Efecto Warburg (oncología)

En oncología, el efecto Warburg () es la observación de que la mayoría de las células cancerosas liberan energía predominantemente no a través del proceso 'habitual' ciclo del ácido cítrico y fosforilación oxidativa en las mitocondrias como se observa en las células normales, pero a través de un proceso menos eficiente de 'glucólisis aeróbica' que consiste en un alto nivel de absorción de glucosa y glucólisis seguida de una fermentación del ácido láctico que tiene lugar en el citosol, no en las mitocondrias, incluso en presencia de abundante oxígeno. Esta observación fue publicada por primera vez por Otto Heinrich Warburg, quien recibió el Premio Nobel de Fisiología en 1931 por su "descubrimiento de la naturaleza y modo de acción de la enzima respiratoria". Sin embargo, el mecanismo preciso y las implicaciones terapéuticas del efecto Warburg aún no están claros.

En la fermentación, el último producto de la glucólisis, el piruvato, se convierte en lactato (fermentación del ácido láctico) o etanol (fermentación alcohólica). Si bien la fermentación produce trifosfato de adenosina (ATP) sólo con bajo rendimiento en comparación con el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa de la respiración aeróbica, permite que las células en proliferación conviertan nutrientes como la glucosa y la glutamina de manera más eficiente en biomasa al evitar la oxidación catabólica innecesaria de dichos nutrientes en dióxido de carbono, preservando los enlaces carbono-carbono y promoviendo el anabolismo.

Desde el punto de vista diagnóstico, el mayor consumo de glucosa por parte de las células cancerosas como resultado del efecto Warburg es la base para la detección de tumores en una exploración PET, en la que un análogo de glucosa radiactivo inyectado se detecta en concentraciones más altas en los cánceres malignos que en otros tejidos.

La investigación de Warburg

Alrededor de la década de 1920, Otto Heinrich Warburg y su grupo concluyeron que la privación de glucosa y oxígeno en las células tumorales conduce a una falta de energía, lo que resulta en la muerte celular. El bioquímico Herbert Grace Crabtree amplió aún más la investigación de Warburg al descubrir influencias ambientales o genéticas. Crabtree observó que la levadura, Saccharomyces cerevisiae, prefiere la fermentación que conduce a la producción de etanol a la respiración aeróbica, en condiciones aeróbicas y en presencia de una alta concentración de glucosa: el efecto Crabtree. Warburg observó un fenómeno similar en los tumores: las células cancerosas tienden a utilizar la fermentación para obtener energía incluso en condiciones aeróbicas, acuñando el término "glucólisis aeróbica". Más tarde, el fenómeno se denominó efecto Warburg en honor a su descubridor. Warburg planteó la hipótesis de que las mitocondrias disfuncionales pueden ser la causa de la mayor tasa de glucólisis observada en las células tumorales, así como una causa predominante del desarrollo del cáncer.

Base

Las células normales liberan energía principalmente a través de la glucólisis seguida del ciclo mitocondrial del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa. Sin embargo, la mayoría de las células cancerosas liberan energía predominantemente a través de una alta tasa de glucólisis seguida de fermentación del ácido láctico, incluso en presencia de abundante oxígeno. La glucólisis anaeróbica es menos eficaz que la fosforilación oxidativa para producir trifosfato de adenosina y conduce a una mayor generación de metabolitos adicionales que pueden beneficiar particularmente a las células en proliferación. El efecto Warburg ha sido muy estudiado, pero su naturaleza precisa sigue sin estar clara, lo que dificulta el inicio de cualquier trabajo que explore su potencial terapéutico.

Otto Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer, una afirmación ahora conocida como la hipótesis de Warburg. Hoy en día, se cree que las mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores son responsables de la transformación maligna, y se considera que el efecto Warburg es el resultado de estas mutaciones más que una causa.

Fuerzas impulsoras

Hipótesis más antiguas, como la hipótesis de Warburg, sugieren que el efecto Warburg puede ser simplemente una consecuencia del daño a las mitocondrias en el cáncer. También puede ser una adaptación a entornos con poco oxígeno dentro de los tumores, o el resultado de que los genes del cáncer inhiben las mitocondrias, que están involucradas en el programa de apoptosis de la célula que mata las células cancerosas.

