El hierro en la biología

El hierro es un elemento biológico importante. Se utiliza tanto en las omnipresentes proteínas de hierro y azufre como en la hemoglobina de los vertebrados, que es esencial para el transporte de sangre y oxígeno.

El hierro es necesario para la vida. Los grupos de hierro y azufre son omnipresentes e incluyen la nitrogenasa, la enzima responsable de la fijación biológica del nitrógeno. Las proteínas que contienen hierro participan en el transporte, almacenamiento y uso del oxígeno. Las proteínas de hierro están involucradas en la transferencia de electrones. La ubicuidad del hierro en la vida ha llevado a la hipótesis del mundo de hierro y azufre, que sostiene que el hierro era un componente central del entorno de la vida primitiva.

Entre los ejemplos de proteínas que contienen hierro en organismos superiores se incluyen la hemoglobina, el citocromo (ver hierro de alta valencia) y la catalasa. El ser humano adulto medio contiene alrededor de un 0,005% de su peso corporal de hierro, o unos cuatro gramos, de los cuales tres cuartas partes se encuentran en la hemoglobina, un nivel que permanece constante a pesar de que solo se absorbe alrededor de un miligramo de hierro por día, porque el cuerpo humano recicla su hemoglobina para obtener el contenido de hierro.

El crecimiento microbiano puede verse facilitado por la oxidación del hierro (II) o por la reducción del hierro (III).

La adquisición de hierro plantea un problema para los organismos aeróbicos porque el hierro férrico es poco soluble cerca del pH neutro. Por ello, estos organismos han desarrollado medios para absorber el hierro en forma de complejos, a veces captando el hierro ferroso antes de oxidarlo de nuevo a hierro férrico. En particular, las bacterias han desarrollado agentes secuestrantes de muy alta afinidad llamados sideróforos.

Después de su absorción en las células humanas, el almacenamiento de hierro se regula con precisión. Un componente importante de esta regulación es la proteína transferrina, que une los iones de hierro absorbidos desde el duodeno y los transporta en la sangre a las células. La transferrina contiene Fe³⁺ en el centro de un octaedro distorsionado, unido a un nitrógeno, tres oxígenos y un anión carbonato quelante que atrapa el ion Fe³⁺: tiene una constante de estabilidad tan alta que es muy eficaz para captar iones Fe³⁺ incluso de los complejos más estables. En la médula ósea, la transferrina se reduce a partir de Fe³⁺ y Fe²⁺ y se almacena como ferritina para ser incorporada a la hemoglobina.

Los compuestos bioinorgánicos de hierro (moléculas biológicas de hierro) más conocidos y estudiados son las proteínas hemo: ejemplos de ellas son la hemoglobina, la mioglobina y el citocromo P450. Estos compuestos participan en el transporte de gases, la construcción de enzimas y la transferencia de electrones. Las metaloproteínas son un grupo de proteínas con cofactores de iones metálicos. Algunos ejemplos de metaloproteínas de hierro son la ferritina y la rubredoxina. Muchas enzimas vitales para la vida contienen hierro, como la catalasa, las lipoxigenasas y la IRE-BP.

La hemoglobina es un transportador de oxígeno que se produce en los glóbulos rojos y contribuye a su color, transportando oxígeno en las arterias desde los pulmones hasta los músculos donde se transfiere a la mioglobina, que lo almacena hasta que se necesita para la oxidación metabólica de la glucosa, generando energía. Aquí la hemoglobina se une al dióxido de carbono, producido cuando se oxida la glucosa, que es transportado a través de las venas por la hemoglobina (predominantemente como aniones de bicarbonato) de regreso a los pulmones donde se exhala. En la hemoglobina, el hierro está en uno de los cuatro grupos hemo y tiene seis posibles sitios de coordinación; cuatro están ocupados por átomos de nitrógeno en un anillo de porfirina, el quinto por un nitrógeno de imidazol en un residuo de histidina de una de las cadenas de proteína unidas al grupo hemo, y el sexto está reservado para la molécula de oxígeno a la que puede unirse reversiblemente. Cuando la hemoglobina no está unida al oxígeno (y entonces se denomina desoxihemoglobina), el ion Fe²⁺ en el centro del grupo hemo (en el interior hidrofóbico de la proteína) está en una configuración de alto espín. Por lo tanto, es demasiado grande para caber dentro del anillo de porfirina, que en cambio se dobla en una cúpula con el ion Fe²⁺ aproximadamente 55 picómetros por encima de él. En esta configuración, el sexto sitio de coordinación reservado para el oxígeno está bloqueado por otro residuo de histidina.

