Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una neuropatía sensitiva y motora hereditaria del sistema nervioso periférico caracterizada por la pérdida progresiva del tejido muscular y la sensación táctil en varios partes del cuerpo. Esta enfermedad es el trastorno neurológico hereditario más común y afecta a una de cada 2500 personas. Lleva el nombre de quienes lo describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825–1893), su alumno Pierre Marie (1853–1940) y el británico Howard Henry Tooth (1856–1925).
No hay cura conocida. El cuidado se enfoca en mantener la función. La CMT se clasificaba anteriormente como un subtipo de distrofia muscular.
Signos y síntomas
Los síntomas de CMT generalmente comienzan en la primera infancia o en la adultez temprana, pero pueden comenzar más tarde. Algunas personas no experimentan síntomas hasta los 30 o 40 años. Por lo general, el síntoma inicial es la caída del pie en las primeras etapas del curso de la enfermedad. Esto también puede causar dedo en martillo, donde los dedos de los pies siempre están doblados. El desgaste del tejido muscular de las partes inferiores de las piernas puede dar lugar a una "pata de cigüeña" o "botella de champán invertida" apariencia. La debilidad en las manos y los antebrazos ocurre en muchas personas a medida que avanza la enfermedad.
La pérdida de la sensación del tacto en los pies, los tobillos y las piernas, así como en las manos, las muñecas y los brazos, ocurre con varios tipos de la enfermedad. Las formas de inicio temprano y tardío ocurren con 'encendido y apagado' contracciones musculares espasmódicas dolorosas que pueden ser incapacitantes cuando la enfermedad se activa. Los pies de arco alto (pes cavus) o los pies de arco plano (pes planus) se asocian clásicamente con el trastorno. Los nervios sensoriales y propioceptivos en las manos y los pies a menudo se dañan, mientras que los nervios del dolor no mielinizados se dejan intactos. El uso excesivo de una mano o extremidad afectada puede activar síntomas que incluyen entumecimiento, espasmos y calambres dolorosos.
Los síntomas y la progresión de la enfermedad pueden variar. El rechinar involuntario de dientes y el entrecerrar los ojos son frecuentes y, a menudo, pasan desapercibidos para la persona afectada. La respiración puede verse afectada en algunos, al igual que la audición, la visión y los músculos del cuello y los hombros. La escoliosis es común y causa encorvamiento y pérdida de altura. Las cavidades de la cadera pueden estar malformadas. Los problemas gastrointestinales pueden ser parte de la CMT, al igual que la dificultad para masticar, tragar y hablar (debido a la atrofia de las cuerdas vocales). Un temblor puede desarrollarse como desgaste de los músculos. Se sabe que el embarazo exacerba la CMT, así como el estrés emocional severo. Los pacientes con CMT deben evitar períodos de inmovilidad prolongada, como cuando se recuperan de una lesión secundaria, ya que los períodos prolongados de movilidad limitada pueden acelerar drásticamente los síntomas de CMT.
El dolor debido a cambios posturales, deformaciones esqueléticas, fatiga muscular y calambres es bastante común en personas con CMT. Puede mitigarse o tratarse con terapias físicas, cirugías y dispositivos correctivos o de asistencia. También se pueden necesitar medicamentos analgésicos si otras terapias no alivian el dolor. El dolor neuropático suele ser un síntoma de CMT, aunque, al igual que otros síntomas de CMT, su presencia y gravedad varían de un caso a otro. Para algunas personas, el dolor puede ser significativo o severo e interferir con las actividades de la vida diaria. Sin embargo, no todas las personas con CMT experimentan dolor. Cuando el dolor neuropático está presente como síntoma de CMT, es comparable al observado en otras neuropatías periféricas, así como a la neuralgia posherpética y al síndrome de dolor regional complejo, entre otras enfermedades.
Causas
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es causada por mutaciones genéticas que provocan defectos en las proteínas neuronales. Las señales nerviosas son conducidas por un axón envuelto en una vaina de mielina. La mayoría de las mutaciones en CMT afectan la vaina de mielina, pero algunas afectan el axón.
Clasificación
La CMT es una enfermedad heterogénea y las mutaciones relacionadas con ella pueden ocurrir en varios genes diferentes. Según el gen afectado, la CMT se clasifica en varios tipos y subtipos.
Cromosoma 17
La causa más común de CMT (70-80% de los casos) es la duplicación de una gran región en el brazo corto del cromosoma 17 que incluye el gen PMP22.
Algunas mutaciones afectan al gen MFN2, en el cromosoma 1, que codifica una proteína mitocondrial. El MFN2 mutado hace que las mitocondrias formen grandes grupos, o coágulos, que no pueden viajar por el axón hacia las sinapsis. Esto impide que las sinapsis funcionen.
