Elías James Corey

Elias James Corey (nacido el 12 de julio de 1928) es un químico orgánico estadounidense. En 1990 ganó el Premio Nobel de Química "por su desarrollo de la teoría y metodología de la síntesis orgánica", específicamente el análisis retrosintético. Considerado por muchos como uno de los más grandes químicos vivos, ha desarrollado numerosos reactivos sintéticos, metodologías y síntesis totales y ha hecho avanzar considerablemente la ciencia de la síntesis orgánica.

Biografía

E.J. Corey (el apellido se anglicanizó del árabe levantino Khoury, que significa sacerdote) nació de inmigrantes cristianos ortodoxos griegos libaneses Fatima (née Hasham) y Elias Corey en Methuen, Massachusetts, 50 km (31 mi) al norte de Boston. Su madre cambió su nombre de William a "Elias" para honrar a su padre, quien murió dieciocho meses después del nacimiento de Corey. Su madre viuda, hermano, dos hermanas, tía y tío vivían juntos en una casa espaciosa, luchando durante la Gran Depresión. Cuando era niño, Corey era independiente y disfrutaba de deportes como el béisbol, el fútbol y el senderismo. Asistió a una escuela primaria católica y a la escuela secundaria Lawrence en Lawrence, Massachusetts.

A la edad de 16 años, Corey ingresó al MIT, donde obtuvo una licenciatura en 1948 y un doctorado. bajo la tutela del profesor John C. Sheehan en 1951. Al ingresar al MIT, la única experiencia de Corey con la ciencia fue en las matemáticas, y comenzó su carrera universitaria obteniendo un título en ingeniería. Después de su primera clase de química en su segundo año, comenzó a repensar sus planes de carrera a largo plazo y se graduó con una licenciatura en química. Inmediatamente después, por invitación del profesor John C. Sheehan, Corey permaneció en el MIT para su doctorado. Después de su carrera de posgrado, se le ofreció un puesto en la Universidad de Illinois en Urbana–Champaign, donde se convirtió en profesor titular de química en 1956 a la edad de 27 años. Fue iniciado como miembro del capítulo Zeta de Alpha Chi Sigma en la Universidad de Illinois en 1952. En 1959, se trasladó a la Universidad de Harvard, donde actualmente es profesor emérito de química orgánica con un programa activo de investigación del Grupo Corey. Eligió trabajar en química orgánica por "su belleza intrínseca y su gran relevancia para la salud humana". También ha sido asesor de Pfizer durante más de 50 años.

Entre numerosos honores, Corey recibió la Medalla Nacional de Ciencias en 1988, el Premio Nobel de Química en 1990 y el mayor honor de la American Chemical Society, la Medalla Priestley, en 2004.

Contribuciones importantes

Reactivos

Corey ha desarrollado varios reactivos sintéticos nuevos:

• PCC (clorocromato de quiridinio), también conocido como Reactivo de Corey-Suggs, es ampliamente utilizado para la oxidación de alcoholes a cetonas y aldehídos correspondientes. PCC tiene varias ventajas sobre otros oxidantes comerciales.

Una de estas ventajas es que el compuesto está disponible como un sólido amarillo estable al aire que no es muy higroscópico. A diferencia de otros agentes oxidantes, el PCC puede realizar oxidaciones individuales con solo alrededor de 1,5 equivalentes (esquema 1). El alcohol realiza un ataque nucleofílico al metal cromo (VI) electropositivo desplazando al cloro. El anión cloruro actúa luego como base para producir el producto aldehído y cromo (IV). El carácter ligeramente ácido del PCC lo hace útil para las reacciones de ciclación con alcoholes y alquenos (Esquema 2).

La oxidación inicial produce el aldehído correspondiente, que luego puede sufrir una reacción de Prins con el alqueno vecino. Después de la eliminación y posterior oxidación, el producto es una cetona cíclica. Si no se desea este producto, se puede usar acetato de sodio en polvo como tampón para lograr solo la oxidación inicial. La solidez del PCC como agente oxidante también lo ha hecho útil en el ámbito de la síntesis total (Esquema 3). Este ejemplo ilustra que PCC es capaz de realizar un reordenamiento oxidativo de Dauben con alcoholes terciarios a través de un reordenamiento [3,3]-sigmatrópico.

