Enfermedad de darier

enfermedad de Darier (DAR) es un trastorno cutáneo hereditario poco común que se presenta con múltiples protuberancias marrones gruesas, grasosas y con costras que se fusionan en parches. Es un trastorno autosómico dominante descubierto por el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier.

Las formas leves de la enfermedad son las más comunes y consisten únicamente en erupciones cutáneas que brotan bajo ciertas condiciones, como alta humedad, mucho estrés o ropa ajustada. La baja estatura, combinada con uñas mal formadas que contienen estrías verticales, es diagnóstica incluso en formas leves de DAR. Los síntomas generalmente aparecen al final de la niñez o al comienzo de la edad adulta, entre las edades de 15 y 30 años, y variarán a lo largo de la vida.

Los casos más graves se caracterizan por manchas oscuras con costras en la piel que son ligeramente grasosas y que emiten un olor fuerte. Estos parches, también conocidos como pápulas queratósicas, queratosis folicular o disqueratosis folicular, aparecen con mayor frecuencia en el cuero cabelludo, la frente, la parte superior de los brazos, el pecho, la espalda, las rodillas, los codos y detrás de la oreja.

Signos y síntomas

• Síntomas clínicos de la enfermedad:
  • Zonas seborrhoeicas
    • Esto se define como áreas donde se libera el exceso de aceite y sebo.
    • La piel grasa o escamosa en el pecho central y la espalda o en los pliegues de la piel.
  • Las uñas frágiles o mal formadas
    • Enfermedad de las uñas V- nicks en forma al borde del clavo.
  • Rash que cubre muchas áreas del cuerpo
    • La erupción a menudo se asocia con un fuerte olor desagradable
    • La erupción se puede agravar por calor, humedad y exposición a la luz solar.
  • Mucosa manifestation
    • Patrón de piedra de piedra blanca de pequeños pápulos
    • Crecimiento de las encías
    • Generalmente afecta la boca, esófago, recto, vulva, vagina
    • Los síntomas orales se pueden diagnosticar mediante un examen dental rutinario
• Otros síntomas y su prevalencia general en la población afectada:
  • En 80 a 90% de los pacientes
    • Acrokeratosis verruciformis
      • La acrokeratosis se caracteriza por varios pequeños golpes tipo verruga y planos que recubren la piel típicamente en la mano y los pies.
    • Macule hipermelanotica
      • Patches en la piel que contienen exceso de pigmento, a menudo aparecen como parches oscuros en la piel.
    • Pruritus
      • Itching
    • Fragmentos hiperkeratóticos subunguales
      • Piel teñida a menudo decolorada, bajo clavos, en manos o pies.
    • Pozos de Palmar
      • Por lo general rojo en color, son fosos o depresiones en las palmas o plantas de las manos y los pies.
  • En 30 a 79% de los pacientes
    • Morfología del cabello anormal
    • Acne conglobata
      • Típicamente descrito como acné quístico

Genética

Las mutaciones en un solo gen, ATP2A2, son responsables del desarrollo de la enfermedad de Darier. ATP2A2 codifica la proteína SERCA2, que es una bomba de calcio localizada en las membranas del retículo endoplasmático (ER) en casi todas las células y en el retículo sarcoplásmico (SR) en las células musculares. El ER es donde comienza el procesamiento y transporte de proteínas destinadas a la secreción. El SR es una forma especializada de ER que se encuentra en las células musculares y que secuestra calcio, cuyo flujo regulado hacia el citosol estimula la contracción de las fibras musculares. El calcio actúa como segundo mensajero en muchas vías de transducción de señales celulares. SERCA2 es necesaria para la señalización de Ca2+ en las células eliminando casi todos los iones Ca2+ del citoplasma y almacenándolos en los compartimentos ER/SR.

Se ha identificado una gran cantidad de alelos mutantes de ATP2A2 en asociación con la enfermedad de Darier. Un estudio de 19 familias y 6 casos esporádicos encontró 24 mutaciones nuevas y específicas asociadas con los síntomas de DAR. Este estudio informó una correlación vaga e imperfecta entre la gravedad de las mutaciones de ATP2A2 y la gravedad de la afección. Este estudio también informó una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad entre miembros de la misma familia que portan la misma mutación, lo que sugiere que los modificadores genéticos contribuyen a la penetrancia fenotípica de ciertas mutaciones.

