Encefalopatía espongiforme transmisible
Las EET de humanos incluyen la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, el insomnio familiar fatal y el kuru, así como la prionopatía variablemente sensible a la proteasa y la encefalopatía espongiforme familiar descubiertas recientemente. La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en sí tiene cuatro formas principales, la esporádica (sCJD), la hereditaria/familiar (fCJD), la iatrogénica (iCJD) y la forma variante (vCJD). Estas condiciones forman un espectro de enfermedades con signos y síntomas superpuestos.
Las EET en mamíferos no humanos incluyen la tembladera en las ovejas, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el ganado, conocida popularmente como "enfermedad de las vacas locas" – y enfermedad debilitante crónica (CWD) en ciervos y alces. La forma variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en humanos es causada por la exposición a priones de la encefalopatía espongiforme bovina.
A diferencia de otros tipos de enfermedades infecciosas, que son propagadas por agentes con un genoma de ADN o ARN (como virus o bacterias), se cree que el agente infeccioso en las EET es un prión, por lo que se compone únicamente de material proteico. Las proteínas priónicas deformadas transmiten la enfermedad entre los individuos y provocan el deterioro del cerebro. Las EET son enfermedades únicas en el sentido de que su etiología puede ser genética, esporádica o infecciosa a través de la ingestión de alimentos infectados y por medios iatrogénicos (p. ej., transfusión de sangre). La mayoría de las EET son esporádicas y ocurren en un animal sin mutación de la proteína priónica. La EET hereditaria ocurre en animales que portan un alelo de prión mutante raro, que expresa proteínas priónicas que se contorsionan por sí mismas en la conformación que causa la enfermedad. La transmisión ocurre cuando animales sanos consumen tejidos contaminados de otros con la enfermedad. En las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina se propagó en el ganado de forma epidémica. Esto ocurrió porque el ganado se alimentó con los restos procesados de otro ganado, una práctica ahora prohibida en muchos países. A su vez, el consumo (por humanos) de alimentos derivados de bovinos que contenían tejidos contaminados con priones resultó en un brote de la forma variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en las décadas de 1990 y 2000.
Los priones no se pueden transmitir a través del aire, a través del contacto físico o la mayoría de las otras formas de contacto casual. Sin embargo, pueden transmitirse a través del contacto con tejidos infectados, fluidos corporales o instrumentos médicos contaminados. Los procedimientos normales de esterilización, como hervir o irradiar materiales, no logran que los priones no sean infecciosos. Sin embargo, el tratamiento con lejía fuerte, casi sin diluir y/o hidróxido de sodio, o el calentamiento a un mínimo de 134 °C, destruye los priones.
Clasificación
Las diferencias de forma entre las diferentes formas de proteínas priónicas son poco conocidas.
| TIC Código Vdb | Nombre de la enfermedad | Natural host | Nombre de Prion | PrP isoform | Ruminant |
|---|---|---|---|---|---|
| Mamíferos no humanos | |||||
| 90.001.0.01.001. | Scrapie | Ovejas y cabras | Scrapie prion | PrPSc | Sí. |
| 90.001.0.01.002. | Encefalopatía de visón transmisible (TME) | Mink | TME prion | PrPTME | No |
| 90.001.0.01.003. | Enfermedad crónica de desperdicio (CWD) | Cerveza de cola blanca, ciervo de mula y ciervo rojo | CWD prion | PrPCWD | Sí. |
| 90.001.0.01.004. | Encefalopatía espongiforme bovina (BSE) comúnmente conocido como "enfermedad de vaca loca" | Cattle | BSE prion | PrPBSE | Sí. |
| 90.001.0.01.005. | Encefalopatía espongiforme felina (FSE) | Gatos | FSE prion | PrPFSE | No |
| 90.001.0.01.006. | Encefalopatía exótica ungular (EUE) | Nyala y kudu mayor | EUE prion | PrPEUE | Sí. |
| Encefalopatía espongiforme (CSE) | Camel | PrPCSE | Sí. | ||
| Enfermedades humanas | |||||
| 90.001.0.01.007. | Kuru | Humanos | Kuru prion | PrPKuru | No |
| 90.001.0.01.008. | Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) | CJD prion | PrPsCJD | No | |
| Variant Creutzfeldt–Jakob disease (vCJD, nvCJD) | vCJD prion | PrPvCJD | |||
| 90.001.0.01.009. | Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) | GSS prion | PrPGSS | No | |
| 90.001.0.01.010. | Insomnio familiar fatal (FFI) | FFI prion | PrPFFI | No | |
| Encefalopatía espongiforme familiar | |||||
Características
El daño tisular degenerativo causado por las enfermedades priónicas humanas (CJD, GSS y kuru) se caracteriza por cuatro características: cambio espongiforme (la presencia de muchos orificios pequeños), muerte de neuronas, astrocitosis (aumento anormal en el número de astrocitos debido a la destrucción de las neuronas cercanas) y formación de placa amiloide. Estas características se comparten con las enfermedades priónicas en animales, y el reconocimiento de estas similitudes impulsó los primeros intentos de transmitir una enfermedad priónica humana (kuru) a un primate en 1966, seguida de CJD en 1968 y GSS en 1981. Estas características neuropatológicas han formado la base del diagnóstico histológico de las enfermedades priónicas humanas durante muchos años, aunque se reconoció que estos cambios son enormemente variables tanto de un caso a otro como dentro del sistema nervioso central en casos individuales.