• t-El éter de butilodimetilarol (TBS), el éter triisopropilsilyl (TIPS) y el metoxieoximetil (MEM): son grupos populares de protección del alcohol. El desarrollo de estos grupos de protección permitió la síntesis de varios productos naturales que no tenían la compatibilidad funcional del grupo para soportar transformaciones químicas estándar. Aunque la comunidad sintética ahora se está alejando del uso de grupos de protección, todavía es raro que una síntesis publicada de un producto natural los omita. Desde 1972 el grupo TBS se ha convertido en el grupo de protección de silicio más popular. TBS es estable a la cromatografía y al labile suficiente para el escote bajo condiciones básicas y ácidas. Más importante aún, los éteres de TBS son estables a algunos nucleófilos de carbono como los reactivos y enolatos de Grignard.

En el campo de la síntesis de moléculas complejas, el TBS se ha utilizado ampliamente como uno de los grupos protectores basados en silicio más versátiles (esquema 4). El uso de CSA proporciona la eliminación selectiva de un éter TBS primario en presencia de éter TBS terciario y éteres TIPS. Otros medios de desprotección de TBS incluyen ácidos (también ácidos de Lewis) y fluoruros. Corey también fue pionero en los grupos protectores de TIPS y proporciona una mayor selectividad de la protección primaria del alcohol sobre la protección secundaria y terciaria del alcohol. Los éteres TIPS son más estables en condiciones ácidas y básicas, siendo la desventaja de este grupo protector sobre los éteres TBS que el grupo es menos lábil para la desprotección. Los reactivos más comunes utilizados para la escisión emplean las mismas condiciones que el éter TBS, pero generalmente se necesitan tiempos de reacción más prolongados.

Por lo general, los éteres de TBS se separan mediante TBAF, pero el éter de TBS impedido anteriormente sobrevive a las condiciones de reacción tras la eliminación primaria de TIPS (esquema 5). El grupo protector MEM fue descrito por primera vez por Corey en 1976. Este grupo protector es similar en reactividad y estabilidad a otros alcoximetiléteres en condiciones ácidas. La escisión de los grupos protectores MEM generalmente se logra en condiciones ácidas, pero la coordinación con los haluros metálicos mejora en gran medida la labilidad a través de la escisión asistida (esquema 6).

• 1,3-Dithianes fueron pioneros por E.J. Corey en 1965 como una modificación temporal de un grupo de carbono en desplazamiento y reacciones adicionales. La formación de dithiane fue el desarrollo inicial que introdujo la química de Umpolung y es ampliamente utilizado para la inversión de la reactividad. Las formaciones de los dithianes se pueden lograr con un ácido Lewis (scheme 7) o directamente de compuestos de carbono.

El pKa de los ditianos es de aproximadamente 30, lo que permite la desprotonación con un reactivo de alquil litio, normalmente n-butillitio. La reacción con ditianos y aldehídos ahora se conoce como reacción de Corey-Seebach. El ditiano, una vez desprotonado, sirve como un anión acilo que se usa para atacar a los electrófilos entrantes. Después de la desprotección del ditiano, generalmente con HgO, se observa un producto de cetona del anión acil ditiano enmascarado. La utilidad de tales reacciones ha ampliado el campo de la síntesis orgánica al permitir que los químicos sintéticos utilicen las desconexiones de Umpolung en la síntesis total (esquema 8). Los 1,3-ditianos también se utilizan como grupos protectores para compuestos carbonílicos que expresan la versatilidad y utilidad de este grupo funcional.

• Además, Corey inició estudios detallados sobre ciclizaciones de poliolefina cónicas utilizadas en la producción enzimática de colesterol de terpenes vegetales más simples. Corey estableció los detalles del notable proceso de ciclización estudiando primero la síntesis biológica de esteroles de escualeno.

Metodología

Varias reacciones desarrolladas en el laboratorio de Corey se han vuelto comunes en la química orgánica sintética moderna. Se han desarrollado al menos 302 métodos en el grupo de Corey desde 1950. Varias reacciones llevan su nombre:

• La reducción de Corey-Itsuno, también conocida como la reducción de Corey-Bakshi-Shibata, es una reducción enantioselectiva de cetonas a alcoholes que utilizan un catalizador de oxazaborolidine y varios boranes como el reductor estoichiométrico. El grupo Corey demostró por primera vez la síntesis del catalizador usando aminoalcohols borane y chiral. La reacción utiliza la prolina de aminoácidos chiral y en presencia de borane conduce al catalizador CBS (esquema 9).

