Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH), también conocida como corea de Huntington, es una enfermedad neurodegenerativa que en su mayoría heredados. Los primeros síntomas suelen ser problemas sutiles con el estado de ánimo o las capacidades mentales. A menudo sigue una falta general de coordinación y una marcha inestable. También es una enfermedad de los ganglios basales que causa un trastorno del movimiento hipercinético conocido como corea. A medida que avanza la enfermedad, los movimientos corporales involuntarios y descoordinados de la corea se vuelven más evidentes. Las habilidades físicas empeoran gradualmente hasta que el movimiento coordinado se vuelve difícil y la persona no puede hablar. Las capacidades mentales generalmente decaen hasta convertirse en demencia. Los síntomas específicos varían un poco entre las personas. Los síntomas generalmente comienzan entre los 30 y los 50 años de edad, pero pueden comenzar a cualquier edad. La enfermedad puede desarrollarse antes en cada generación sucesiva. Alrededor del ocho por ciento de los casos comienzan antes de los 20 años y se conocen como EH juvenil, que generalmente se presentan con los síntomas de movimiento lento de la enfermedad de Parkinson en lugar de los de la corea.

La EH normalmente se hereda de un padre afectado, que porta una mutación en el gen de la huntingtina (HTT). Sin embargo, hasta un 10% de los casos se deben a una nueva mutación. El gen de la huntingtina proporciona la información genética para la proteína huntingtina (Htt). La expansión de repeticiones CAG de citosina-adenina-guanina (conocida como expansión de repeticiones de trinucleótidos) en el gen que codifica la proteína huntingtina da como resultado una proteína mutante anormal (mHtt), que daña gradualmente las células cerebrales a través de varios mecanismos posibles. El diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas, que se pueden realizar en cualquier momento, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas. Este hecho suscita varios debates éticos: la edad a la que se considera que un individuo es lo suficientemente maduro para elegir la prueba; si los padres tienen derecho a que sus hijos sean examinados; y gestionar la confidencialidad y la divulgación de los resultados de las pruebas.

No se conoce cura para la EH y se requiere atención de tiempo completo en las etapas posteriores. Los tratamientos pueden aliviar algunos síntomas y, en algunos, mejorar la calidad de vida. La mejor evidencia para el tratamiento de los problemas de movimiento es con tetrabenazina. La EH afecta a entre 4 y 15 de cada 100 000 personas de ascendencia europea. Es raro entre los japoneses, mientras que se desconoce la tasa de ocurrencia en África. La enfermedad afecta a hombres y mujeres por igual. Las complicaciones como la neumonía, las enfermedades cardíacas y las lesiones físicas por caídas reducen la esperanza de vida. El suicidio es la causa de muerte en alrededor del 9% de los casos. La muerte generalmente ocurre entre 15 y 20 años desde que se detectó la enfermedad por primera vez.

La primera descripción conocida de la enfermedad fue en 1841 por el médico estadounidense Charles Oscar Waters. La condición fue descrita con mayor detalle en 1872 por el médico estadounidense George Huntington. La base genética fue descubierta en 1993 por un esfuerzo de colaboración internacional dirigido por la Fundación de Enfermedades Hereditarias. Las organizaciones de investigación y apoyo comenzaron a formarse a fines de la década de 1960 para aumentar la conciencia pública, brindar apoyo a las personas y sus familias y promover la investigación. Las direcciones de investigación incluyen determinar el mecanismo exacto de la enfermedad, mejorar los modelos animales para ayudar con la investigación, probar medicamentos y su administración para tratar los síntomas o retrasar la progresión de la enfermedad, y estudiar procedimientos como la terapia con células madre con el objetivo de reemplazar neuronas dañadas o perdidas.

Signos y síntomas

Los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington suelen notarse entre los 30 y los 50 años de edad, pero pueden comenzar a cualquier edad y presentarse como una tríada de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos. Cuando se desarrolla en una etapa temprana se conoce como enfermedad de Huntington juvenil. En el 50% de los casos, los síntomas psiquiátricos aparecen primero. Su progresión a menudo se describe en etapas tempranas, etapas intermedias y etapas tardías con una fase prodrómica anterior. En las primeras etapas se presentan sutiles cambios de personalidad, problemas cognitivos y de habilidades físicas, irritabilidad y cambios de humor, todo lo cual puede pasar desapercibido y suele preceder a los síntomas motores. Casi todas las personas con HD finalmente presentan síntomas físicos similares, pero el inicio, la progresión y el alcance de los síntomas cognitivos y conductuales varían significativamente entre los individuos.

Los síntomas físicos iniciales más característicos son movimientos espasmódicos, aleatorios e incontrolables llamados corea. Muchas personas no son conscientes de sus movimientos involuntarios o se ven obstaculizados por ellos. La corea puede manifestarse inicialmente como inquietud general, pequeños movimientos involuntarios iniciados o incompletos, falta de coordinación o movimientos oculares sacádicos lentos. Estas anomalías motoras menores suelen preceder a los signos más evidentes de disfunción motora en al menos tres años. La clara aparición de síntomas como rigidez, movimientos de contorsión o posturas anormales aparecen a medida que avanza el trastorno. Estos son signos de que el sistema del cerebro que es responsable del movimiento se ha visto afectado. Las funciones psicomotoras se deterioran cada vez más, de modo que cualquier acción que requiera control muscular se ve afectada. Cuando el control muscular se ve afectado, como la rigidez o la contractura muscular, esto se conoce como distonía. La distonía es un trastorno del movimiento hipercinético neurológico que provoca movimientos retorcidos o repetitivos, que pueden parecerse a un temblor. Las consecuencias comunes son inestabilidad física, expresión facial anormal y dificultades para masticar, tragar y hablar. Los trastornos del sueño y la pérdida de peso también son síntomas asociados. Las dificultades para comer comúnmente causan pérdida de peso y pueden conducir a la desnutrición. La pérdida de peso es común en personas con la enfermedad de Huntington y progresa con la enfermedad. La EH juvenil generalmente progresa a un ritmo más rápido con un mayor deterioro cognitivo, y la corea se presenta brevemente, si es que se manifiesta; la variante de Westphal de lentitud de movimiento, rigidez y temblores es más típica en la EH juvenil, al igual que las convulsiones.

Las capacidades cognitivas se deterioran progresivamente y, por lo general, tienden a degenerar en demencia. Se ven especialmente afectadas las funciones ejecutivas, que incluyen la planificación, la flexibilidad cognitiva, el pensamiento abstracto, la adquisición de reglas, la iniciación de acciones apropiadas y la inhibición de acciones inapropiadas. Los diferentes deterioros cognitivos incluyen dificultad para concentrarse en las tareas, falta de flexibilidad, falta de impulso, falta de conciencia de los propios comportamientos y habilidades y dificultad para aprender o procesar nueva información. A medida que avanza la enfermedad, tienden a aparecer déficits de memoria. Los deterioros informados van desde déficits de memoria a corto plazo hasta dificultades de memoria a largo plazo, incluidos déficits en la memoria episódica (memoria de la vida), procedimental (memoria del cuerpo de cómo realizar una actividad) y memoria de trabajo.