Los signos clínicos en humanos varían, pero comúnmente incluyen cambios de personalidad, problemas psiquiátricos como depresión, falta de coordinación y/o marcha inestable (ataxia). Los pacientes también pueden experimentar movimientos espasmódicos involuntarios llamados mioclonías, sensaciones inusuales, insomnio, confusión o problemas de memoria. En las últimas etapas de la enfermedad, los pacientes tienen un deterioro mental grave (demencia) y pierden la capacidad de moverse o hablar.
Los primeros informes neuropatológicos sobre enfermedades priónicas humanas adolecían de una confusión de nomenclatura, en la que en ocasiones se pasaba por alto la importancia de la característica diagnóstica del cambio espongiforme. La posterior demostración de que las enfermedades priónicas humanas eran transmisibles reforzó la importancia del cambio espongiforme como característica diagnóstica, lo que se refleja en el uso del término "encefalopatía espongiforme" para este grupo de trastornos.
Los priones parecen ser más infecciosos cuando están en contacto directo con los tejidos afectados. Por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se ha transmitido a pacientes que reciben inyecciones de hormona de crecimiento extraída de glándulas pituitarias humanas, de aloinjertos de duramadre de cadáver y de instrumentos utilizados para cirugía cerebral (Brown, 2000) (los priones pueden sobrevivir al 'autoclave'). 34; proceso de esterilización utilizado para la mayoría de los instrumentos quirúrgicos). También se cree que el consumo dietético de animales afectados puede hacer que los priones se acumulen lentamente, especialmente cuando el canibalismo o prácticas similares permiten que las proteínas se acumulen durante más de una generación. Un ejemplo es el kuru, que alcanzó proporciones epidémicas a mediados del siglo XX en el pueblo Fore de Papúa Nueva Guinea, que consumía a sus muertos como ritual funerario. Las leyes en los países desarrollados ahora prohíben el uso de proteínas extraídas de rumiantes en la alimentación de rumiantes como medida de precaución contra la propagación de la infección por priones en el ganado y otros rumiantes.
Existe evidencia de que las enfermedades priónicas pueden transmitirse por vía aérea.
Tenga en cuenta que no todas las encefalopatías son causadas por priones, como en los casos de LMP (causada por el virus JC), CADASIL (causada por una actividad anormal de la proteína NOTCH3) y la enfermedad de Krabbe (causada por una deficiencia de la enzima galactosilceramidasa). La leucoencefalopatía espongiforme progresiva (PSL), que es una encefalopatía espongiforme, probablemente tampoco sea causada por un prión, aunque aún no se ha identificado el adulterante que la causa entre los fumadores de heroína. Esto, combinado con la naturaleza altamente variable de la patología de la enfermedad priónica, es la razón por la que una enfermedad priónica no se puede diagnosticar basándose únicamente en los síntomas del paciente.
Causa
Genética
Las mutaciones en el gen PRNP causan la enfermedad priónica. Las formas familiares de enfermedad priónica son causadas por mutaciones hereditarias en el gen PRNP. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de todos los casos de enfermedad por priones se presenta en familias. La mayoría de los casos de enfermedad priónica son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin factores de riesgo conocidos o mutaciones genéticas. En raras circunstancias, las enfermedades priónicas también pueden transmitirse por exposición a tejidos contaminados con priones u otros materiales biológicos obtenidos de personas con enfermedades priónicas.
El gen PRNP proporciona las instrucciones para producir una proteína llamada proteína priónica (PrP). En circunstancias normales, esta proteína puede estar involucrada en el transporte de cobre a las células. También puede estar involucrado en la protección de las células cerebrales y ayudarlas a comunicarse. 24 Las mutaciones puntuales en este gen hacen que las células produzcan una forma anormal de la proteína priónica, conocida como PrPSc. Esta proteína anormal se acumula en el cerebro y destruye las células nerviosas, lo que provoca los signos y síntomas de la enfermedad priónica.
Las formas familiares de la enfermedad por priones se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar el trastorno. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda el gen alterado de uno de los padres afectados.
En algunas personas, las formas familiares de enfermedad priónica son causadas por una nueva mutación en el gen PRNP. Aunque es muy probable que estas personas no tengan un padre afectado, pueden transmitir el cambio genético a sus hijos.