La fermentación favorece la proliferación celular

Dado que la glucólisis proporciona la mayoría de los componentes básicos necesarios para la proliferación celular, se ha propuesto que tanto las células cancerosas como las células en proliferación normal necesitan activar la glucólisis, a pesar de la presencia de oxígeno, para proliferar. La producción ineficiente de ATP sólo es un problema cuando los nutrientes son escasos, pero la glucólisis anaeróbica se ve favorecida cuando los nutrientes son abundantes. La glucólisis anaeróbica favorece el anabolismo y evita la oxidación de los preciosos enlaces carbono-carbono en dióxido de carbono. Por el contrario, la fosforilación oxidativa se asocia con un metabolismo de inanición y se favorece cuando los nutrientes son escasos y las células deben maximizar la extracción de energía libre para sobrevivir. Estas compensaciones pueden asociarse teóricamente con el comportamiento de Giffen en economía.

La evidencia atribuye algunas de las altas tasas de glucolisis anaeróbica a una forma sobreexpresada de hexoquinasa unida a la mitocondria responsable de impulsar la alta actividad glucolítica. En el cáncer de riñón, este efecto podría deberse a la presencia de mutaciones en el gen supresor de tumores de von Hippel-Lindau que regula positivamente las enzimas glucolíticas, incluida la isoforma de empalme M2 de la piruvato quinasa. La mutación TP53 afecta el metabolismo energético y aumenta la glucólisis en el cáncer de mama.

El efecto Warburg está asociado con la absorción y el uso de glucosa, ya que esto vincula con cómo se regula la actividad mitocondrial. La preocupación radica en menos daño mitocondrial y más en el cambio de actividad. Por otro lado, las células tumorales presentan tasas crecientes de glucolisis que se pueden explicar con daño mitocondrial.

Objetivos moleculares

Desde 2013, los científicos habían estado investigando la posibilidad del valor terapéutico que presenta el efecto Warburg. El aumento de la absorción de nutrientes por las células cancerosas se ha considerado como un posible objetivo de tratamiento mediante la explotación de una herramienta de proliferación crítica en el cáncer, pero aún no está claro si esto puede conducir al desarrollo de fármacos que tengan beneficios terapéuticos. Se han desarrollado muchas sustancias que inhiben la glucólisis y, por lo tanto, tienen potencial como agentes anticancerígenos, incluido el SB-204990, 2-desoxi-D-glucosa (2DG), 3-bromopiruvato (3-BrPA, ácido bromopirúvico o bromopiruvato), 3-bromo -2-oxopropionato-1-propil éster (3-BrOP), 5-tioglucosa y ácido dicloroacético (DCA).

Un ensayo clínico para 2-DG [2008] mostró una acumulación lenta y fue cancelado. En 2017, aún no hay evidencia que respalde el uso de DCA para el tratamiento del cáncer.

El ácido alfa-ciano-4-hidroxicinámico (ACCA;CHC), un inhibidor de molécula pequeña de los transportadores de monocarboxilato (MCT; que previenen la acumulación de ácido láctico en los tumores) se ha utilizado con éxito como objetivo metabólico en la pre-formación de tumores cerebrales. investigación clínica. Se han desarrollado inhibidores de MCT de mayor afinidad y actualmente Astra-Zeneca los está sometiendo a ensayos clínicos.

El ácido dicloroacético (DCA), un inhibidor de molécula pequeña de la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial, "regula a la baja" el ácido dicloroacético (DCA), un inhibidor de molécula pequeña de la piruvato deshidrogenasa quinasa mitocondrial. glucólisis in vitro e in vivo. Investigadores de la Universidad de Alberta teorizaron en 2007 que el DCA podría tener beneficios terapéuticos contra muchos tipos de cáncer.

La piruvato deshidrogenasa cataliza el paso limitante de la velocidad en la oxidación aeróbica de la glucosa y el piruvato y vincula la glucólisis al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). El DCA actúa como un análogo estructural del piruvato y activa el complejo de piruvato deshidrogenasa (PDC) para inhibir las piruvato deshidrogenasa quinasas y mantener el complejo en su forma no fosforilada. El DCA reduce la expresión de las quinasas, previniendo la inactivación del PDC y permitiendo la conversión de piruvato en acetil-CoA en lugar de lactato a través de la respiración anaeróbica, permitiendo así que continúe la respiración celular. A través de este mecanismo de acción, el DCA actúa para contrarrestar el aumento de la producción de lactato exhibido por las células tumorales al permitir que el ciclo del TCA lo metabolice mediante fosforilación oxidativa. El DCA aún no se ha evaluado como único tratamiento contra el cáncer, ya que la investigación sobre la actividad clínica del fármaco aún está en progreso, pero se ha demostrado que es eficaz cuando se usa con otros tratamientos contra el cáncer. Aún es necesario controlar la neurotoxicidad y la farmacocinética del fármaco, pero si sus evaluaciones son satisfactorias podría resultar muy útil, ya que se trata de una molécula pequeña y económica.