Cuando la desoxihemoglobina capta una molécula de oxígeno, este residuo de histidina se aleja y regresa una vez que el oxígeno está firmemente unido para formar un enlace de hidrógeno con él. Esto hace que el ion Fe²⁺ cambie a una configuración de espín bajo, lo que resulta en una disminución del 20% en el radio iónico para que ahora pueda encajar en el anillo de porfirina, que se vuelve plano. (Además, este enlace de hidrógeno da como resultado la inclinación de la molécula de oxígeno, lo que resulta en un ángulo de enlace Fe–O–O de alrededor de 120° que evita la formación de puentes Fe–O–Fe o Fe–O₂–Fe que conducirían a la transferencia de electrones, la oxidación de Fe²⁺ a Fe³⁺ y la destrucción de la hemoglobina). Esto da como resultado un movimiento de todas las cadenas de proteínas que lleva a que las otras subunidades de la hemoglobina cambien de forma a una forma con mayor afinidad por el oxígeno. Así, cuando la desoxihemoglobina absorbe oxígeno, aumenta su afinidad por más oxígeno, y viceversa. La mioglobina, por otra parte, contiene sólo un grupo hemo y, por tanto, no puede producirse este efecto cooperativo. Así, mientras que la hemoglobina está casi saturada de oxígeno en las altas presiones parciales de oxígeno que se encuentran en los pulmones, su afinidad por el oxígeno es mucho menor que la de la mioglobina, que se oxigena incluso a bajas presiones parciales de oxígeno que se encuentran en el tejido muscular. Como se describe en el efecto Bohr (llamado así por Christian Bohr, el padre de Niels Bohr), la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno disminuye en presencia de dióxido de carbono.

El monóxido de carbono y el [[trifluoruro de fósforo¿†¿⟨⟩]] son venenosos para los humanos porque se unen a la hemoglobina de manera similar al oxígeno, pero con mucha más fuerza, de modo que el oxígeno ya no puede transportarse por todo el cuerpo. La hemoglobina unida al monóxido de carbono se conoce como carboxihemoglobina. Este efecto también juega un papel menor en la toxicidad del cianuro, pero en este caso el efecto principal es, con diferencia, su interferencia con el funcionamiento adecuado de la proteína transportadora de electrones citocromo a. Las proteínas del citocromo también implican grupos hemo y están implicadas en la oxidación metabólica de la glucosa por el oxígeno. El sexto sitio de coordinación está ocupado entonces por otro nitrógeno imidazol o un azufre de metionina, de modo que estas proteínas son en gran medida inertes al oxígeno, con la excepción del citocromo a, que se une directamente al oxígeno y, por tanto, se envenena muy fácilmente con cianuro. Aquí, la transferencia de electrones tiene lugar mientras el hierro permanece en espín bajo pero cambia entre los estados de oxidación +2 y +3. Como el potencial de reducción de cada paso es ligeramente mayor que el del anterior, la energía se libera paso a paso y, por lo tanto, puede almacenarse en trifosfato de adenosina. El citocromo a es ligeramente distinto, ya que se encuentra en la membrana mitocondrial, se une directamente al oxígeno y transporta protones y electrones, de la siguiente manera:

4 Cytc²⁺ + O₂ + 8H⁺
_dentro → 4 Cytc³⁺ + 2 H₂O + 4H⁺
_afuera

Aunque las proteínas hemo son la clase más importante de proteínas que contienen hierro, las proteínas hierro-azufre también son muy importantes, ya que participan en la transferencia de electrones, lo que es posible porque el hierro puede existir de forma estable en los estados de oxidación +2 o +3. Estas tienen uno, dos, cuatro u ocho átomos de hierro que están coordinados aproximadamente tetraédricamente con cuatro átomos de azufre; debido a esta coordinación tetraédrica, se forman en las cadenas peptídicas circundantes. Otra clase importante de proteínas hierro-azufre son las ferredoxinas, que tienen múltiples átomos de hierro. La transferrina no pertenece a ninguna de estas clases.

La capacidad de los mejillones marinos de mantener su agarre sobre las rocas del océano se ve facilitada por el uso de enlaces organometálicos a base de hierro en sus cutículas ricas en proteínas. Según réplicas sintéticas, la presencia de hierro en estas estructuras aumentó el módulo elástico 770 veces, la resistencia a la tracción 58 veces y la tenacidad 92 veces. La cantidad de estrés necesaria para dañarlas permanentemente aumentó 76 veces.

En los vertebrados, el hierro es un componente esencial de la hemoglobina, la proteína transportadora de oxígeno.

La mayoría de las personas bien nutridas en los países industrializados tienen de 4 a 5 gramos de hierro en sus cuerpos (~38 mg de hierro/kg de peso corporal para las mujeres y ~50 mg de hierro/kg de peso corporal para los hombres). De esto, alrededor de 2,5 g están contenidos en la hemoglobina necesaria para transportar oxígeno a través de la sangre (alrededor de 0,5 mg de hierro por ml de sangre), y la mayor parte del resto (aproximadamente 2 gramos en los hombres adultos y algo menos en las mujeres en edad fértil) está contenido en complejos de ferritina que están presentes en todas las células, pero son más comunes en la médula ósea, el hígado y el bazo. Las reservas de ferritina del hígado son la principal fuente fisiológica de hierro de reserva en el cuerpo. Las reservas de hierro en los países industrializados tienden a ser menores en los niños y las mujeres en edad fértil que en los hombres y en los ancianos. Las mujeres que deben utilizar sus reservas para compensar el hierro perdido durante la menstruación, el embarazo o la lactancia tienen reservas corporales de no hemoglobina más bajas, que pueden consistir en 500 mg, o incluso menos.

Del contenido total de hierro del cuerpo, aproximadamente 400 mg se destinan a las proteínas celulares que utilizan el hierro para procesos celulares importantes como el almacenamiento de oxígeno (mioglobina) o la realización de reacciones redox que producen energía (citocromos). Una cantidad relativamente pequeña (3-4 mg) circula a través del plasma, unida a la transferrina. Debido a su toxicidad, el hierro soluble libre se mantiene en baja concentración en el cuerpo.

La deficiencia de hierro afecta primero a las reservas de hierro del organismo, y se cree que la disminución de estas reservas es relativamente asintomática, aunque se han asociado con ella algunos síntomas vagos y no específicos. Dado que el hierro es necesario principalmente para la hemoglobina, la anemia ferropénica es la principal manifestación clínica de la deficiencia de hierro. Las personas con deficiencia de hierro sufrirán o morirán a causa de daños en los órganos mucho antes de que sus células se queden sin el hierro necesario para los procesos intracelulares, como el transporte de electrones.

Los macrófagos del sistema reticuloendotelial almacenan hierro como parte del proceso de descomposición y procesamiento de la hemoglobina de los glóbulos rojos engullidos. El hierro también se almacena como un pigmento llamado hemosiderina, que es un depósito poco definido de proteína y hierro, creado por los macrófagos cuando hay exceso de hierro, ya sea local o sistémicamente, por ejemplo, entre las personas con sobrecarga de hierro debido a la destrucción frecuente de células sanguíneas y las transfusiones necesarias que requiere su condición. Si se corrige la sobrecarga sistémica de hierro, con el tiempo la hemosiderina es reabsorbida lentamente por los macrófagos.