CMT ligada al X y células de Schwann
La CMT también puede ser producida por mutaciones ligadas al cromosoma X y se denomina CMT ligada al cromosoma X (CMTX). En CMTX, las conexiones mutadas crean uniones gap no funcionales que interrumpen el intercambio molecular y el transporte de señales.
La mutación puede aparecer en GJB1 que codifica la conexina 32, una proteína de unión comunicante expresada en las células de Schwann. Debido a que esta proteína también está presente en los oligodendrocitos, la desmielinización puede aparecer en el SNC.
Las células de Schwann crean la vaina de mielina al envolver su membrana plasmática alrededor del axón.
Las neuronas, las células de Schwann y los fibroblastos trabajan juntos para crear un nervio funcional. Las células de Schwann y las neuronas intercambian señales moleculares mediante uniones gap que regulan la supervivencia y la diferenciación.
La desmielinización de las células de Schwann provoca una estructura y función anómalas del axón. Pueden causar la degeneración de los axones, o simplemente pueden hacer que los axones funcionen mal.
La vaina de mielina permite que las células nerviosas transmitan señales más rápido. Cuando la vaina de mielina está dañada, las señales nerviosas son más lentas y esto se puede medir mediante una prueba neurológica común, la electromiografía. Sin embargo, cuando el axón está dañado, esto da como resultado un potencial de acción muscular compuesto reducido.
Neuropatía axonal relacionada con GARS1
Los tipos de CMT2 generalmente se conocen como neuropatías axonales debido a la degeneración axonal observada. Los tipos de CMT2 son el resultado del daño a los axones nerviosos en lugar del daño a la vaina de mielina (como es el caso de CMT1). Los axones dañados causan una transmisión más lenta de señales a los músculos y al cerebro, lo que provoca síntomas que incluyen atrofia muscular, debilidad, disminución de la sensibilidad y deformidad del pie. Los síntomas de los tipos de CMT2 suelen aparecer entre los 5 y los 25 años de edad. La CMT2D es una de las 31 formas de Charcot-Marie-Tooth tipo 2 1 y solo se diagnostica si se detectan deficiencias sensoriales (como pérdida de sensibilidad debido a la degradación de los axones sensoriales). observado junto con déficits motores; en caso contrario, se diagnostica neuropatía motora hereditaria distal tipo V. Se desconoce por qué la afectación sensorial es tan variada entre los pacientes con neuropatía GARS1. Los síntomas de CMT2D incluyen deformidad del pie, debilidad y calambres musculares, reflejos comprometidos, pérdida de sensibilidad y atrofia muscular, y son similares a los síntomas de otros tipos de CMT1 y CMT2. Los síntomas y la gravedad varían de un paciente a otro.
Los ratones se utilizan a menudo para modelar CMT2D y, por lo general, demuestran una función neuromuscular aberrante en la unión neuromuscular (NMJ). La unión neuromuscular es anormal en ratones CMT2D, y los sujetos muestran degeneración de la unión neuromuscular en los músculos traseros. Los ganglios de la raíz dorsal (GRD) también se ven afectados por el destino aberrante de las neuronas sensoriales, lo que significa que los destinos de las células de las neuronas sensoriales se determinan de manera anormal. Los ratones CMT2D tienen menos neuronas propioceptivas y mecanosensibles, pero tienen más neuronas nociceptivas, posiblemente debido a la interacción anómala de GlyRS mutante con la región extracelular de los receptores de la quinasa del receptor de tropomiosina, o Trk. Los receptores Trk son cruciales para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas sensoriales; cuando se interrumpe, el desarrollo y la supervivencia de los nervios también se interrumpen, lo que posiblemente provoque recuentos anormales de neuronas sensoriales observados en ratones CMT2D.
CMT2D es el resultado de mutaciones autosómicas dominantes en el gen GARS1 humano ubicado en 7p14.3 y se cree que es causado por mutaciones sin sentido aberrantes de ganancia de función. El gen GARS1 es un gen codificador de proteínas responsable de la codificación de la glicil-tRNA sintetasa (GlyRS). La glicil-tRNA sintetasa es una aminoacil-tRNA sintetasa de clase II y actúa como catalizador para la síntesis de glicil-tRNA mediante la unión covalente de aminoácidos con sus correspondientes tRNA afines para la traducción de proteínas. Glycyl-tRNA es parte integral de la traducción de proteínas y une glicina a su cognado RNA.