Los signos neuropsiquiátricos informados son ansiedad, depresión, una demostración reducida de emociones, egocentrismo, agresión y comportamiento compulsivo, el último de los cuales puede causar o empeorar las adicciones, incluido el alcoholismo, el juego y la hipersexualidad. Otros trastornos psiquiárticos comunes podrían incluir el trastorno obsesivo-compulsivo, la manía, el insomnio y el trastorno bipolar. También se han observado dificultades para reconocer las expresiones negativas de otras personas. La prevalencia de estos síntomas es muy variable entre los estudios, con tasas estimadas de prevalencia de por vida de los trastornos psiquiátricos entre 33 y 76%. Para muchas personas con la enfermedad y sus familias, estos síntomas se encuentran entre los aspectos más angustiosos de la enfermedad, que a menudo afectan el funcionamiento diario y constituyen una razón para la institucionalización. Los cambios de comportamiento tempranos en la EH resultan en un mayor riesgo de suicidio. A menudo, las personas tienen una conciencia reducida de la corea, las deficiencias cognitivas y emocionales.

La huntingtina mutante se expresa en todo el cuerpo y se asocia con anomalías en los tejidos periféricos que son causadas directamente por dicha expresión fuera del cerebro. Estas anomalías incluyen atrofia muscular, insuficiencia cardíaca, intolerancia a la glucosa, pérdida de peso, osteoporosis y atrofia testicular.

Genética

Todo el mundo tiene dos copias del gen de la huntingtina (HTT), que codifica la proteína huntingtina (Htt). HTT también se denomina gen HD y gen IT15 (trascripción interesante 15). Parte de este gen es una sección repetida llamada expansión de repetición de trinucleótidos, una repetición corta, que varía en longitud entre individuos y puede cambiar de longitud entre generaciones. Si la repetición está presente en un gen sano, una mutación dinámica puede aumentar el recuento de repeticiones y dar como resultado un gen defectuoso. Cuando la longitud de esta sección repetida alcanza un cierto umbral, produce una forma alterada de la proteína, llamada proteína mutante de huntingtina (mHtt). Las diferentes funciones de estas proteínas son la causa de cambios patológicos, que a su vez provocan los síntomas de la enfermedad. La mutación de la enfermedad de Huntington es genéticamente dominante y casi totalmente penetrante; la mutación de cualquiera de los alelos HTT de una persona causa la enfermedad. No se hereda según el sexo, sino por la longitud de la sección repetida del gen, por lo que su gravedad puede verse influida por el sexo del progenitor afectado.

Mutación genética

La EH es uno de varios trastornos de repetición de trinucleótidos causados por la longitud de una sección repetida de un gen que excede un rango normal. El gen HTT está ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 en 4p16.3. HTT contiene una secuencia de tres bases de ADN, citosina-adenina-guanina (CAG), repetidas varias veces (es decir,... CAGCAGCAG...), lo que se conoce como repetición de trinucleótido. CAG es el código genético de tres letras (codón) para el aminoácido glutamina, por lo que una serie de ellas da como resultado la producción de una cadena de glutamina conocida como tracto poliglutamina (o tracto polyQ), y la parte repetida del gen, la región poliQ.

Visualización gráfica en el rango normal de repeticiones, y rango de repeticiones causantes de enfermedades.

Por lo general, las personas tienen menos de 36 glutaminas repetidas en la región polyQ, lo que resulta en la producción de la proteína citoplasmática huntingtina. Sin embargo, una secuencia de 36 o más glutaminas da como resultado la producción de una proteína con características diferentes. Esta forma alterada, llamada huntingtina mutante (mHtt), aumenta la tasa de descomposición de ciertos tipos de neuronas. Las regiones del cerebro tienen diferentes cantidades y dependen de este tipo de neuronas y se ven afectadas en consecuencia. Generalmente, el número de repeticiones de CAG está relacionado con cuánto se ve afectado este proceso y representa alrededor del 60% de la variación de la edad de inicio de los síntomas. La variación restante se atribuye al medio ambiente ya otros genes que modifican el mecanismo de la EH. Alrededor de 36 a 39 repeticiones dan como resultado una forma de penetrancia reducida de la enfermedad, con un inicio mucho más tardío y una progresión más lenta de los síntomas. En algunos casos, el inicio puede ser tan tardío que los síntomas nunca se notan. Con recuentos repetidos muy grandes (más de 60), el inicio de la EH puede ocurrir antes de los 20 años, lo que se conoce como EH juvenil. La HD juvenil es típicamente de la variante de Westphal que se caracteriza por lentitud de movimiento, rigidez y temblores. Esto representa alrededor del 7% de los portadores de HD.

Herencia

La enfermedad de Huntington se hereda de una forma dominante autosómica. La probabilidad de que cada descendiente herede un gen afectado es del 50%. La herencia es independiente del sexo, y el fenotipo no salta generaciones.

La enfermedad de Huntington tiene herencia autosómica dominante, lo que significa que un individuo afectado normalmente hereda una copia del gen con una repetición de trinucleótido expandida (el alelo mutante) de un padre afectado. Dado que la penetrancia de la mutación es muy alta, aquellos que tengan una copia mutada del gen tendrán la enfermedad. En este tipo de patrón de herencia, cada descendiente de un individuo afectado tiene un 50% de riesgo de heredar el alelo mutante, por lo que se ve afectado por el trastorno (ver figura). Esta probabilidad es independiente del sexo. Los genes independientes del sexo o ligados al sexo son rasgos que se encuentran en los cromosomas X o Y.

Las repeticiones CAG del trinucleótido que superan las 28 son inestables durante la replicación y esta inestabilidad aumenta con el número de repeticiones presentes. Esto generalmente conduce a nuevas expansiones a medida que pasan las generaciones (mutaciones dinámicas) en lugar de reproducir una copia exacta de la repetición del trinucleótido. Esto hace que el número de repeticiones cambie en generaciones sucesivas, de modo que un padre no afectado con un "intermedio" número de repeticiones (28–35), o "penetrancia reducida" (36–40), puede transmitir una copia del gen con un aumento en el número de repeticiones que produce HD totalmente penetrante. La edad de aparición más temprana y la mayor gravedad de la enfermedad en generaciones sucesivas debido al aumento del número de repeticiones se conoce como anticipación genética. La inestabilidad es mayor en la espermatogénesis que en la ovogénesis; los alelos heredados de la madre suelen tener una longitud de repetición similar, mientras que los heredados del padre tienen una mayor probabilidad de aumentar de longitud. Rara vez la enfermedad de Huntington es causada por una nueva mutación, donde ninguno de los padres tiene más de 36 repeticiones CAG.

En las raras situaciones en las que ambos padres tienen un gen HD expandido, el riesgo aumenta al 75 %, y cuando cualquiera de los padres tiene dos copias expandidas, el riesgo es del 100 % (todos los niños se verán afectados). Los individuos con ambos genes afectados son raros. Durante algún tiempo, se pensó que la EH era la única enfermedad en la que la posesión de un segundo gen mutado no afectaba los síntomas ni la progresión, pero desde entonces se descubrió que puede afectar el fenotipo y la tasa de progresión.

Mecanismos

La proteína Huntingtin interactúa con más de 100 otras proteínas y parece tener múltiples funciones. El comportamiento de la proteína mutada (mHtt) no se comprende por completo, pero es tóxico para ciertos tipos de células, en particular para las células cerebrales. El daño temprano es más evidente en los ganglios basales subcorticales, inicialmente en el cuerpo estriado, pero a medida que avanza la enfermedad, también se ven afectadas otras áreas del cerebro, incluidas regiones de la corteza cerebral. Los primeros síntomas son atribuibles a las funciones del cuerpo estriado y sus conexiones corticales, es decir, el control sobre el movimiento, el estado de ánimo y la función cognitiva superior. La metilación del ADN también parece cambiar en la EH.