La mutación se hereda con un patrón autosómico dominante. Esto significa que solo es necesario mutar un alelo para expresar el rasgo. Esto también significa que alguien que nace de uno de los padres con DAR tiene un 50% de posibilidades de heredar el alelo mutante y tener la enfermedad. Las mutaciones con pérdida de función suelen mostrar una herencia recesiva, mientras que la ganancia de función o la función hiperactiva de las proteínas es característica de las mutaciones dominantes. La observación de que sólo un alelo mutado de SERCA2 es suficiente para producir síntomas clínicos sugiere que se necesita una "dosis genética" es necesario para mantener la homeostasis del Ca2+ en las células. Esto significa que se necesitan dos copias de tipo salvaje de ATP2A2 para el funcionamiento celular adecuado, lo que proporciona una base lógica para los fenotipos dominantes que surgen de alelos de pérdida de función. La mayoría de las mutaciones de ATP2A2 son mutaciones de haploinsuficiencia, lo que significa que tener solo una copia funcional del gen funcional da como resultado un nivel reducido de expresión de proteínas que no es suficiente para la función de tipo salvaje para producir suficiente cantidad de proteína codificada para que la célula funcione correctamente. Sin embargo, existe una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad en cuanto a cómo se expresan las mutaciones incluso dentro de familias que tienen la misma mutación. Actualmente no está claro en la investigación actual por qué una reducción en la expresión/actividad de SERCA2 causa síntomas clínicos restringidos a la epidermis. Una hipótesis que han dado algunos investigadores es que otros tipos de células expresan células de "respaldo" adicionales. Bombas de Ca2+ que pueden compensar la función o expresión reducida de la proteína SERCA2, mientras que las células de la piel dependen exclusivamente del gen SERCA2 para el secuestro de calcio, lo que significa que solo ellas se ven afectadas por su reducción en la expresión.

Como se mencionó anteriormente, algunos casos de DAR son el resultado de mutaciones somáticas en ATP2A2 en células madre epidérmicas. Estos casos se denominan casos de comportamiento "lineal". Enfermedad de Darier. Estos individuos muestran un mosaicismo fenotípico, donde el fenotipo de Darier solo afecta al subconjunto de tejido epidérmico que surge de la célula progenitora mutada. Las mutaciones somáticas no son heredadas por la descendencia de dichos individuos.

Diagnóstico

El diagnóstico de la enfermedad de Darier a menudo se realiza mediante la apariencia de la piel, los antecedentes familiares o pruebas genéticas para detectar la mutación en el gen ATP2A2. Sin embargo, muchas personas nunca son diagnosticadas debido a la levedad de sus síntomas. Los casos leves se presentan clínicamente como erupciones menores (sin olor) que pueden exacerbarse con el calor, la humedad, el estrés y la luz solar. Se cree que los síntomas de la enfermedad son causados por una anomalía en el complejo desmosoma-filamento de queratina que provoca una ruptura en la adhesión celular.

La enfermedad de Darier es un trastorno intransmisible que se observa por igual en hombres y mujeres. Los síntomas suelen aparecer entre los 15 y los 30 años. Un estudio de 100 personas británicas diagnosticadas con la enfermedad de Darier informó que las personas afectadas muestran frecuencias elevadas de afecciones neuropsiquiátricas. Hubo altas tasas de trastornos del estado de ánimo (50%), incluida depresión (30%), trastorno bipolar (4%), pensamientos suicidas (31%) e intentos de suicidio (13%), lo que sugiere un posible vínculo genético común. Varios estudios de casos han sugerido que las poblaciones afectadas muestran una frecuencia elevada de trastornos del aprendizaje, pero esto aún no se ha confirmado.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de Darier depende de la gravedad de los síntomas clínicos presentados. En la mayoría de los casos menores, el trastorno se puede controlar con protector solar, lociones humectantes, evitar ropa no transpirable y transpiración excesiva. En los casos más graves de la enfermedad de Darier, es posible que se requiera hospitalización para curar a los individuos afectados que muestran frecuentes recaídas y patrones de remisión. En casos menos graves, los signos y síntomas pueden desaparecer por completo mediante intervenciones higiénicas. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Darier llevan una vida normal y saludable. La resolución rápida de los síntomas de la erupción puede complicarse debido a la mayor vulnerabilidad de las superficies de la piel afectadas a infecciones bacterianas o virales secundarias. Se han informado infecciones epidérmicas por Staphylococcus aureus, virus del papiloma humano (VPH) y virus del herpes simple (VHS). En estos casos, es posible que sea necesario recetar medicamentos antibióticos/antivirales tópicos y/u orales.