Lewis C. Cantley y sus colegas descubrieron que el tumor M2-PK, una forma de la enzima piruvato quinasa, promueve el efecto Warburg. El tumor M2-PK se produce en todas las células que se dividen rápidamente y es responsable de permitir que las células cancerosas consuman glucosa a un ritmo acelerado; al obligar a las células a cambiar a la forma alternativa de piruvato quinasa inhibiendo la producción del tumor M2-PK, se frenó su crecimiento. Los investigadores reconocieron el hecho de que la química exacta del metabolismo de la glucosa probablemente variaría según las diferentes formas de cáncer; sin embargo, se identificó PKM2 en todas las células cancerosas que habían analizado. Esta forma de enzima no suele encontrarse en tejidos inactivos, aunque aparentemente es necesaria cuando las células necesitan multiplicarse rápidamente, por ejemplo, en heridas en proceso de cicatrización o en la hematopoyesis.

Modelos alternativos

Efecto Warburg inverso

Un modelo llamado "efecto Warburg inverso" describe células que liberan energía mediante glucólisis, pero que no son células tumorales, sino fibroblastos estromales. En este escenario, el estroma se corrompe por las células cancerosas y se convierte en fábricas para la síntesis de nutrientes ricos en energía. Luego, las células toman estos nutrientes ricos en energía y los utilizan para el ciclo de TCA, que se utiliza para la fosforilación oxidativa. Esto da como resultado un entorno rico en energía que permite la replicación de las células cancerosas. Esto todavía respalda la observación original de Warburg de que los tumores muestran una tendencia a crear energía a través de la glucólisis anaeróbica.

Efecto Warburg inverso

Otro modelo se ha descrito en células tumorales en un modelo de obesidad llamado inversión del efecto Warburg. Mientras que en el modelo inverso el estroma del microambiente produce nutrientes ricos en energía, en un contexto de obesidad estos nutrientes ya existen en el torrente sanguíneo y en el líquido extracelular (LEC). De esta forma, nutrientes altamente energéticos entran directamente en el TCA y posteriormente en la fosforilación oxidativa, mientras que el lactato y los aminoácidos glucógenos toman el camino contrario al propuesto por Warburg, que es la producción de glucosa mediante el consumo de lactato.

Metabolismo y epigenética del cáncer

El uso de nutrientes se altera drásticamente cuando las células reciben señales para proliferar. Los cambios metabólicos característicos permiten a las células satisfacer las grandes demandas biosintéticas asociadas con el crecimiento y la división celular. Los cambios en las enzimas glucolíticas limitantes de la velocidad redirigen el metabolismo para favorecer el crecimiento y la proliferación. La reprogramación metabólica en el cáncer se debe en gran medida a la activación oncogénica de vías de transducción de señales y factores de transcripción. Aunque menos comprendidos, los mecanismos epigenéticos también contribuyen a la regulación de la expresión de genes metabólicos en el cáncer. Recíprocamente, la evidencia acumulada sugiere que las alteraciones metabólicas pueden afectar el epigenoma. Comprender la relación entre el metabolismo y la epigenética en las células cancerosas puede abrir nuevas vías para estrategias contra el cáncer.

Efecto Warburg en células no cancerosas

Se necesita un rápido aumento del metabolismo durante la activación de los linfocitos T, que residen en la sangre periférica que contiene concentraciones estables de glucosa. Como la glucosa es abundante, las células T pueden cambiar al uso rápido de glucosa utilizando el correceptor CD28. Esta señalización de CD3/CD28 es paralela a la señalización de la insulina, ya que ambas conducen a una mayor expresión del transportador de glucosa 1 (Glut-1) en la superficie celular mediante la activación de la Akt quinasa. La transducción de la señal CD28 no sólo conduce a una mayor absorción de glucosa sino también a una mayor tasa de glucólisis. La mayor parte de la glucosa captada por los linfocitos T activados se metaboliza en lactato y se elimina de las células.