Función de caza

Htt se expresa en todas las células; las concentraciones más altas se encuentran en el cerebro y los testículos, y cantidades moderadas en el hígado, el corazón y los pulmones. Sus funciones no están claras, pero interactúa con proteínas involucradas en la transcripción, señalización celular y transporte intracelular. En animales genéticamente modificados para exhibir HD, se han identificado varias funciones de Htt. En estos animales, Htt es importante para el desarrollo embrionario, ya que su ausencia está relacionada con la muerte embrionaria. Se cree que la caspasa, una enzima que desempeña un papel en la catalización de la apoptosis, es activada por el gen mutado al dañar el sistema de ubiquitina-proteasa. También actúa como un agente antiapoptótico que previene la muerte celular programada y controla la producción del factor neurotrófico derivado del cerebro, una proteína que protege las neuronas y regula su creación durante la neurogénesis. Htt también facilita el transporte vesicular sináptico y la transmisión sináptica, y controla la transcripción de genes neuronales. Si se aumenta la expresión de Htt, se mejora la supervivencia de las células cerebrales y se reducen los efectos de mHtt, mientras que cuando se reduce la expresión de Htt, las características resultantes se ven más como en presencia de mHtt. En consecuencia, se cree que la enfermedad no es causada por una producción inadecuada de Htt, sino por una ganancia de función tóxica de mHtt en el cuerpo.

Cambios celulares

Una imagen microscopio de una neurona con un cuerpo de inclusión (naranja manchada) causada por HD, ancho de imagen 250 μm

La acción tóxica de mHtt puede manifestarse y producir la patología de la EH a través de múltiples cambios celulares. En su forma mutante (poliglutamina expandida), la proteína es más propensa a la escisión que crea fragmentos más cortos que contienen la expansión de poliglutamina. Estos fragmentos de proteína tienen una propensión a sufrir mal plegamiento y agregación, produciendo agregados fibrilares en los que las hebras β de poliglutamina no nativa de múltiples proteínas se unen entre sí mediante enlaces de hidrógeno. Estos agregados comparten la misma arquitectura amiloide beta cruzada fundamental que se observa en otras enfermedades por depósito de proteínas. Con el tiempo, los agregados se acumulan para formar cuerpos de inclusión dentro de las células, lo que finalmente interfiere con la función neuronal. Se han encontrado cuerpos de inclusión tanto en el núcleo celular como en el citoplasma. Los cuerpos de inclusión en las células del cerebro son uno de los cambios patológicos más tempranos, y algunos experimentos han encontrado que pueden ser tóxicos para la célula, pero otros experimentos han demostrado que pueden formarse como parte del mecanismo de defensa del cuerpo y ayudar a proteger las células.

Se han identificado varias vías por las que mHtt puede provocar la muerte celular. Estos incluyen efectos sobre las proteínas chaperonas, que ayudan a plegar las proteínas y eliminar las mal plegadas; interacciones con caspasas, que juegan un papel en el proceso de eliminación de células; los efectos tóxicos de la glutamina en las células nerviosas; deterioro de la producción de energía dentro de las células; y efectos sobre la expresión de genes.

Se ha descubierto que la proteína huntingtina mutante desempeña un papel clave en la disfunción mitocondrial. El deterioro del transporte de electrones mitocondriales puede resultar en niveles más altos de estrés oxidativo y liberación de especies reactivas de oxígeno.

Se sabe que la glutamina es excitotóxica cuando está presente en grandes cantidades, lo que puede provocar daños en numerosas estructuras celulares. El exceso de glutamina no se encuentra en la EH, pero las interacciones de la proteína huntingtina alterada con numerosas proteínas en las neuronas conducen a una mayor vulnerabilidad a la glutamina. Se cree que la mayor vulnerabilidad produce efectos excitotóxicos a partir de los niveles normales de glutamina.

Cambios macroscópicos

La zona del cerebro más dañada en la enfermedad de Huntington temprano es el estriato dorsal formado por el núcleo caudate y los putamen.

Inicialmente, el daño al cerebro es regionalmente específico y el cuerpo estriado dorsal en los ganglios basales subcorticales se ve afectado principalmente, seguido luego por compromiso cortical en todas las áreas. Otras áreas de los ganglios basales afectadas incluyen la sustancia negra; la afectación cortical incluye las capas corticales 3, 5 y 6; también es evidente la afectación del hipocampo, las células de Purkinje en el cerebelo, los núcleos tubérculos laterales del hipotálamo y partes del tálamo. Estas zonas se ven afectadas según su estructura y los tipos de neuronas que contienen, reduciéndose de tamaño a medida que van perdiendo células. Las neuronas espinosas medianas del estriado son las más vulnerables, en particular las que se proyectan hacia el globo pálido externo, siendo menos afectadas las interneuronas y las células espinosas que se proyectan hacia el globo pálido interno. La EH también provoca un aumento anormal de astrocitos y la activación de las células inmunitarias del cerebro, la microglía.

Los ganglios basales juegan un papel clave en el control del movimiento y el comportamiento. Sus funciones no se comprenden del todo, pero las teorías proponen que forman parte del sistema ejecutivo cognitivo y del circuito motor. Los ganglios basales normalmente inhiben un gran número de circuitos que generan movimientos específicos. Para iniciar un movimiento en particular, la corteza cerebral envía una señal a los ganglios basales que hace que se libere la inhibición. El daño a los ganglios basales puede hacer que la liberación o el restablecimiento de las inhibiciones sea errático y descontrolado, lo que da como resultado un comienzo incómodo del movimiento o que los movimientos se inicien involuntariamente, o que el movimiento se detenga antes o más allá de su finalización prevista. El daño acumulado en esta área provoca los movimientos erráticos característicos asociados con la EH conocidos como corea, una discinesia. Debido a la incapacidad de los ganglios basales para inhibir los movimientos, las personas afectadas inevitablemente experimentan una capacidad reducida para producir el habla y tragar alimentos y líquidos (disfagia).

Desregulación transcripcional

La proteína de unión a CREB (CBP), un corregulador transcripcional, es esencial para la función celular porque, como coactivador en un número significativo de promotores, activa la transcripción de genes para las vías de supervivencia. Además, los aminoácidos que forman CBP incluyen una tira de 18 glutaminas. Por lo tanto, las glutaminas en CBP interactúan directamente con el aumento de la cantidad de glutamina en la cadena HTT y CBP se aleja de su ubicación típica junto al núcleo. Específicamente, CBP contiene un dominio de acetiltransferasa al que se une HTT a través de su dominio que contiene poliglutamina. También se ha encontrado que los cerebros de las autopsias de aquellos que tenían la enfermedad de Huntington tienen cantidades increíblemente reducidas de CBP. Además, cuando se sobreexpresa CBP, disminuye la muerte inducida por poliglutamina, lo que demuestra aún más que CBP juega un papel importante en la enfermedad de Huntington y en las neuronas en general.