La homeostasis del hierro en los seres humanos se regula en dos niveles diferentes. Los niveles sistémicos de hierro se equilibran mediante la absorción controlada del hierro de la dieta por parte de los enterocitos, las células que recubren el interior de los intestinos, y la pérdida incontrolada de hierro por desprendimiento epitelial, sudor, heridas y pérdida de sangre. Además, el hierro sistémico se recicla continuamente. Los niveles de hierro celular se controlan de forma diferente por los distintos tipos de células debido a la expresión de determinadas proteínas reguladoras y transportadoras de hierro.

La absorción del hierro de la dieta es un proceso variable y dinámico. La cantidad de hierro absorbido en comparación con la cantidad ingerida es típicamente baja, pero puede variar desde el 5% hasta el 35% dependiendo de las circunstancias y el tipo de hierro. La eficiencia con la que se absorbe el hierro varía según la fuente. Generalmente, las formas de hierro que mejor se absorben provienen de productos animales. La absorción del hierro de la dieta en forma de sal de hierro (como en la mayoría de los suplementos) varía un poco según la necesidad de hierro del cuerpo, y generalmente se encuentra entre el 10% y el 20% de la ingesta de hierro. La absorción del hierro de productos animales, y algunos productos vegetales, se realiza en forma de hierro hemo, y es más eficiente, permitiendo una absorción de entre el 15% y el 35% de la ingesta. El hierro hemo en los animales proviene de la sangre y las proteínas que contienen hemo en la carne y las mitocondrias, mientras que en las plantas, el hierro hemo está presente en las mitocondrias de todas las células que utilizan oxígeno para la respiración.

Al igual que la mayoría de los nutrientes minerales, la mayor parte del hierro absorbido de los alimentos digeridos o de los suplementos es absorbido en el duodeno por los enterocitos del revestimiento duodenal. Estas células tienen moléculas especiales que les permiten transportar el hierro al cuerpo. Para ser absorbido, el hierro de la dieta puede ser absorbido como parte de una proteína como la proteína hemo o el hierro debe estar en su forma ferrosa Fe²⁺. Una enzima reductasa férrica en el borde en cepillo de los enterocitos, el citocromo B duodenal (Dcytb), reduce el Fe³⁺ férrico a Fe²⁺. Una proteína llamada transportador de metales divalentes 1 (DMT1), que puede transportar varios metales divalentes a través de la membrana plasmática, transporta luego el hierro a través de la membrana celular del enterocito hacia la célula. Si el hierro está unido al hemo, es transportado a través de la membrana apical por la proteína transportadora de hemo 1 (HCP1).

Estas células del revestimiento intestinal pueden entonces almacenar el hierro como ferritina, lo que se logra mediante la unión del Fe²⁺ a la apoferritina (en cuyo caso el hierro abandonará el cuerpo cuando la célula muera y se desprenda en las heces), o la célula puede liberarlo en el cuerpo a través del único exportador de hierro conocido en los mamíferos, la ferroportina. La hefestina, una ferroxidasa que puede oxidar el Fe²⁺ a Fe³⁺ y se encuentra principalmente en el intestino delgado, ayuda a la ferroportina a transferir el hierro a través del extremo basolateral de las células intestinales. En contraste, la ferroportina es reprimida postraduccionalmente por la hepcidina, una hormona peptídica de 25 aminoácidos. El cuerpo regula los niveles de hierro regulando cada uno de estos pasos. Por ejemplo, los enterocitos sintetizan más Dcytb, DMT1 y ferroportina en respuesta a la anemia por deficiencia de hierro. La absorción de hierro de la dieta se mejora en presencia de vitamina C y se reduce con el exceso de calcio, zinc o manganeso.