Las recomendaciones típicas son la aplicación de antisépticos, remojo en astringentes, antibióticos, peróxido de benzoilo y diclofenaco sódico tópico.

Si el síndrome de Darier está más localizado, los tratamientos comunes incluyen:

• Retinoides tópicos: usados para ayudar en la reducción de la hiperkeratosis, los retinoides funcionan provocando que las células de la piel en las capas superiores mueran y se desprendan. Los retinoides comunes utilizados para este trastorno son:
  • Adapalene
  • gel de tazaroteno
  • Tretinoin
• Dermabrasion
  • Eliminación de la capa superior de la piel para ayudar a suavizar y estimular el nuevo crecimiento de la piel.
• Electrocirugía
  • Usado para ayudar a detener el sangrado y eliminar los crecimientos de la piel anormales.
• Corticosteroides tópicos

Si los síntomas son graves, se recetan retinoides orales y se ha demostrado que tienen una eficacia del 90 %. Sin embargo, puede haber muchos efectos secundarios adversos asociados con el uso prolongado. Los retinoides orales comunes incluyen acitretina, isotretinoína y ciclosporina.

Algunos pacientes pueden prevenir los brotes con el uso de protectores solares tópicos y vitamina C oral.

La FIRST Skin Foundation proporciona más información y trabajo de promoción para la enfermedad de Darier.

Epidemiología

La prevalencia mundial se estima entre 1:30.000 y 1:100.000. Los estudios de casos han demostrado que la prevalencia estimada por país es de 3,8:100.000 en Eslovenia, 1:36.000 en el noreste de Inglaterra, 1:30.000 en Escocia y 1:100.000 en Dinamarca.

Historia

La enfermedad de Darier fue descrita por primera vez por el dermatólogo Ferdinand-Jean Darier en la revista dermatológica francesa Annales de dermatologie et de syphilographie. Darier era un dermatólogo muy respetado de la época y jefe del departamento médico del Hôpital Saint-Louis. Darier fue uno de los primeros defensores de la histopatología, o el examen de muestras de carne enferma bajo un microscopio para determinar la causa de las enfermedades. Mediante esta técnica pudo descubrir los orígenes de la enfermedad de Darier y de muchas otras que también llevan su nombre.

James Clarke White, dermatólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, caracterizó y publicó de forma independiente sus observaciones sobre este trastorno dermatológico el mismo año que Darier (1889), razón por la cual la afección también se conoce como enfermedad de Darier-White.

Casos judiciales

En Singapur, hubo un caso de un hombre que escapó de la pena de muerte por asesinato como resultado de la enfermedad de Darier.

Ong Teng Siew, malayo de 27 años y matador de pollos, fue acusado de asesinar a Ng Gee Seh (alias Ng Ee Seng), adicto al opio, de 82 años, en diciembre de 1995. Ong fue condenado a muerte en agosto 1996, después de que el tribunal de primera instancia lo declarara culpable de asesinato, y mientras estaba en medio de una apelación contra su condena y sentencia, Ong fue hospitalizado en septiembre de 1996 por un brote de la enfermedad de Darier, que anteriormente no había sido diagnosticada antes y durante el juicio. juicio, y después de que su abogado Wong Siew Hong hizo una investigación y descubrió que la enfermedad tenía un vínculo causal con varios trastornos psiquiátricos, la nueva evidencia permitió a Ong solicitar con éxito un nuevo juicio por el asesinato de Ng. Después de que el tribunal de primera instancia escuchó las nuevas pruebas, aceptó que en el momento del asesinato, Ong sufría una responsabilidad disminuida como resultado de la enfermedad de Darier y, por lo tanto, Ong fue declarado culpable de un delito menor de homicidio involuntario y fue condenado nuevamente a cadena perpetua en abril de 1998.