Diagnóstico

El diagnóstico de la aparición de la EH se puede realizar tras la aparición de síntomas físicos específicos de la enfermedad. Las pruebas genéticas se pueden usar para confirmar un diagnóstico físico si no existen antecedentes familiares de HD. Incluso antes de la aparición de los síntomas, las pruebas genéticas pueden confirmar si un individuo o embrión porta una copia expandida de la repetición de trinucleótidos (CAG) en el gen HTT que causa la enfermedad. El asesoramiento genético está disponible para brindar asesoramiento y orientación durante todo el procedimiento de prueba y sobre las implicaciones de un diagnóstico confirmado. Estas implicaciones incluyen el impacto en la psicología, la carrera, las decisiones de planificación familiar, los familiares y las relaciones de un individuo. A pesar de la disponibilidad de pruebas presintomáticas, solo el 5 % de las personas en riesgo de heredar la EH eligen hacerlo.

Clínico

Sección coronal de un escáner cerebral MR de un paciente con HD, mostrando atrofia de las cabezas de los núcleos caudados, ampliación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales (hidrocefalias) ex vacuo), y atrofia cortical generalizada

Un examen físico, a veces combinado con un examen psicológico, puede determinar si la aparición de la enfermedad ha comenzado. Los movimientos involuntarios excesivos de cualquier parte del cuerpo suelen ser motivo de consulta médica. Si estos son abruptos y tienen una sincronización y distribución aleatorias, sugieren un diagnóstico de HD. Los síntomas cognitivos o conductuales rara vez son los primeros síntomas diagnosticados; por lo general, solo se reconocen en retrospectiva o cuando se desarrollan más. El progreso de la enfermedad se puede medir utilizando la escala unificada de calificación de la enfermedad de Huntington, que proporciona un sistema de calificación general basado en evaluaciones motoras, conductuales, cognitivas y funcionales. Las imágenes médicas, como una tomografía computarizada o una resonancia magnética, pueden mostrar atrofia de los núcleos caudados en las primeras etapas de la enfermedad, como se ve en la ilustración de la derecha, pero estos cambios, por sí mismos, no son diagnósticos de la EH. La atrofia cerebral se puede ver en las etapas avanzadas de la enfermedad. Las técnicas de neuroimagen funcional, como la resonancia magnética funcional (fMRI) y la tomografía por emisión de positrones (PET), pueden mostrar cambios en la actividad cerebral antes de la aparición de los síntomas físicos, pero son herramientas experimentales y no se usan clínicamente.

Pruebas genéticas predictivas

Debido a que la EH sigue un patrón de herencia autosómico dominante, existe una fuerte motivación para que las personas que corren el riesgo de heredarla busquen un diagnóstico. La prueba genética para HD consiste en un análisis de sangre, que cuenta el número de repeticiones CAG en cada uno de los alelos HTT. Los puntos de corte se dan de la siguiente manera:

• A los 40 o más repeticiones de CAG, existe el alelo de penetración completa (FPA). Una "prueba positiva" o "Resultado positivo" generalmente se refiere a este caso. Un resultado positivo no se considera un diagnóstico, ya que puede obtenerse décadas antes de que comiencen los síntomas. Sin embargo, una prueba negativa significa que el individuo no lleva la copia ampliada del gen y no desarrollará HD. La prueba le dirá a una persona que originalmente tuvo un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad si su riesgo va hasta el 100% o se elimina. Las personas que prueban positivo para la enfermedad desarrollarán HD en algún momento de su vida, siempre que vivan lo suficiente para que aparezca la enfermedad.
• A 36 a 39 repeticiones, el alelo de penetración incompleta o reducida (RPA) puede causar síntomas, generalmente más tarde en la vida adulta. El riesgo máximo es del 60% que una persona con RPA será sintomática a los 65 años, y el 70% a los 75 años.
• A los 27 a 35 repeticiones, alelo intermedio (IA), o alelo normal grande, no está asociado con la enfermedad sintomática en el individuo probado, pero puede expandirse sobre la herencia adicional para dar síntomas en la descendencia.
• Con 26 o menos repeticiones, el resultado no está asociado con HD.

Hacerse la prueba antes de la aparición de los síntomas es un evento que cambia la vida y una decisión muy personal. La principal razón que se da para elegir la prueba de la EH es ayudar en las decisiones profesionales y familiares. Las pruebas predictivas para la enfermedad de Huntington han estado disponibles a través del análisis de ligamiento (que requiere la prueba de varios miembros de la familia) desde 1986 y a través del análisis de mutación directa desde 1993. En ese momento, las encuestas indicaron que entre el 50 y el 70 % de las personas en riesgo han estado interesados en recibir pruebas, pero dado que se han ofrecido pruebas predictivas, muchos menos eligen hacerse la prueba. Más del 95 % de las personas con riesgo de heredar la EH no se someten a la prueba, principalmente porque no tiene tratamiento. Un tema clave es la ansiedad que experimenta un individuo por no saber si eventualmente desarrollará HD, en comparación con el impacto de un resultado positivo. Independientemente del resultado, los niveles de estrés son más bajos dos años después de la prueba, pero el riesgo de suicidio aumenta después de un resultado positivo. Las personas que no han heredado el trastorno pueden sentir culpa de sobreviviente por los miembros de la familia afectados. Otros factores que se tienen en cuenta al considerar la prueba incluyen la posibilidad de discriminación y las implicaciones de un resultado positivo, lo que generalmente significa que uno de los padres tiene un gen afectado y que los hermanos del individuo estarán en riesgo de heredarlo. En un estudio, se encontró discriminación genética en el 46 % de las personas con riesgo de enfermedad de Huntington. Ocurrió en tasas más altas dentro de las relaciones personales que en el seguro de salud o en las relaciones laborales. El asesoramiento genético en HD puede proporcionar información, asesoramiento y apoyo para la toma de decisiones inicial y, si se elige, a lo largo de todas las etapas del proceso de prueba. Debido a las implicaciones de esta prueba, los pacientes que deseen someterse a la prueba deben completar tres sesiones de asesoramiento que brindan información sobre la enfermedad de Huntington.

El asesoramiento y las pautas sobre el uso de pruebas genéticas para la EH se han convertido en modelos para otros trastornos genéticos, como la ataxia cerebelosa autosómica dominante. Las pruebas presintomáticas para la EH también han influido en las pruebas para otras enfermedades con variantes genéticas, como la poliquistosis renal, la enfermedad de Alzheimer familiar y el cáncer de mama. La Red Europea de Calidad de Genética Molecular ha publicado un plan de evaluación de calidad externa anual para las pruebas genéticas moleculares para esta enfermedad y ha desarrollado pautas de mejores prácticas para las pruebas genéticas para la EH para ayudar en las pruebas y la notificación de los resultados.

Diagnóstico genético preimplantacional

Los embriones producidos mediante la fertilización in vitro pueden someterse a pruebas genéticas para la EH mediante el diagnóstico genético previo a la implantación. Esta técnica, en la que se extraen una o dos células de un embrión típicamente de 4 a 8 células y luego se analizan para detectar la anomalía genética, se puede usar para garantizar que los embriones afectados con genes de la EH no se implanten, de modo que ninguna descendencia herede la enfermedad. Algunas formas de diagnóstico genético previo a la implantación (pruebas de no divulgación o exclusión) permiten que las personas en riesgo tengan descendencia libre de EH sin revelar su propio genotipo parental, sin dar información sobre si ellos mismos están destinados a desarrollar alta definición En las pruebas de exclusión, el ADN del embrión se compara con el de los padres y abuelos para evitar la herencia de la región cromosómica que contiene el gen de la EH del abuelo afectado. En las pruebas de confidencialidad, solo los embriones libres de enfermedad se reemplazan en el útero, mientras que el genotipo de los padres y, por lo tanto, el riesgo de HD de los padres nunca se revelan.