La tasa de absorción de hierro del cuerpo humano parece responder a una variedad de factores interdependientes, entre ellos las reservas totales de hierro, el grado en que la médula ósea produce nuevos glóbulos rojos, la concentración de hemoglobina en la sangre y el contenido de oxígeno en la sangre. El cuerpo también absorbe menos hierro durante los períodos de inflamación, con el fin de privar a las bacterias de hierro. Descubrimientos recientes demuestran que la regulación de la ferroportina por la hepcidina es responsable del síndrome de anemia de las enfermedades crónicas.

La mayor parte del hierro del cuerpo se almacena y recicla en el sistema reticuloendotelial, que descompone los glóbulos rojos viejos. A diferencia de la absorción y el reciclaje del hierro, no existe un mecanismo regulador fisiológico para excretarlo. Las personas pierden una cantidad pequeña pero constante por la pérdida de sangre gastrointestinal, la sudoración y el desprendimiento de células de la piel y del revestimiento mucoso del tracto gastrointestinal. La cantidad total de pérdida para las personas sanas en el mundo desarrollado asciende a un promedio estimado de 1 mg al día para los hombres y 1,5–2 mg al día para las mujeres con períodos menstruales regulares. Las personas con infecciones parasitarias gastrointestinales, más comunes en los países en desarrollo, a menudo pierden más. Aquellos que no pueden regular la absorción lo suficientemente bien sufren trastornos de sobrecarga de hierro. En estas enfermedades, la toxicidad del hierro comienza a abrumar la capacidad del cuerpo para fijarlo y almacenarlo.

La mayoría de los tipos de células absorben el hierro principalmente a través de la endocitosis mediada por receptores a través del receptor 1 de transferrina (TFR1), el receptor 2 de transferrina (TFR2) y la GAPDH. El TFR1 tiene una afinidad 30 veces mayor por el hierro unido a la transferrina que el TFR2 y, por lo tanto, es el principal actor en este proceso. La enzima glucolítica multifuncional de orden superior gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) también actúa como receptor de transferrina. El hierro férrico unido a la transferrina es reconocido por estos receptores de transferrina, lo que desencadena un cambio conformacional que causa la endocitosis. Luego, el hierro ingresa al citoplasma desde el endosoma a través del importador DMT1 después de ser reducido a su estado ferroso por una reductasa de la familia STEAP.

Alternativamente, el hierro puede ingresar a la célula directamente a través de importadores de cationes divalentes de la membrana plasmática, como DMT1 y ZIP14 (proteína 14 similar a Zrt-Irt). Nuevamente, el hierro ingresa al citoplasma en estado ferroso después de ser reducido en el espacio extracelular por una reductasa como STEAP2, STEAP3 (en glóbulos rojos), Dcytb (en enterocitos) y SDR2.

En el citoplasma, el hierro ferroso se encuentra en un estado soluble y quelable que constituye el fondo de hierro lábil (~0,001 mM). En este fondo, se cree que el hierro está unido a compuestos de baja masa, como péptidos, carboxilatos y fosfatos, aunque algunos pueden estar en forma libre e hidratada (iones de agua). Alternativamente, los iones de hierro pueden estar unidos a proteínas especializadas conocidas como metalochaperonas. En concreto, las proteínas de unión a poli-r(C) PCBP1 y PCBP2 parecen mediar la transferencia de hierro libre a la ferritina (para su almacenamiento) y a las enzimas de hierro no hemo (para su uso en catálisis). El fondo de hierro lábil es potencialmente tóxico debido a la capacidad del hierro para generar especies reactivas de oxígeno. El hierro de este fondo puede ser absorbido por las mitocondrias a través de la mitoferrina para sintetizar grupos Fe-S y grupos hemo.

El hierro puede almacenarse en la ferritina como hierro férrico debido a la actividad ferroxidasa de la cadena pesada de ferritina. La ferritina disfuncional puede acumularse como hemosiderina, lo que puede ser problemático en casos de sobrecarga de hierro. El depósito de hierro almacenado en la ferritina es mucho mayor que el depósito de hierro lábil, y su concentración varía de 0,7 mM a 3,6 mM.