Se han encontrado muchas mutaciones diferentes en pacientes con CMT2D y aún no está claro cómo las mutaciones en GARS1 causan CMT2D. Sin embargo, se cree que la glicil-tRNA sintetasa mutante (GlyRS) interfiere con los receptores transmembrana, causando enfermedades motoras y que las mutaciones en el gen podrían alterar la capacidad de GlyRS para interactuar con su ARN afín, interrumpiendo la producción de proteínas. Las mutaciones de GARS1 presentes en CMT2D provocan una cantidad deficiente de glicil-tRNA en las células, impidiendo la fase de elongación de la síntesis de proteínas. Debido a que el alargamiento es un paso clave en la producción de proteínas, los ribosomas no pueden continuar con la síntesis de proteínas en los sitios de glicina. Las mutaciones de GARS1 también detienen el inicio de la traducción. La falta de adición de glicina provoca una respuesta de estrés que detiene aún más la producción de proteínas, lo que impide el inicio de la traducción. Al detener la elongación y el inicio de la traducción, las mutaciones de CMT2D en el gen GARS1 provocan una represión de la traducción, lo que significa que se inhibe la traducción general.
La neuropatía axonal asociada con GARS1 es progresiva, lo que significa que empeora con el tiempo. Se cree que los mecanismos desconocidos causan la neurodegeneración crónica que resulta del GlyRS aberrante; sin embargo, una teoría para la enfermedad es la deficiencia de VEGF. La GlysRS mutante interfiere con los receptores transmembrana neuronales, incluida la neuropilina 1 (Nrp1) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), lo que provoca neuropatía. Las mutaciones de GARS-CMT2D alteran GlyRS y le permiten unirse al receptor Nrp1, lo que interfiere con la unión normal de Nrp1 a VEGF. Mientras que la expresión mejorada de VEGF mejora la función motora, la expresión reducida de Nrp1 empeora la CMT2D; debido a que Nrp1 se une a GlyRS mutante en individuos GARS1-CMT2D mutantes, la expresión de Nrp1 se reduce, lo que a su vez empeora la función motora. Los ratones con VEGF deficiente demuestran enfermedad de la motoneurona con el tiempo. Por lo tanto, se considera que la vía VEGF/Nrp1 es un objetivo para el tratamiento de CMT2D.
Diagnóstico
La CMT se puede diagnosticar a través de tres formas diferentes de pruebas: medición de la velocidad de los impulsos nerviosos (estudios de conducción nerviosa), una biopsia del nervio y pruebas de ADN. Las pruebas de ADN pueden dar un diagnóstico definitivo, pero no se conocen todos los marcadores genéticos de CMT. La CMT se nota más cuando alguien desarrolla debilidad en la parte inferior de la pierna, como pie caído, o deformidades del pie, incluidos dedos en martillo y arcos altos, pero los signos por sí solos no conducen al diagnóstico. Los pacientes deben ser derivados a un médico especialista en neurología o medicina de rehabilitación. Para ver signos de debilidad muscular, el neurólogo puede pedir a los pacientes que caminen sobre sus talones o que muevan parte de la pierna contra una fuerza opuesta. Para identificar la pérdida sensorial, el neurólogo prueba los reflejos tendinosos profundos, como el reflejo de la rodilla, que están reducidos o ausentes en la CMT. El médico también puede preguntar los antecedentes familiares del paciente ya que la CMT es hereditaria. La falta de antecedentes familiares no descarta la CMT, pero es útil para descartar otras causas de neuropatía, como la diabetes o la exposición a ciertas sustancias químicas o fármacos.
En 2010, la CMT fue una de las primeras enfermedades en las que la causa genética de la enfermedad de un paciente en particular se determinó con precisión mediante la secuenciación del genoma completo de un individuo afectado. Esto fue hecho por los científicos empleados por la Asociación Charcot Marie Tooth (CMTA). Se identificaron dos mutaciones en un gen, SH3TC2, que se sabe que causa CMT. Luego, los investigadores compararon el genoma del paciente afectado con los genomas de la madre, el padre y los siete hermanos del paciente con y sin la enfermedad. La madre y el padre tenían cada uno una copia normal y una copia mutante de este gen, y tenían síntomas leves o ningún síntoma. La descendencia que heredó dos genes mutantes se presentó completamente con la enfermedad.
Histología
El ciclo constante de desmielinización y remielinización, que ocurre en la CMT, puede conducir a la formación de capas de mielina alrededor de algunos nervios, denominadas "bulbos de cebolla". Estos también se observan en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica. Los músculos muestran una agrupación de tipos de fibras, un hallazgo igualmente inespecífico que indica un ciclo de denervación/reinervación. Normalmente, las fibras musculares tipo I y tipo II muestran una distribución aleatoria similar a un tablero de ajedrez. Sin embargo, cuando ocurre la reinervación, el grupo de fibras asociadas con un nervio son del mismo tipo. El estándar para indicar el tipo de fibra es la adenosina trifosfatasa histoenzimática (ATPasa a pH 9,4).