Pruebas prenatales

También es posible obtener un diagnóstico prenatal para un embrión o feto en el útero, utilizando material genético fetal adquirido a través de muestras de vellosidades coriónicas. Se puede realizar una amniocentesis si el embarazo está más avanzado, dentro de las 14 a 18 semanas. Este procedimiento analiza el líquido amniótico que rodea al bebé en busca de indicadores de la mutación de la EH. Esto también puede combinarse con pruebas de exclusión para evitar la divulgación del genotipo parental. Las pruebas prenatales se pueden realizar cuando a los padres se les ha diagnosticado HD, cuando se han realizado pruebas genéticas que muestran la expansión del gen HTT o cuando tienen un 50 % de probabilidades de heredar la enfermedad. Se puede asesorar a los padres sobre sus opciones, que incluyen la interrupción del embarazo y sobre las dificultades de un niño con el gen identificado.

Además, en embarazos de riesgo debido a una pareja masculina afectada, se puede realizar un diagnóstico prenatal no invasivo analizando el ADN fetal libre de células en una muestra de sangre extraída de la madre (a través de venopunción) entre las seis y las 12 semanas de embarazo.. No tiene riesgo de aborto espontáneo relacionado con el procedimiento.

Diagnóstico diferencial

Alrededor del 99 % de los diagnósticos de EH basados en los síntomas típicos y los antecedentes familiares de la enfermedad se confirman mediante pruebas genéticas para tener la repetición del trinucleótido expandido que causa la EH. La mayoría de los restantes se denominan síndromes similares a HD (HDL). Se desconoce la causa de la mayoría de las enfermedades de HDL, pero aquellas con causas conocidas se deben a mutaciones en el gen de la proteína priónica (HDL1), el gen de la junctofilina 3 (HDL2), un gen desconocido heredado recesivamente (HDL3, que solo se encuentra en dos familias y se entendido) y el gen que codifica la proteína de unión a la caja TATA (SCA17, a veces llamada HDL4). Otras enfermedades autosómicas dominantes que pueden ser mal diagnosticadas como EH son la atrofia palidoluisiana dentatorrubral y la neuroferritinopatía. Además, algunos trastornos autosómicos recesivos se asemejan a casos esporádicos de HD. Estos incluyen corea acantocitosis y neurodegeneración asociada con pantotenato quinasa. Un trastorno de este tipo ligado al cromosoma X es el síndrome de McLeod.

Administración

Ilustración de un informe de caso en 1977 de una persona con la enfermedad de Huntington

Hay tratamientos disponibles para reducir la gravedad de algunos de los síntomas de la EH. Para muchos de estos tratamientos, la evidencia para confirmar su efectividad en el tratamiento específico de los síntomas de la EH es incompleta. A medida que la enfermedad avanza, la capacidad de cuidarse a sí mismo disminuye y la atención multidisciplinaria cuidadosamente administrada se vuelve cada vez más necesaria. Aunque relativamente pocos estudios de ejercicios y terapias han demostrado ser útiles para rehabilitar los síntomas cognitivos de la EH, algunas pruebas muestran la utilidad de la fisioterapia, la terapia ocupacional y la terapia del habla.

Terapia

La pérdida de peso y los problemas para comer debido a la disfagia y otras descoordinaciones musculares son comunes, lo que hace que el control de la nutrición sea cada vez más importante a medida que avanza la enfermedad. Se pueden agregar agentes espesantes a los líquidos, ya que los líquidos más espesos son más fáciles y seguros de tragar. Recordarle a la persona afectada que coma despacio y que se lleve a la boca trozos más pequeños de comida también puede ser útil para evitar que se atragante. Si comer se vuelve demasiado peligroso o incómodo, está disponible la opción de usar una gastrostomía endoscópica percutánea. Esta sonda de alimentación, conectada permanentemente a través del abdomen hasta el estómago, reduce el riesgo de aspiración de alimentos y proporciona un mejor manejo nutricional. Se recomienda la evaluación y el manejo por parte de patólogos del habla y el lenguaje con experiencia en la enfermedad de Huntington.

Las personas con la enfermedad de Huntington pueden consultar a un fisioterapeuta para conocer formas no invasivas y no basadas en medicamentos de controlar los síntomas físicos. Los fisioterapeutas pueden implementar la evaluación y prevención del riesgo de caídas, así como ejercicios de fortalecimiento, estiramiento y cardiovasculares. Se pueden prescribir ayudas para caminar según corresponda. Los fisioterapeutas también prescriben ejercicios de respiración y técnicas de limpieza de las vías respiratorias con el desarrollo de problemas respiratorios. La European HD Network ha elaborado directrices de consenso sobre fisioterapia en la enfermedad de Huntington. Los objetivos de las intervenciones de rehabilitación temprana son la prevención de la pérdida de función. La participación en programas de rehabilitación durante la etapa temprana a media de la enfermedad puede ser beneficiosa, ya que se traduce en el mantenimiento a largo plazo del rendimiento motor y funcional. La rehabilitación durante la última etapa tiene como objetivo compensar las pérdidas motoras y funcionales. Para el manejo independiente a largo plazo, el terapeuta puede desarrollar programas de ejercicios en el hogar para las personas adecuadas.

Además, un número cada vez mayor de personas con EH recurren a los cuidados paliativos, cuyo objetivo es mejorar la calidad de vida mediante el tratamiento de los síntomas y el estrés de enfermedades graves, además de sus otros tratamientos.

Medicamentos

Estructura química de tetrabenazina, un compuesto aprobado para la gestión de la chorea en HD

La tetrabenazina se aprobó en 2000 para el tratamiento de la corea en la enfermedad de Huntington en la UE y en 2008 en EE. UU. Aunque se habían usado otros medicamentos 'fuera de etiqueta', La tetrabenazina fue el primer tratamiento aprobado para la enfermedad de Huntington en los EE. UU. El compuesto se conoce desde la década de 1950. Una alternativa a la tetrabenazina es la amantadina, pero existe evidencia limitada sobre su seguridad y eficacia.

Otros medicamentos que ayudan a reducir la corea incluyen los antipsicóticos y las benzodiazepinas. La hipocinesia y la rigidez, especialmente en los casos juveniles, se pueden tratar con fármacos antiparkinsonianos, y la hipercinesia mioclónica se puede tratar con ácido valproico. La evidencia provisional ha encontrado que el ácido etil eicosapentaenoico mejora los síntomas motores al cabo de un año. En 2017, la FDA aprobó la deutetrabenazina, una forma más pesada de tetrabenazina para el tratamiento de la corea en la EH. Esto se comercializa como Austedo.

Los síntomas psiquiátricos se pueden tratar con medicamentos similares a los que se usan en la población general. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y la mirtazapina se han recomendado para la depresión, mientras que los antipsicóticos atípicos se recomiendan para la psicosis y los problemas de conducta. Se recomienda la opinión de un especialista en neuropsiquiatría, ya que las personas pueden requerir un tratamiento a largo plazo con múltiples medicamentos en combinación.

