de la enfermedad no suelen sobrevivir hasta la adolescencia, aunque con las formas más leves es posible sobrevivir hasta la edad adulta.

Investigación

En diciembre de 2008, StemCells, Inc recibió autorización en los Estados Unidos para realizar ensayos clínicos de fase I de trasplante de células madre neurales humanas. El ensayo no mostró una eficacia significativa y desde entonces la empresa quebró.

En 2019, Paul Tesar, profesor de la Universidad Case Western Reserve, utilizó CRISPR y terapia antisentido en un modelo de ratón de Pelizaeus-Merzbacher con éxito. En 2022, la Universidad Case Western Reserve firmó un acuerdo de licencia exclusivo con Ionis Pharmaceuticals para desarrollar un tratamiento humano para el trastorno.