Endotelina

endotelinas son péptidos con receptores y efectos en muchos órganos del cuerpo. La endotelina contrae los vasos sanguíneos y aumenta la presión arterial. Las endotelinas normalmente se mantienen en equilibrio mediante otros mecanismos, pero cuando se sobreexpresan, contribuyen a la presión arterial alta (hipertensión), enfermedades cardíacas y potencialmente otras enfermedades.

Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores de 21 aminoácidos producidos principalmente en el endotelio y que tienen un papel clave en la homeostasis vascular. Las endotelinas están implicadas en enfermedades vasculares de varios sistemas de órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. A partir de 2018, las endotelinas siguen siendo objeto de una extensa investigación básica y clínica para definir sus funciones en varios sistemas de órganos.

Etimología

Las endotelinas derivaron su nombre de su aislamiento en células endoteliales cultivadas.

Isoformas

Hay tres isoformas del péptido (identificadas como ET-1, 2, 3), cada una codificada por un gen independiente, con diferentes regiones de expresión y unión a al menos cuatro receptores de endotelina conocidos, ET_A, ET_B1, ET_B2 y ET_C.

Los genes humanos para la endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-2) y endotelina-3 (ET-3) se encuentran en los cromosomas 6, 1 y 20, respectivamente.

Mecanismo de acción y función

La endotelina funciona mediante la activación de dos receptores acoplados a proteína G, el receptor de endotelina_A y el de endotelina_B (ETA y ETB, respectivamente). Estos dos subtipos de receptor de endotelina se distinguen en el laboratorio por el orden de su afinidad por los tres péptidos de endotelina: el receptor ETA es selectivo para ET-1, mientras que el receptor ETB tiene la misma afinidad por los tres péptidos ET. Los dos tipos de receptores ET se distribuyen en diversas células y órganos, pero con diferentes niveles de expresión y actividad, lo que indica un sistema ET de múltiples órganos. La mayoría de los receptores de endotelina en la corteza cerebral humana (~90%) son del subtipo ETB.

La endotelina-1 es la sustancia química endógena más poderosa que afecta el tono vascular en todos los sistemas de órganos. La secreción de endotelina-1 del endotelio vascular indica vasoconstricción e influye en el crecimiento y la supervivencia celular local. La ET-1 ha sido implicada en el desarrollo y progresión de varias enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis y la hipertensión. La endotelina también desempeña funciones en la mitogénesis, la supervivencia celular, la angiogénesis, el crecimiento óseo, la función de los nociceptores y los mecanismos de aparición del cáncer. Clínicamente, los fármacos anti-ET se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar.

La endotelina-2 se diferencia de la endotelina-1 en dos aminoácidos y, a veces, tiene la misma afinidad que la endotelina-1 por los receptores ETA y ETB. Los estudios han demostrado que la endotelina-2 desempeña un papel importante en la fisiología ovárica y podría afectar la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, la inmunología y el cáncer.

Efectos fisiológicos

Las endotelinas son los vasoconstrictores más potentes que se conocen. La sobreproducción de endotelina en los pulmones puede causar hipertensión pulmonar, que en investigaciones preliminares fue tratable con bosentan, sitaxentan o ambrisentan.

Las endotelinas participan en la función cardiovascular, la homeostasis de los electrolitos líquidos y los mecanismos neuronales en diversos tipos de células. Los receptores de endotelina están presentes en los tres lóbulos pituitarios que muestran una mayor actividad metabólica cuando se exponen a ET-1 en la sangre o el sistema ventricular.

ET-1 contribuye a la disfunción vascular asociada con la enfermedad cardiovascular, particularmente la aterosclerosis y la hipertensión. El receptor ET_A para ET-1 se localiza principalmente en las células del músculo liso vascular, mediando la vasoconstricción, mientras que el receptor ET_B para ET-1 se localiza principalmente en las células endoteliales. provocando vasodilatación debido a la liberación de óxido nítrico.

La unión de las plaquetas al receptor de células endoteliales LOX-1 provoca una liberación de endotelina, que induce la disfunción endotelial.

Importancia clínica

La distribución ubicua de los péptidos y receptores de endotelina implica la participación en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos entre diferentes sistemas de órganos. Entre las numerosas enfermedades que pueden ocurrir debido a la desregulación de la endotelina se encuentran:

• varios tipos de cáncer
• vasopasmo cerebral tras hemorragia subarachnoide
• hipertensión arterial, hipertensión pulmonar y otros trastornos cardiovasculares
• dolor de mediación
• hipertrofia cardíaca y insuficiencia cardíaca
• Dengue fiebre hemorrágica
• Diabetes tipo II
• algunos casos de enfermedad de Hirschsprung

En la resistencia a la insulina, los niveles altos de insulina en sangre dan como resultado una mayor producción y actividad de ET-1, que promueve la vasoconstricción y eleva la presión arterial.

ET-1 altera la absorción de glucosa en los músculos esqueléticos de sujetos resistentes a la insulina, empeorando así la resistencia a la insulina.

En una investigación preliminar, se demostró que la inyección de endotelina-1 en un ventrículo cerebral lateral estimula potentemente el metabolismo de la glucosa en circuitos interconectados específicos del cerebro e induce convulsiones, lo que indica su potencial para diversos efectos neuronales en afecciones como la epilepsia. Existen receptores para la endotelina-1 en las neuronas del cerebro, lo que indica un papel potencial en las funciones neuronales.

Antagonistas

Los primeros antagonistas descubiertos para ET_A fueron BQ123, y para ET_B, BQ788. Un antagonista selectivo de la ET_A, el ambrisentan, fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en 2007, seguido de un antagonista más selectivo de la ET_A, el sitaxentan, que luego fue retirado debido a efectos potencialmente letales en el hígado. Bosentan fue un precursor del macitentan, que fue aprobado en 2013.