Educación

Las familias de las personas, y la sociedad en general, que heredaron o corren el riesgo de heredar la EH tienen generaciones de experiencia con la EH, pero es posible que desconozcan los avances recientes en la comprensión de la enfermedad y la disponibilidad de pruebas genéticas. El asesoramiento genético beneficia a estas personas al actualizar sus conocimientos, buscando disipar cualquier creencia infundada que puedan tener y ayudándolos a considerar sus opciones y planes futuros. El Programa de educación del paciente para la enfermedad de Huntington se creó para ayudar a educar a los familiares, cuidadores y personas diagnosticadas con la enfermedad de Huntington. También se cubre la información relacionada con las opciones de planificación familiar, la administración de la atención y otras consideraciones.

Pronóstico

La longitud de la repetición del trinucleótido representa el 60 % de la variación de la edad de inicio de los síntomas y su tasa de progreso. Una repetición más larga da como resultado una edad de inicio más temprana y una progresión más rápida de los síntomas. Las personas con más de sesenta repeticiones suelen desarrollar la enfermedad antes de los 20 años, mientras que las que tienen menos de 40 repeticiones pueden permanecer asintomáticas. La variación restante se debe a factores ambientales y otros genes que influyen en el mecanismo de la enfermedad.

La expectativa de vida en la EH es generalmente de 10 a 30 años después del inicio de los síntomas visibles. La enfermedad de Huntington juvenil tiene una tasa de esperanza de vida de 10 años después del inicio de los sistemas visibles. La mayoría de las complicaciones que amenazan la vida resultan de la coordinación muscular y, en menor medida, de los cambios de comportamiento inducidos por la disminución de la función cognitiva. El mayor riesgo es la neumonía, que provoca la muerte en un tercio de las personas con EH. A medida que se deteriora la capacidad de sincronizar los movimientos, la dificultad para limpiar los pulmones y un mayor riesgo de aspirar alimentos o bebidas aumentan el riesgo de contraer neumonía. El segundo mayor riesgo es la enfermedad cardíaca, que causa casi una cuarta parte de las muertes de las personas con HD. El suicidio es la tercera causa más importante de muertes, con un 7,3 % de las personas con EH que se quitan la vida y hasta un 27 % que intentan hacerlo. No está claro en qué medida los pensamientos suicidas están influenciados por los síntomas conductuales, ya que significan un deseo de evitar las últimas etapas de la enfermedad. El suicidio es el mayor riesgo de esta enfermedad antes de que se haga el diagnóstico y en las etapas intermedias de desarrollo a lo largo de la enfermedad. Otros riesgos asociados incluyen asfixia; debido a la incapacidad para tragar, lesiones físicas por caídas y desnutrición.

Epidemiología

La aparición tardía de la enfermedad de Huntington significa que no suele afectar a la reproducción. La prevalencia mundial de la EH es de 5 a 10 casos por cada 100 000 personas, pero varía mucho geográficamente como resultado del origen étnico, la migración local y los patrones de inmigración anteriores. La prevalencia es similar para hombres y mujeres. La tasa de ocurrencia es más alta en los pueblos de ascendencia europea occidental, con un promedio de siete por cada 100 000 personas, y es más baja en el resto del mundo; por ejemplo, uno por millón de personas de ascendencia asiática y africana. Un estudio epidemiológico de 2013 sobre la prevalencia de la enfermedad de Huntington en el Reino Unido entre 1990 y 2010 encontró que la prevalencia promedio en el Reino Unido era de 12,3 por 100 000. Además, algunas áreas localizadas tienen una prevalencia mucho más alta que su promedio regional. Una de las incidencias más altas se encuentra en las poblaciones aisladas de la región del Lago de Maracaibo en Venezuela, donde la EH afecta hasta 700 por cada 100.000 personas. Se han encontrado otras áreas de alta localización en Tasmania y regiones específicas de Escocia, Gales y Suecia. El aumento de la prevalencia en algunos casos se debe a un efecto fundador local, una migración histórica de portadores a un área de aislamiento geográfico. Algunos de estos portadores se remontan a cientos de años mediante estudios genealógicos. Los haplotipos genéticos también pueden dar pistas sobre las variaciones geográficas de prevalencia. Islandia, por el contrario, tiene una prevalencia bastante baja de 1 por 100.000, a pesar de que los islandeses como pueblo descienden de las primeras tribus germánicas de Escandinavia, que también dieron origen a los suecos; todos los casos con la excepción de uno que se remonta a casi dos siglos y que deriva de la descendencia de una pareja que vive a principios del siglo XIX. Finlandia también tiene una baja incidencia de solo 2,2 por cada 100.000 habitantes.

Hasta el descubrimiento de una prueba genética, las estadísticas solo podían incluir diagnósticos clínicos basados en síntomas físicos y antecedentes familiares de EH, excluyendo a aquellos que murieron por otras causas antes del diagnóstico. Estos casos ahora se pueden incluir en las estadísticas; y, a medida que la prueba esté más disponible, es probable que aumenten las estimaciones de la prevalencia y la incidencia del trastorno.

Historia

En 1872, George Huntington describió el desorden en su primer periódico "On Chorea" a la edad de 22.

La primera mención definitiva de la EH se encuentra en una carta de Charles Oscar Waters (1816–1892), publicada en la primera edición de Practice of Medicine de Robley Dunglison en 1842. Waters describió "una forma de corea, vulgarmente llamada magrums", que incluye descripciones precisas de la corea, su progresión y la fuerte herencia de la enfermedad. En 1846, Charles Rollin Gorman (1817–1879) observó cómo parecía ocurrir una mayor prevalencia en regiones localizadas. Independientemente de Gorman y Waters, ambos estudiantes de Dunglison en el Jefferson Medical College de Filadelfia, Johan Christian Lund [no] (1830–1906) también produjo una descripción temprana en 1860. Señaló específicamente que en Setesdalen, un valle montañoso aislado en Noruega, la alta prevalencia de demencia se asoció con un patrón de trastornos del movimiento espasmódico que se daba en familias.

La primera descripción completa de la enfermedad fue realizada por George Huntington en 1872. Al examinar el historial médico combinado de varias generaciones de una familia que presentaba síntomas similares, se dio cuenta de que sus afecciones debían estar relacionadas; presentó su definición detallada y precisa de la enfermedad como su primer artículo. Huntington describió el patrón exacto de herencia de la enfermedad autosómica dominante años antes del redescubrimiento por parte de los científicos de la herencia mendeliana.

De su naturaleza hereditaria. Cuando los padres o ambos han mostrado manifestaciones de la enfermedad... uno o más de la descendencia casi invariablemente sufren de la enfermedad... Pero si por casualidad estos niños pasan por la vida sin ella, el hilo está roto y los nietos y bisnietos de los batidos originales pueden estar seguros de que están libres de la enfermedad.

Sir William Osler estaba interesado en el trastorno y la corea en general, y quedó impresionado con el artículo de Huntington, al afirmar: "En la historia de la medicina, hay pocos casos en los que una enfermedad haya sido más descrito con precisión, más gráficamente o más brevemente." El continuo interés de Osler en la EH, combinado con su influencia en el campo de la medicina, ayudó a difundir rápidamente la conciencia y el conocimiento del trastorno en toda la comunidad médica. Los científicos europeos, incluidos Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi y Joseph Jules Dejerine, mostraron un gran interés y, hasta finales de siglo, gran parte de la investigación sobre la EH era de origen europeo. A fines del siglo XIX, se habían publicado investigaciones e informes sobre la EH en muchos países y la enfermedad se reconoció como una condición mundial.