Más tarde, Corey demostró que los boranos sustituidos eran más fáciles de preparar y mucho más estables. El mecanismo de reducción comienza cuando la oxazoborolidina es solo ligeramente básica en [nitrógeno], en coordinación con el borano estequiométrico del complejo de amina de boro (esquema 10). La falta de donación del nitrógeno al boro aumenta su acidez de Lewis, lo que permite la coordinación con el sustrato cetónico. La formación de complejos del sustrato se produce a partir del par solitario más accesible del oxígeno, lo que conduce a una rotación restringida alrededor del enlace B-O debido al grupo fenilo estéricamente vecino.

La migración del hidruro del borano al centro cetónico electrofílico ocurre a través de un estado de transición de anillo de 6 miembros, lo que conduce a un anillo intermedio de cuatro miembros que finalmente proporciona el producto quiral y la regeneración del catalizador. La reacción también ha sido de gran utilidad para los químicos de productos naturales (esquema 11). La síntesis de disidiolida por Corey y colaboradores se logró mediante una reducción enantioselectiva de CBS utilizando un complejo de borano-dimetilsulfuro.

• Corey-Fuchs síntesis de alquino es la síntesis de alquinos terminales a través de una homologación de aldehídos con triphenylphosphine y tetrabromida de carbono. El mecanismo es similar al de la reacción de Wittig por la formación de un ylido de fósforo con triphenylphosphine y tetrabromuro de carbono. Reacting the phosphorus ylide with the aldehyde substrate yields a dibromoolefin.

En el tratamiento con dos equivalentes de n-buLi, el intercambio de halógeno de litio y la desprotonación producen una especie de acetiluro de litio que sufre hidrólisis para producir el producto alquino terminal (esquema 12). Más recientemente, se ha desarrollado una síntesis de un solo recipiente utilizando un procedimiento modificado. Esta transformación sintética ha demostrado tener éxito en la síntesis total (+)-taylorione por W.J. Kerr y colaboradores (esquema 13).

• La oxidación Corey-Kim fue una transformación recién desarrollada para la conversión de alcoholes en aldehídos y cetonas correspondientes. Este proceso ofrece una alternativa menos tóxica a las oxidaciones basadas en cromo con el uso de N- Cloruro de cloruro de cloro de cloro (NCS), dimetilsulfido (DMS) y trietilelamina (TEA). El reactivo Corey-Kim se forma en situ cuando NCS y DMS son reaccionados para formar especies de cloruro de dimetiluccinimidosulfonio (scheme 14).

La sal de alcoxisulfonio se desprotona en la posición alfa con trietilamina para producir el producto oxidado. La reacción acomoda una amplia gama de grupos funcionales, pero los alcoholes alílicos y bencílicos se transforman normalmente en cloruros alílicos y bencílicos. Su aplicación en síntesis se basa en las condiciones de protocolo suave y compatibilidad funcional y de grupos protectores. En la síntesis total de ingenol, Kuwajima y colaboradores explotaron la oxidación de Corey-Kim al oxidar selectivamente el alcohol secundario menos impedido (esquema 15).

• La olefinación Corey-Winter es una transformación estereotipada de 1,2-dioles a las señales que involucran el sustrato diol, el tiocarbonildiimidazol y el exceso de trialkylphosphite. El mecanismo se ha reducido a dos posibles vías, pero se desconoce el mecanismo exacto. Específicamente, la reacción entre el thionocarbonato y el trialkylphosphite procede ya sea a través de la formación de una especie de ylido fósforo o un intermediario carbenoide. Sin embargo, la reacción es estereotipada para la mayoría de sustratos a menos que el producto conduzca a una estructura extremadamente tensa. La formación de alkenes trans esterísticamente obstaculizados presentes en anillos de 7 miembros fue intentado por Corey y compañeros de trabajo, pero no tuvo éxito incluso cuando se empleó esta nueva metodología sintética incurrir en una enorme cepa de anillo. Más importante aún, las siglas estereoespecitivas están presentes en varios productos naturales, ya que el método sigue siendo explotado para producir una serie de sustratos complejos. Profesor T.K.M Shing et usó la reacción de olefinación Corey-Winter para sintetizar (+)-Boesenoxide (scheme 16).