Administración
A menudo, el objetivo más importante para los pacientes con CMT es mantener el movimiento, la fuerza muscular y la flexibilidad. Por lo tanto, se recomienda un enfoque de equipo interprofesional con terapia ocupacional (OT), fisioterapia (PT), ortesista, podólogo y cirujano ortopédico. El PT generalmente se enfoca en el entrenamiento de fuerza muscular, el estiramiento muscular y el ejercicio aeróbico, mientras que el OT puede brindar educación sobre estrategias de conservación de energía y actividades de la vida diaria. La fisioterapia debe participar en el diseño de un programa de ejercicios que se adapte a las fortalezas y la flexibilidad personales de una persona. Los refuerzos también se pueden usar para corregir problemas causados por CMT. Un ortopedista puede abordar las anomalías de la marcha prescribiendo el uso de aparatos ortopédicos.
El calzado apropiado también es muy importante para las personas con CMT, pero a menudo tienen dificultades para encontrar zapatos que les queden bien debido a sus pies arqueados y dedos en martillo. Debido a la falta de una buena recepción sensorial en los pies, los pacientes con CMT también pueden necesitar ver a un podólogo para que los ayude a cortar las uñas o eliminar los callos que se desarrollan en las almohadillas de los pies. Por último, los pacientes también pueden decidir que un podólogo o un cirujano ortopédico realice la cirugía. La cirugía puede ayudar a estabilizar a los pacientes' pies o corregir problemas progresivos. Estos procedimientos incluyen enderezar y fijar los dedos de los pies, bajar el arco y, a veces, fusionar la articulación del tobillo para brindar estabilidad. Los pacientes con CMT deben tener especial cuidado para evitar caerse, ya que las fracturas tardan más en sanar en alguien con un proceso de enfermedad subyacente. Además, la inactividad resultante puede hacer que la CMT empeore. La Charcot-Marie-Tooth Association clasifica el fármaco de quimioterapia vincristina como de "alto riesgo definitivo" y afirma, "se ha demostrado que la vincristina es peligrosa y todos los pacientes con CMT deben evitarla, incluidos aquellos que no presentan síntomas". Se pueden realizar varios procedimientos quirúrgicos correctivos para mejorar la condición física de las personas afectadas.
Ortesis
Si los músculos de las extremidades inferiores son débiles, tiene sentido prescribir aparatos ortopédicos fabricados a medida. Dependiendo de qué grupos musculares se vean afectados, se deben prescribir las ortesis correctas con elementos funcionales apropiados. Una debilidad del Musculus tibialis anterior, que levanta los pies, suele ir acompañada de una atrofia del Musculus gastrocnemius que, junto con el Musculus soleus, forma el Musculus triceps surae (músculos distales de la pantorrilla), se produce causando el conocido " Deformidad de la pata de cigüeña. En la mayoría de los casos, tienen sentido las ortesis de tobillo-pie que tienen elementos funcionales para la elevación del pie y control ajustable de la bajada del antepié. Los músculos débiles de la pantorrilla conducen a una activación insuficiente de la palanca del antepié. Esto conduce a una mayor incertidumbre adicional al estar de pie y caminar. Si los músculos de la pantorrilla son débiles, se debe equipar una órtesis con elementos funcionales para activar la palanca del antepié. Para ello, se recomienda una articulación ortopédica con un tope de dorsiflexión dinámico ajustable con resorte fuerte en combinación con un armazón para la parte inferior de la pierna delante de la espinilla. Estas órtesis ayudan a controlar la caída del pie, la inestabilidad del pie y el tobillo y ofrecen al paciente una mejor sensación de equilibrio al estar de pie y caminar sin restringir la movilidad y la dinámica de la articulación del tobillo. Los estudios confirman el efecto positivo de las ortesis con elementos funcionales ajustables en pacientes con parálisis de estos grupos musculares. Es muy ventajoso que las resistencias de los dos elementos funcionales puedan ajustarse por separado en las dos direcciones de movimiento, dorsiflexión y flexión plantar.
Pronóstico
La gravedad de los síntomas varía mucho incluso para el mismo tipo de CMT. Se han informado casos de gemelos monocigóticos con diferentes niveles de gravedad de la enfermedad, lo que demuestra que los genotipos idénticos se asocian con diferentes niveles de gravedad (ver penetrancia). Algunos pacientes pueden llevar una vida normal y son casi o totalmente asintomáticos. Una revisión de 2007 indicó que "no se sabe que la esperanza de vida se altere en la mayoría de los casos".
Historia
La enfermedad lleva el nombre de quienes la describieron clásicamente: el francés Jean-Martin Charcot (1825–1893), su alumno Pierre Marie (1853–1940) y el británico Howard Henry Tooth (1856–1925).
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