Durante el redescubrimiento de la herencia mendeliana a principios del siglo XX, la EH se usó tentativamente como un ejemplo de herencia autosómica dominante. El biólogo inglés William Bateson usó las genealogías de las familias afectadas para establecer que la EH tenía un patrón de herencia autosómico dominante. El fuerte patrón de herencia llevó a varios investigadores, incluido Smith Ely Jelliffe, a intentar rastrear y conectar a los miembros de la familia de estudios anteriores. Jelliffe recopiló información de todo Nueva York y publicó varios artículos sobre la genealogía de la EH en Nueva Inglaterra. La investigación de Jelliffe despertó el interés de su amigo de la universidad, Charles Davenport, quien le encargó a Elizabeth Muncey que produjera el primer estudio de campo en la costa este de los Estados Unidos de familias con HD y que construyera sus pedigríes. Davenport usó esta información para documentar la variable edad de inicio y el rango de síntomas de la EH; afirmó que la mayoría de los casos de EH en los EE. UU. se remontan a un puñado de personas. Esta investigación fue embellecida aún más en 1932 por P. R. Vessie, quien popularizó la idea de que tres hermanos que partieron de Inglaterra en 1630 con destino a Boston fueron los progenitores de la EH en los Estados Unidos. La afirmación de que se habían establecido los progenitores más tempranos y el sesgo eugenésico del trabajo de Muncey, Davenport y Vessie contribuyeron a malentendidos y prejuicios sobre la EH. Muncey y Davenport también popularizaron la idea de que, en el pasado, se pensaba que algunas personas con EH estaban poseídas por espíritus o víctimas de brujería, y en ocasiones eran rechazadas o exiliadas por la sociedad. Esta idea no ha sido probada. Los investigadores han encontrado evidencia contraria; por ejemplo, la comunidad de la familia estudiada por George Huntington acogió abiertamente a quienes presentaban síntomas de la EH.

La búsqueda de la causa de esta afección mejoró considerablemente en 1968, cuando la Fundación de Enfermedades Hereditarias (HDF) fue creada por Milton Wexler, un psicoanalista con sede en Los Ángeles, California, cuya esposa Leonore Sabin había sido diagnosticada a principios de ese año. con la enfermedad de Huntington. Los tres hermanos de la esposa de Wexler también tenían esta enfermedad.

La fundación participó en el reclutamiento de más de 100 científicos en el Proyecto Colaborativo de la Enfermedad de Huntington de EE. UU. y Venezuela, que durante un período de 10 años desde 1979, trabajó para localizar la causa genética. Esto se logró en 1983 cuando se localizó aproximadamente un gen causal y en 1993 se localizó precisamente el gen en el cromosoma 4 (4p16.3). El estudio se centró en las poblaciones de dos pueblos venezolanos aislados, Barranquitas y Lagunetas, donde había una prevalencia inusualmente alta de la EH, e involucró a más de 18 000 personas, en su mayoría de una sola familia extensa, y resultó en que la EH fuera el primer locus de enfermedad autosómica. encontrado usando análisis de ligamiento genético. Entre otras innovaciones, el proyecto desarrolló métodos de marcado de ADN que fueron un paso importante para hacer posible el Proyecto Genoma Humano.

Al mismo tiempo, se estaban realizando descubrimientos clave sobre los mecanismos del trastorno, incluidos los hallazgos del grupo de investigación de Anita Harding sobre los efectos de la longitud del gen.

La modelización de la enfermedad en varios tipos de animales, como el ratón transgénico desarrollado en 1996, permitió experimentos a mayor escala. Como estos animales tienen metabolismos más rápidos y una esperanza de vida mucho más corta que los humanos, los resultados de los experimentos se reciben antes, lo que acelera la investigación. El descubrimiento de 1997 de que los fragmentos de mHtt se pliegan mal condujo al descubrimiento de las inclusiones nucleares que causan. Estos avances han llevado a una investigación cada vez más extensa sobre las proteínas involucradas en la enfermedad, los posibles tratamientos farmacológicos, los métodos de atención y el propio gen.

La afección se llamaba anteriormente corea de Huntington, pero este término ha sido reemplazado por enfermedad de Huntington porque no todos los pacientes desarrollan corea y debido a la importancia de los problemas cognitivos y conductuales.

Sociedad y cultura

Ética

Las pruebas genéticas para la enfermedad de Huntington han planteado varios problemas éticos. Los problemas para las pruebas genéticas incluyen definir qué tan maduro debe ser un individuo antes de ser considerado elegible para la prueba, garantizar la confidencialidad de los resultados y si las empresas deben poder usar los resultados de las pruebas para tomar decisiones sobre empleo, seguro de vida u otros asuntos financieros. Hubo controversia cuando Charles Davenport propuso en 1910 que la esterilización obligatoria y el control de la inmigración se usaran para personas con ciertas enfermedades, incluida la EH, como parte del movimiento eugenésico. La fertilización in vitro tiene algunos problemas con respecto al uso de embriones. Algunas investigaciones sobre la EH tienen problemas éticos debido al uso de pruebas con animales y células madre embrionarias.

El desarrollo de una prueba de diagnóstico precisa para la enfermedad de Huntington ha generado preocupaciones sociales, legales y éticas sobre el acceso y uso de los resultados de una persona. Muchas pautas y procedimientos de prueba tienen procedimientos estrictos de divulgación y confidencialidad para permitir que las personas decidan cuándo y cómo recibir sus resultados y también a quién se pondrán a disposición los resultados. Las compañías de seguros y las empresas se enfrentan a la cuestión de si utilizar los resultados de las pruebas genéticas al evaluar a una persona, por ejemplo, para un seguro de vida o un empleo. Las compañías de seguros del Reino Unido acordaron con el Departamento de Salud y Atención Social que hasta 2017 los clientes no tendrían que revelarles las pruebas genéticas predictivas, pero este acuerdo excluyó explícitamente la prueba aprobada por el gobierno para la enfermedad de Huntington cuando escribir pólizas con un valor superior a £500,000. Al igual que con otras afecciones genéticas intratables de aparición tardía, es éticamente cuestionable realizar pruebas presintomáticas en un niño o adolescente, ya que no habría ningún beneficio médico para esa persona. Existe consenso para evaluar solo a personas que se consideran cognitivamente maduras, aunque existe un argumento en contra de que los padres tienen derecho a tomar la decisión en nombre de sus hijos. Ante la falta de un tratamiento eficaz, en la mayoría de los casos se considera poco ético someter a prueba a una persona menor de edad que no se considera competente.

Existen preocupaciones éticas relacionadas con las pruebas genéticas prenatales o el diagnóstico genético previo a la implantación para garantizar que un niño no nazca con una determinada enfermedad. Por ejemplo, las pruebas prenatales plantean la cuestión del aborto selectivo, una elección que algunos consideran inaceptable. Como es una enfermedad dominante, existen dificultades en situaciones en las que un padre no quiere saber su propio diagnóstico. Esto requeriría que partes del proceso se mantuvieran en secreto para los padres.

Organizaciones de apoyo

La muerte de Woody Guthrie llevó a la fundación del Comité de Lucha contra la Enfermedad de Huntington

En 1968, después de experimentar la EH en la familia de su esposa, el Dr. Milton Wexler se inspiró para iniciar la Hereditary Disease Foundation (HDF), con el objetivo de curar enfermedades genéticas mediante la coordinación y el apoyo a la investigación. La fundación y la hija de Wexler, Nancy Wexler, fueron partes clave del equipo de investigación en Venezuela que descubrió el gen de la EH.