Hipótesis de solo proteína
La proteína podría ser el agente infeccioso, induciendo su propia replicación al provocar un cambio conformacional de la PrPC celular normal a PrPSc. Evidencia de esta hipótesis:
- Infectivity titre correlates with PrPSc niveles. Sin embargo, esto es disputado.
- PrPSc es un isómero de PrPC
- Denaturing PrP elimina la infectividad
- Los ratones PrP-null no pueden infectarse
- PrPC el agotamiento en el sistema neural de ratones con infección de prión neuroinvasiva establecida revierte la esponeosis temprana y los déficits conductuales, detiene la progresión de enfermedades y aumenta la vida útil
Hipótesis multicomponente
Si bien no contienen un genoma de ácido nucleico, los priones pueden estar compuestos por algo más que una proteína. La PrPC purificada parece incapaz de convertirse en la forma PrPSc infecciosa, a menos que se agreguen otros componentes, como ARN y lípidos. Estos otros componentes, denominados cofactores, pueden formar parte del prión infeccioso o pueden servir como catalizadores para la replicación de un prión solo de proteína.
Hipótesis viral
Esta hipótesis postula que un agente viral infeccioso aún no descubierto es la causa de la enfermedad. La evidencia de esta hipótesis es la siguiente:
- El tiempo de incubación es comparable a un lentivirus
- Variación de heces de diferentes aislados de PrPSc
- Una marea creciente de PrPSc mientras la enfermedad progresa sugiere un agente replicante.
Diagnóstico
Continúa existiendo un problema muy práctico con el diagnóstico de enfermedades priónicas, incluidas la EEB y la ECJ. Tienen un período de incubación de meses a décadas durante el cual no hay síntomas, a pesar de que ha comenzado la vía de convertir la proteína PrP cerebral normal en la forma PrPSc tóxica relacionada con la enfermedad. En la actualidad, prácticamente no hay forma de detectar PrPSc de manera confiable, excepto mediante el examen del cerebro mediante métodos neuropatológicos e inmunohistoquímicos después de la muerte. La acumulación de la forma PrPSc anormalmente plegada de la proteína PrP es una característica de la enfermedad, pero está presente en niveles muy bajos en fluidos corporales fácilmente accesibles como la sangre o la orina. Los investigadores han tratado de desarrollar métodos para medir la PrPSc, pero aún no existen métodos totalmente aceptados para su uso en materiales como la sangre.
En 2010, un equipo de Nueva York describió la detección de PrPSc incluso cuando inicialmente estaba presente en solo una parte en cien mil millones (10−11) en el tejido cerebral.. El método combina la amplificación con una tecnología novedosa llamada inmunoensayo de fibra óptica envolvente (SOFIA) y algunos anticuerpos específicos contra PrPSc. Después de amplificar y luego concentrar cualquier PrPSc, las muestras se marcan con un tinte fluorescente usando un anticuerpo para la especificidad y luego finalmente se cargan en un tubo de microcapilar. Este tubo se coloca en un aparato especialmente construido para que esté totalmente rodeado de fibras ópticas para capturar toda la luz emitida una vez que el tinte se excita con un láser. La técnica permitió la detección de PrPSc después de muchos menos ciclos de conversión que otros han logrado, reduciendo sustancialmente la posibilidad de artefactos, además de acelerar el ensayo. Los investigadores también probaron su método en muestras de sangre de ovejas aparentemente sanas que desarrollaron tembladera. Los animales' los cerebros se analizaron una vez que los síntomas se hicieron evidentes. Por lo tanto, los investigadores pudieron comparar los resultados del tejido cerebral y la sangre extraída una vez que los animales exhibieron síntomas de las enfermedades, con la sangre obtenida antes en los animales. vidas, y de animales no infectados. Los resultados mostraron muy claramente que la PrPSc podía detectarse en la sangre de los animales mucho antes de que aparecieran los síntomas.
Epidemiología
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) son muy raras pero pueden alcanzar proporciones epidémicas. Es muy difícil trazar un mapa de la propagación de la enfermedad debido a la dificultad de identificar cepas individuales de los priones. Esto significa que, si los animales en una granja comienzan a mostrar la enfermedad después de un brote en una granja cercana, es muy difícil determinar si es la misma cepa que afecta a ambos rebaños, lo que sugiere transmisión, o si el segundo brote proviene de un grupo completamente diferente. fuente diferente.