• La reacción enantioselectiva de CBS Diels-Alder se ha desarrollado utilizando un andamio similar a la reducción enantioselectiva de CBS. Tras el desarrollo de esta reacción, el reactivo CBS demostró ser un reactivo muy versátil para una serie de transformaciones sintéticas de gran alcance. El uso de un ácido chiral Lewis como el catalizador CBS incluye una amplia gama de sustratos insaturados enones. La reacción probablemente procede a través de un estado de pretransición de anillo altamente organizado de 6 miembros para ofrecer productos altamente enriquecidos (scheme 17).

Este estado de transición probablemente ocurre debido al apilamiento pi favorable con el sustituyente fenilo. La enantioselectividad del proceso se ve facilitada por el acercamiento del dieno al dienófilo desde la cara opuesta del sustituyente fenilo. La reacción de Diels-Alder es una de las transformaciones más poderosas de la química sintética. La síntesis de productos naturales utilizando la reacción de Diels-Alder como transformada se ha aplicado especialmente a la formación de anillos de seis miembros (esquema 18).

• Corey-Nicolaou macrolactonization proporciona el primer método para la preparación de lápidas de tamaño mediano a grande. Anteriormente, lactonización intramolecular incompetente intermolecular incluso en bajas concentraciones. Una gran ventaja de esta reacción es que se realiza bajo condiciones neutrales permitiendo la presencia de grupos funcionales ácidos y de base-labile. Hasta la fecha los anillos de 7 a 48 miembros se han sintetizado con éxito utilizando este método.

La reacción ocurre en presencia de disulfuro de 2,2'-dipiridilo y trifenilfosfina. La reacción generalmente se somete a reflujo en un disolvente no polar como el benceno. El mecanismo comienza con la formación del éster de 2-piridintiol (esquema 19). La transferencia de protones proporciona un intermedio dipolar en el que el nucleófilo alcóxido ataca el centro carbonilo electrofílico, proporcionando un intermedio tetraédrico que produce el producto macrolactona. Uno de los primeros ejemplos de este protocolo se aplicó a la síntesis total de zearalenona (esquema 20).

• La reacción de Johnson-Corey-Chaykovsky es útil para la síntesis de epoxidos y ciclopropanos. La reacción forma un ylido de azufre in situ que reacciona con enones, cetonas, aldehídos e impregna para formar epoxidos correspondientes, ciclopropanos y aziridinas. Se han empleado dos variantes de ylido azufre que dan diferentes productos quimioselectivos (scheme 21). El metiluro de dimetilsulfoxonio proporciona epoxidos de cetonas, pero produce los ciclopropanos cuando se emplean enones. Dimethylsulfonium metilide transforma cetonas y enones en los epoxidos correspondientes. Dimethylsulfonium metilide es mucho más reactiva y menos estable que el metiluro de dimethylsulfoxonio, por lo que se genera a bajas temperaturas.

Según su reactividad, otra ventaja distintiva de estas dos variantes es que cinéticamente proporcionan una diferencia en la diastereoselectividad. La reacción está muy bien establecida y también se han logrado variantes enantioselectivas (catalíticas y estequiométricas). Desde el punto de vista del análisis retrosintético, esta reacción proporciona una alternativa razonable a las reacciones de epoxidación convencionales con alquenos (esquema 22). Danishefsky utilizó esta metodología para la síntesis de taxol. La diastereoselectividad se establece mediante interacciones 1,3 en el estado de transición requerido para el cierre del epóxido.

Síntesis totales

E. J. Corey y su grupo de investigación han realizado muchas síntesis totales. Se han sintetizado al menos 265 compuestos en el grupo Corey desde 1950.

Sus síntesis totales de 1969 de varias prostaglandinas se consideran clásicas. Específicamente, la síntesis de prostaglandina F_2α presenta varios desafíos. La presencia de olefinas cis y trans, así como cinco átomos de carbono asimétricos, convierte a la molécula en un desafío deseable para los químicos orgánicos. El análisis retrosintético de Corey describe algunas desconexiones clave que conducen a precursores simplificados (esquema 23).