La exportación de hierro se produce en una variedad de tipos de células, incluidas las neuronas, los glóbulos rojos, los macrófagos y los enterocitos. Los dos últimos son especialmente importantes, ya que los niveles sistémicos de hierro dependen de ellos. Sólo se conoce un exportador de hierro, la ferroportina. Transporta el hierro ferroso fuera de la célula, generalmente con la ayuda de la ceruloplasmina y/o la hephaestina (principalmente en los enterocitos), que oxidan el hierro a su estado férrico para que pueda unirse a la ferritina en el medio extracelular. La hepcidina provoca la internalización de la ferroportina, lo que disminuye la exportación de hierro. Además, la hepcidina parece regular a la baja tanto el TFR1 como el DMT1 a través de un mecanismo desconocido. Otro factor que ayuda a la ferroportina a efectuar la exportación celular de hierro es la GAPDH. Una isoforma específica modificada postraduccionalmente de la GAPDH se recluta en la superficie de las células cargadas de hierro, donde recluta apotransferrina en estrecha proximidad a la ferroportina para quelar rápidamente el hierro extruido.

La expresión de hepcidina, que sólo se produce en ciertos tipos de células como los hepatocitos, está estrechamente controlada a nivel transcripcional y representa el vínculo entre la homeostasis celular y sistémica del hierro debido al papel de la hepcidina como "guardián" de la liberación de hierro desde los enterocitos al resto del cuerpo. Los eritroblastos producen eritroferrona, una hormona que inhibe la hepcidina y, por lo tanto, aumenta la disponibilidad del hierro necesario para la síntesis de hemoglobina.

Aunque existe cierto control a nivel transcripcional, la regulación de los niveles celulares de hierro está controlada en última instancia a nivel traduccional por las proteínas de unión a elementos sensibles al hierro IRP1 y, especialmente, IRP2. Cuando los niveles de hierro son bajos, estas proteínas pueden unirse a los elementos sensibles al hierro (IRE). Los IRE son estructuras de tallo en forma de bucle en las regiones no traducidas (UTR) del ARNm.

Tanto la ferritina como la ferroportina contienen un IRE en sus UTR 5', de modo que en caso de deficiencia de hierro su traducción es reprimida por IRP2, impidiendo la síntesis innecesaria de proteína de almacenamiento y la exportación perjudicial de hierro. Por el contrario, TFR1 y algunas variantes de DMT1 contienen IRE en el UTR 3', que se unen a IRP2 en caso de deficiencia de hierro, estabilizando el ARNm, lo que garantiza la síntesis de importadores de hierro.

El hierro desempeña un papel esencial en los sistemas marinos y puede actuar como un nutriente limitante para la actividad planctónica. Debido a esto, una disminución excesiva del hierro puede provocar una disminución de las tasas de crecimiento de los organismos fitoplanctónicos, como las diatomeas. El hierro también puede ser oxidado por microbios marinos en condiciones de alto contenido de hierro y bajo contenido de oxígeno.

El hierro puede entrar en los sistemas marinos a través de los ríos adyacentes y directamente desde la atmósfera. Una vez que el hierro entra en el océano, puede distribuirse por toda la columna de agua a través de la mezcla oceánica y del reciclaje a nivel celular. En el Ártico, el hielo marino desempeña un papel importante en el almacenamiento y la distribución del hierro en el océano, agotando el hierro oceánico cuando se congela en el invierno y liberándolo nuevamente al agua cuando se produce el deshielo en el verano. El ciclo del hierro puede hacer fluctuar las formas del hierro de acuosas a formas de partículas, alterando la disponibilidad de hierro para los productores primarios. El aumento de la luz y el calor aumenta la cantidad de hierro que se encuentra en formas que son utilizables por los productores primarios.

• Gastropodo de pies escamosos – gastropodio de aguas profundas conocido por incorporar el hierro en su exoesqueleto