Más o menos al mismo tiempo que se formó la HDF, Marjorie Guthrie ayudó a fundar el comité para combatir la enfermedad de Huntington (ahora la Sociedad Americana de la Enfermedad de Huntington), en honor a su esposo, el cantautor de folk Woody Guthrie murió por complicaciones de la EH.

Desde entonces, se han formado organizaciones de apoyo e investigación en muchos países del mundo y han ayudado a aumentar la conciencia pública sobre la EH. Varios de estos colaboran en organizaciones paraguas, como la Asociación Internacional de Huntington y la red europea HD. Muchas organizaciones de apoyo realizan un evento anual de concientización sobre la EH, algunos de los cuales han sido respaldados por sus respectivos gobiernos. Por ejemplo, el 6 de junio se designa como el "Día Nacional de Concientización sobre la Enfermedad de Huntington" por el Senado de los EE.UU. Existen muchas organizaciones para apoyar e informar a las personas afectadas por la EH, incluida la Asociación de la Enfermedad de Huntington en el Reino Unido. El principal financiador de la investigación lo proporciona la Fundación de la Iniciativa para la Enfermedad de Cure Huntington (CHDI).

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La investigación sobre el mecanismo de la EH se centra en identificar el funcionamiento de Htt, cómo mHtt difiere o interfiere con él y la patología cerebral que produce la enfermedad. La investigación se lleva a cabo utilizando métodos in vitro, animales modificados genéticamente (también llamados modelos animales transgénicos) y voluntarios humanos. Los modelos animales son fundamentales para comprender los mecanismos fundamentales que causan la enfermedad y para respaldar las primeras etapas del desarrollo de fármacos. La identificación del gen causante ha permitido el desarrollo de muchos organismos modificados genéticamente, incluidos los nematodos (gusanos redondos), las moscas de la fruta Drosophila y mamíferos modificados genéticamente, incluidos ratones, ratas, ovejas, cerdos y monos que expresan la huntingtina mutada. y desarrollar neurodegeneración progresiva y síntomas similares a los de la EH.

Se están realizando investigaciones utilizando muchos enfoques para prevenir la enfermedad de Huntington o retrasar su progresión. Las estrategias modificadoras de la enfermedad se pueden agrupar en términos generales en tres categorías: reducir el nivel de la proteína huntingtina mutante (incluido el corte y empalme de genes y el silenciamiento de genes); enfoques destinados a mejorar la supervivencia neuronal mediante la reducción del daño causado por la proteína a vías y mecanismos celulares específicos (incluida la homeostasis de la proteína y la inhibición de la histona desacetilasa); y estrategias para reemplazar las neuronas perdidas. Además, se están desarrollando nuevas terapias para mejorar el funcionamiento del cerebro; estos buscan producir terapias sintomáticas en lugar de modificadoras de la enfermedad, e incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa.

La Fundación CHDI financia muchas iniciativas de investigación proporcionando muchas publicaciones. La fundación CHDI es el mayor financiador de la investigación de la enfermedad de Huntington a nivel mundial y tiene como objetivo encontrar y desarrollar medicamentos que retrasen la progresión de la EH. CHDI se conocía anteriormente como High Q Foundation. En 2006, gastó 50 millones de dólares en la investigación de la enfermedad de Huntington. CHDI colabora con muchos laboratorios académicos y comerciales a nivel mundial y se dedica a la supervisión y gestión de proyectos de investigación, así como a la financiación.

Reducir la producción de huntingtina

El silenciamiento de genes tiene como objetivo reducir la producción de la proteína mutante, ya que la enfermedad de Huntington es causada por un único gen dominante que codifica una proteína tóxica. Los experimentos de silenciamiento génico en modelos de ratón han demostrado que cuando se reduce la expresión de mHtt, los síntomas mejoran. La seguridad de la interferencia de ARN y los métodos de silenciamiento génico de oligonucleótidos específicos de alelo (ASO) se ha demostrado en ratones y en el cerebro de macacos de primates más grandes. El silenciamiento específico de alelo intenta silenciar el htt mutante mientras deja intacto el Htt de tipo salvaje. Una forma de lograr esto es identificar los polimorfismos presentes en un solo alelo y producir fármacos silenciadores de genes que se dirijan a los polimorfismos solo en el alelo mutante. El primer ensayo de silenciamiento génico en humanos con EH comenzó en 2015, probando la seguridad de IONIS-HTTRx, producido por Ionis Pharmaceuticals y dirigido por el Instituto de Neurología de la UCL. La huntingtina mutante se detectó y cuantificó por primera vez en el líquido cefalorraquídeo de los portadores de la mutación de la enfermedad de Huntington en 2015 mediante un novedoso método de 'recuento de moléculas individuales'. inmunoensayo, proporcionando una forma directa de evaluar si los tratamientos para reducir la huntingtina están logrando el efecto deseado. Un ensayo de fase 3 de este compuesto, rebautizado como tominersen y patrocinado por Roche Pharmaceuticals, comenzó en 2019 pero se detuvo en 2021 después de que la junta de monitoreo de seguridad concluyera que el balance riesgo-beneficio era desfavorable. Un ensayo de terapia génica para reducir la huntingtina realizado por Uniqure comenzó en 2019, y se han anunciado varios ensayos de compuestos moduladores de empalme para reducir la huntingtina administrados por vía oral. Se están analizando técnicas de empalme de genes para tratar de reparar un genoma con el gen erróneo que causa la EH, utilizando herramientas como CRISPR/Cas9.

Aumento del aclaramiento de la huntingtina

Otra estrategia para reducir el nivel de la huntingtina mutante es aumentar la velocidad a la que las células pueden eliminarla. Como mHtt (y muchos otros agregados de proteínas) se degradan por la autofagia, el aumento de la tasa de autofagia tiene el potencial de reducir los niveles de mHtt y, por lo tanto, mejorar la enfermedad. Se han probado inductores farmacológicos y genéticos de la autofagia en una variedad de modelos de la enfermedad de Huntington; se ha demostrado que muchos reducen los niveles de mHtt y disminuyen la toxicidad.

Mejora de la supervivencia celular

Entre los enfoques destinados a mejorar la supervivencia celular en presencia de la huntingtina mutante se encuentran la corrección de la regulación transcripcional mediante el uso de inhibidores de histona desacetilasa, la modulación de la agregación de la huntingtina, la mejora del metabolismo y la función mitocondrial y la restauración de la función de las sinapsis.

Reemplazo neuronal

La terapia con células madre se usa para reemplazar las neuronas dañadas mediante el trasplante de células madre en las regiones afectadas del cerebro. Los experimentos en modelos animales (solo ratas y ratones) han dado resultados positivos.

Sea cual sea su futuro potencial terapéutico, las células madre ya son una herramienta valiosa para estudiar la enfermedad de Huntington en el laboratorio.

Ensayos clínicos

En 2020, se enumeraron 197 ensayos clínicos relacionados con diversas terapias y biomarcadores para la enfermedad de Huntington como en curso, en proceso de reclutamiento o recién finalizados. Los compuestos probados que no lograron prevenir o retardar la progresión de la enfermedad de Huntington incluyen remacemida, coenzima Q10, riluzol, creatina, minociclina, etil-EPA, fenilbutirato y dimebón.