La simplificación molecular comenzó primero al desconectar ambas cadenas de carbono con una reacción de Wittig y una modificación de Horner-Wadsworth Emmons. La reacción de Wittig produce el producto cis, mientras que Horner-Wadsworth Emmons produce la olefina trans. La síntesis publicada revela una mezcla diastereoisómera 1:1 de la reducción de carbonilo usando borohidruro de zinc. Sin embargo, años más tarde, Corey y sus compañeros de trabajo establecieron la reducción de CBS. Uno de los ejemplos que ejemplificaba este protocolo era un intermedio en la síntesis de prostaglandinas que revelaba una mezcla 9:1 del diastereoisómero deseado (esquema 24).

La transformación de yodolactonización produce un alcohol alílico que conduce a un intermedio clave de Baeyer-Villiger. Esta oxidación inserta regioselectivamente un átomo de oxígeno entre la cetona y el sitio más rico en electrones. El intermediario fundamental conduce a una conversión directa al objetivo estructural de Diels-Alder, que proporciona el marco de carbono para el anillo de ciclopentano funcionalizado. Más tarde, Corey desarrolló una reacción asimétrica de Diels-Alder empleando una oxazoborolidina quiral, lo que simplificó enormemente la ruta sintética a las prostaglandinas.

Otras síntesis notables:

• Longifolene
• Ginkgolides A y B
• Lactacystin
• Miroestrol
• Ecteinascidin 743
• Salinosporamide A

Publicaciones

E.J. Corey tiene más de 1100 publicaciones. En 2002, la American Chemical Society (ACS) lo reconoció como el 'Autor más citado en química'. En 2007, recibió el primer 'Premio al Colaborador de Alto Impacto del Ciclo de Excelencia' de la División de Publicaciones de ACS. y fue clasificado como el químico número uno en términos de impacto de la investigación por el Índice de Hirsch (índice h). Sus libros incluyen:

• Corey, E. J. (2010). síntesis química enantioselectiva: métodos, lógica y práctica. Dallas, Texas: Publicación de libros directos. ISBN 978-0-615-39515-9. OCLC 868975499.
• Corey, E. J. (1995). La lógica de la síntesis química. John Wiley. ISBN 0-471-11594-0. OCLC 45734016.
• Corey, E. J. (2007). Moleculas y medicinas. Hoboken, N.J: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-26096-8. OCLC 156819246.
• Li, Jie (2011). Nombre Reacciones en Química Heterocíclica II. Wiley. ISBN 978-0-470-08508-0. OCLC 761319808.
• Li, Jie (2007). Reacciones de nombre para las transformaciones de grupos funcionales. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience. ISBN 978-0-471-74868-7. OCLC 85851580.

Altom suicidio

Jason Altom, uno de los estudiantes de Corey, se suicidó en 1998. El suicidio de Altom generó controversia porque culpó explícitamente a Corey, su asesor de investigación, por su suicidio. Altom citó en su nota de despedida de 1998 'supervisores de investigación abusivos' como una de las razones para quitarle la vida. La nota de suicidio de Altom también contenía instrucciones explícitas sobre cómo reformar la relación entre los estudiantes y sus supervisores.

Altom fue el tercer miembro del laboratorio de Corey en suicidarse desde 1980. Según los informes, Corey estaba devastado y desconcertado por la muerte de su estudiante. Corey dijo: "Esa carta no tiene sentido". Al final, Jason debe haber sido delirante o irracional en extremo." Corey también afirmó que nunca cuestionó las contribuciones intelectuales de Altom. Hice lo mejor que pude para guiar a Jason como lo haría un guía de montaña para guiar a alguien que escala una montaña. Hice lo mejor que pude en cada paso del camino," afirma Corey. "Mi conciencia está tranquila. Todo lo que hizo Jason salió de nuestra sociedad. Nunca tuvimos el más mínimo desacuerdo." La Fundación Estadounidense para la Prevención del Suicidio (AFSP) citó el artículo de The New York Times sobre el suicidio de Altom como un ejemplo de reportaje problemático, argumentando que Altom presentaba señales de advertencia de depresión e ideación suicida y que el artículo había convertido a Corey en chivo expiatorio a pesar de la falta de pruebas secundarias de que el comportamiento del asesor había contribuido a la angustia de Altom. Según los informes de The Boston Globe, los estudiantes y profesores dijeron que Altom en realidad retuvo el apoyo de Corey.