La enfermedad clásica de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) se descubrió en 1920. Ocurre esporádicamente en todo el mundo, pero es muy rara. Afecta aproximadamente a una persona por millón cada año. Por lo general, la causa es desconocida para estos casos. Se ha encontrado que se transmite genéticamente en algunos casos. 250 pacientes contrajeron la enfermedad por transmisión iatrogénica (por el uso de equipo quirúrgico contaminado). Esto fue antes de que se requiriera la esterilización del equipo en 1976, y no ha habido otros casos iatrogénicos desde entonces. Para prevenir la propagación de la infección, la Organización Mundial de la Salud creó una guía para informar a los trabajadores de la salud qué hacer cuando aparece la ECJ y cómo desechar el equipo contaminado. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) han estado vigilando los casos de ECJ, en particular al observar la información de los certificados de defunción.
La caquexia crónica (CWD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad priónica que se encuentra en América del Norte en ciervos y alces. El primer caso fue identificado como un síndrome de emaciación fatal en la década de 1960. Luego se reconoció como una encefalopatía espongiforme transmisible en 1978. Los estudios de vigilancia mostraron que la CWD es endémica en ciervos y alces en libertad en el noreste de Colorado, el sureste de Wyoming y el oeste de Nebraska. También se descubrió que la CWD puede haber estado presente en una proporción de animales en libertad décadas antes del reconocimiento inicial. En los Estados Unidos, el descubrimiento de la caquexia crónica generó preocupaciones sobre la transmisión de esta enfermedad priónica a los humanos. En muchos casos aparentes de CJD se sospechaba que se trataba de transmisión de CWD, sin embargo, faltaban pruebas y no eran convincentes.
En las décadas de 1980 y 1990, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o "enfermedad de las vacas locas") se propagó en el ganado a un ritmo epidémico. El número total estimado de bovinos infectados fue de aproximadamente 750.000 entre 1980 y 1996. Esto ocurrió porque el bovino fue alimentado con restos procesados de otro bovino. Luego, el consumo humano de este ganado infectado provocó un brote de la forma humana CJD. Hubo una disminución dramática de la EEB cuando se establecieron las prohibiciones de alimentación. El 20 de mayo de 2003 se confirmó el primer caso de EEB en América del Norte. No se pudo identificar claramente la fuente, pero los investigadores sospechan que provino de carne de vaca importada infectada con EEB. En los Estados Unidos, el USDA creó medidas de seguridad para minimizar el riesgo de exposición a la EEB en humanos.
La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) se descubrió en 1996 en Inglaterra. Existe una fuerte evidencia que sugiere que la vCJD fue causada por el mismo prión que la encefalopatía espongiforme bovina. Se han informado un total de 231 casos de vCJD desde que se descubrió por primera vez. Estos casos se han encontrado en un total de 12 países con 178 en Reino Unido, 27 en Francia, cinco en España, cuatro en Irlanda, cuatro en Estados Unidos, tres en Holanda, tres en Italia, dos en Portugal, dos en Canadá, y uno en Japón, Arabia Saudita y Taiwán.
Historia
En el siglo V a. C., Hipócrates describió una enfermedad como la EET en el ganado bovino y ovino, que creía que también se presentaba en el hombre. Publius Flavius Vegetius Renatus registra casos de una enfermedad de similares características en los siglos IV y V d.C. En 1755, se discutió un brote de tembladera en la Cámara de los Comunes británica y es posible que haya estado presente en Gran Bretaña durante algún tiempo antes de eso. Aunque hubo afirmaciones sin fundamento en 1759 de que la enfermedad era contagiosa, en general se pensó que se debía a la endogamia y las contramedidas parecieron tener éxito. Los experimentos de principios del siglo XX no lograron demostrar la transmisión de la tembladera entre animales, hasta que se tomaron medidas extraordinarias, como la inyección intraocular de tejido nervioso infectado. Entonces no se sospechaba ni se ha encontrado ningún vínculo directo entre la tembladera y la enfermedad en el hombre. Las EET fueron descritas por primera vez en el hombre por Alfons Maria Jakob en 1921. El descubrimiento de Daniel Carleton Gajdusek de que Kuru se transmitía por canibalismo, junto con el hallazgo de lesiones similares a la tembladera en el cerebro de las víctimas de Kuru, sugirió fuertemente una base infecciosa para las EET. Se requirió un cambio de paradigma hacia una entidad infecciosa no nuclear cuando los resultados se validaron con una explicación de cómo una proteína priónica podría transmitir la encefalopatía espongiforme. No fue sino hasta 1988 que se describió adecuadamente la neuropatología de la encefalopatía espongiforme en las vacas. La alarmante amplificación de la EEB en el ganado bovino británico aumentó el temor a la transmisión a los seres humanos y reforzó la creencia en la naturaleza infecciosa de las EET. Esto se confirmó con la identificación de una enfermedad similar a Kuru, denominada nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, en humanos expuestos a la EEB. Aunque el modelo de enfermedad infecciosa de las EET ha sido cuestionado a favor de un modelo de trasplante de priones que explica por qué el canibalismo favorece la transmisión, a partir de 2007 se continuaba en algunos laboratorios con la búsqueda de un agente viral.