Como resultado de la muerte de Altom, el Departamento de Química aceptó una propuesta que permitía a los estudiantes de posgrado solicitar a dos profesores adicionales que desempeñaran una pequeña función de asesoramiento en la preparación de una tesis.

Miembros del Grupo Corey

A partir de 2010, aproximadamente 700 personas han sido miembros del Grupo Corey, incluidos los estudiantes destacados Eric Block, Dale L. Boger, Weston T. Borden, David E. Cane, Rick L. Danheiser, William L. Jorgensen, John Katzenellenbogen, Alan P. Kozikowski, Bruce H. Lipshutz, David R. Liu, Albert Meyers, K. C. Nicolaou, Ryōji Noyori, Gary H. Posner, Bengt I. Samuelsson, Dieter Seebach, Vinod K. Singh, Brian Stoltz, Hisashi Yamamoto y Jin-Quan Yu. Se desarrolló una base de datos de 580 ex miembros y su afiliación actual para el 80 cumpleaños de Corey en julio de 2008.

Reglas de Woodward-Hoffmann

Cuando recibió la Medalla Priestley en 2004, E. J. Corey creó una controversia con su afirmación de haber inspirado a Robert Burns Woodward antes del desarrollo de las reglas Woodward-Hoffmann. Corey escribió:

"El 4 de mayo de 1964, le sugerí a mi colega R. B. Woodward una explicación simple que involucraba la simetría de los orbitales moleculares perturbados (HOMO) para el estereoselectivo ciclobuteno → 1,3-butadieno y 1, Conversiones de 3,5-hexatrieno → ciclohexadieno que proporcionaron la base para el desarrollo posterior de estas ideas en lo que se conoció como las reglas de Woodward-Hoffmann."

Esta fue la primera declaración pública de Corey sobre su afirmación de que, a partir del 5 de mayo de 1964, Woodward presentó la explicación de Corey como su propio pensamiento sin mencionar a Corey ni la conversación del 4 de mayo. discutió su afirmación en privado con Hoffmann y colegas cercanos desde 1964. Corey menciona que hizo la declaración de Priestley "para que el registro histórico fuera correcto".

La afirmación y la contribución de Corey fueron refutadas públicamente por Roald Hoffmann en la revista Angewandte Chemie. En la refutación, Hoffmann afirma que le preguntó a Corey en el transcurso de su larga discusión sobre el asunto por qué Corey no hizo público el problema. Corey respondió que pensaba que tal desacuerdo público dañaría a Harvard y que no "consideraría hacer nada en contra de Harvard, a la que yo era y soy tan devoto". Corey también esperaba que el propio Woodward corrigiera el registro histórico "a medida que creciera, se volviera más considerado y más sensible a su propia conciencia". Woodward murió repentinamente de un ataque al corazón mientras dormía en 1979.

Premios y distinciones

E.J. Corey ha recibido más de 40 premios importantes, incluido el Premio Linus Pauling (1973), la Medalla Franklin (1978), el Premio Tetrahedron (1983), el Premio Wolf en Química (1986), la Medalla Nacional de Ciencias (1988), el Premio de Japón (1989), Premio Nobel de Química (1990), Premio Golden Plate de la Academia Estadounidense de Logros (1991), Premio Roger Adams (1993) y Medalla Priestley (2004). Fue incluido en el Salón de la Fama Alpha Chi Sigma en 1998. A partir de 2008, ha recibido 19 títulos honoríficos de universidades de todo el mundo, incluidas la Universidad de Oxford (Reino Unido), la Universidad de Cambridge (Reino Unido) y la Universidad Nacional Chung Cheng. En 2013, el E. J. Se inauguró el Instituto Corey de Investigación Biomédica (CIBR) en Jiangyin, provincia de Jiangsu, China.

Corey fue elegido miembro extranjero de la Royal Society (ForMemRS) en 1998.