Duloxetina

duloxetina, vendida bajo la marca Cymbalta, entre otras, es un medicamento utilizado para tratar el trastorno depresivo mayor, el trastorno de ansiedad generalizada, la fibromialgia, el dolor neuropático y la sensibilización central. Se toma por vía oral.

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN). Al igual que los ISRS y otros IRSN, se desconoce el mecanismo preciso de sus efectos antidepresivos y ansiolíticos.

Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca, náuseas, sensación de cansancio, mareos, agitación, problemas sexuales y aumento de la sudoración. Los efectos secundarios graves incluyen un mayor riesgo de suicidio, síndrome serotoninérgico, manía y problemas hepáticos. Si se suspende el tratamiento, puede producirse síndrome de abstinencia de antidepresivos. Existe la preocupación de que su uso durante la última parte del embarazo pueda dañar al feto en desarrollo.

La duloxetina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos y la Unión Europea en 2004. Está disponible como medicamento genérico. En 2020, fue el medicamento número 27 más recetado en los Estados Unidos, con más de 22 millones de recetas.

Usos médicos

Los principales usos de la duloxetina son el trastorno depresivo mayor, el trastorno de ansiedad generalizada, el dolor neuropático, el dolor musculoesquelético crónico y la fibromialgia.

La duloxetina está recomendada como agente de primera línea para el tratamiento de la neuropatía inducida por quimioterapia por la Sociedad Americana de Oncología Clínica, como terapia de primera línea para la fibromialgia en presencia de trastornos del estado de ánimo por la Asociación Interdisciplinaria Alemana para la Terapia del Dolor., como recomendación de Grado B para el tratamiento de la neuropatía diabética por la Asociación Americana de Neurología y como recomendación de nivel A en ciertos estados neuropáticos por la Federación Europea de Sociedades de Neurología.

Una revisión Cochrane de 2014 concluyó que la duloxetina es beneficiosa en el tratamiento de la neuropatía diabética y la fibromialgia, pero que se necesitan más estudios comparativos con otros medicamentos. La revista médica francesa Prescrire concluyó que la duloxetina no es mejor que otros agentes disponibles y tiene un mayor riesgo de efectos secundarios.

Trastorno depresivo mayor

La duloxetina fue aprobada para el tratamiento de la depresión mayor en 2004. Si bien la duloxetina ha demostrado una mejoría en los síntomas relacionados con la depresión en comparación con el placebo, las comparaciones de duloxetina con otros medicamentos antidepresivos han tenido menos éxito. Una revisión Cochrane de 2012 no encontró una mayor eficacia de la duloxetina en comparación con los ISRS y los antidepresivos más nuevos. Además, la revisión encontró evidencia de que la duloxetina tiene mayores efectos secundarios y una tolerabilidad reducida en comparación con otros antidepresivos. Por lo tanto, no recomendó la duloxetina como tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor, dado el (entonces) alto costo de la duloxetina en comparación con los antidepresivos económicos sin patente y la falta de mayor eficacia. La duloxetina parece menos tolerable que algunos otros antidepresivos. La duloxetina genérica estuvo disponible en 2013.

Trastorno de ansiedad generalizada

La duloxetina es más eficaz que el placebo en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Una revisión de Annals of Internal Medicine enumera la duloxetina entre los tratamientos farmacológicos de primera línea junto con el citalopram, el escitalopram, la sertralina, la paroxetina y la venlafaxina.

Neuropatía diabética

La duloxetina fue aprobada para el dolor asociado con la neuropatía periférica diabética (NPD), basándose en los resultados positivos de dos ensayos clínicos. El dolor diario promedio se midió usando una escala de 11 puntos, y el tratamiento con duloxetina resultó en una disminución adicional del dolor de 1 a 1,7 puntos en comparación con el placebo. Se logró al menos un 50% de alivio del dolor en 40 a 45% de los pacientes con duloxetina frente a 20 a 22% de los pacientes con placebo. El dolor disminuyó en más del 90%, en 9 a 14% de los pacientes con duloxetina frente a 2 a 4% de los pacientes con placebo. La mayor parte de la respuesta se logró en las dos primeras semanas de tratamiento. La duloxetina aumentó ligeramente la glucosa sérica en ayunas; Sin embargo, se consideró que este efecto tenía "importancia clínica mínima".

La eficacia comparativa de la duloxetina y los analgésicos establecidos para la NPD no está clara. Una revisión sistemática señaló que los antidepresivos tricíclicos (imipramina y amitriptilina), los anticonvulsivos tradicionales y los opioides tienen mejor eficacia que la duloxetina. La duloxetina, los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos tienen una tolerabilidad similar, mientras que los opioides provocaron más efectos secundarios. Otra revisión en Prescrire International consideró que el alivio moderado del dolor logrado con duloxetina era clínicamente insignificante y que los resultados de los ensayos clínicos no eran convincentes. El revisor no vio ninguna razón para prescribir duloxetina en la práctica. Los datos comparativos recopilados por los revisores de BMC Neurology indicaron que la amitriptilina, otros antidepresivos tricíclicos y la venlafaxina pueden ser más eficaces. Sin embargo, los autores señalaron que la evidencia a favor de la duloxetina es mucho más sólida. Una revisión Cochrane concluyó que la evidencia que respalda la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa era adecuada y que los ensayos adicionales deberían centrarse en comparaciones con otros medicamentos. Un ensayo cruzado encontró que la duloxetina, la pregabalina y la amitripilina ofrecían niveles similares de alivio del dolor. El tratamiento combinado de duloxetina y pregabalina ofreció un alivio adicional del dolor a las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y fue seguro.

Fibromialgia y dolor crónico

Una revisión de duloxetina encontró que reducía el dolor y la fatiga y mejoraba el rendimiento físico y mental en comparación con el placebo.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó el medicamento para el tratamiento de la fibromialgia en junio de 2008.

Puede ser útil para el dolor crónico causado por la osteoartritis.

El 4 de noviembre de 2010, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la duloxetina para tratar el dolor musculoesquelético crónico, incluidas las molestias provocadas por la osteoartritis y el dolor lumbar crónico.

Incontinencia urinaria de esfuerzo

La duloxetina no recibió la aprobación de los EE. UU. para la incontinencia urinaria de esfuerzo en medio de preocupaciones sobre la toxicidad hepática y los eventos suicidas; Sin embargo, fue aprobado para este uso en el Reino Unido, donde se recomienda como medicamento complementario en la incontinencia urinaria de esfuerzo en lugar de cirugía.

La seguridad y utilidad de la duloxetina en el tratamiento de la incontinencia se ha evaluado en una serie de metanálisis y guías prácticas.

• Un metaanálisis de 2017 encontró que los daños son al menos tan grandes si no mayores que los beneficios.
• Un metaanálisis 2013 concluyó que la duloxetina disminuyó los episodios de incontinencia más que el placebo con gente alrededor del 56% más probable que el placebo para experimentar una disminución del 50% en los episodios. Los efectos adversos fueron experimentados por un 83% de los sujetos tratados con duloxetina y un 45% de los sujetos tratados con placebo.
• Una guía de revisión y práctica de 2012 publicada por la Asociación Europea de Urología concluyó que los datos del ensayo clínico proporcionan evidencia de grado 1a que la duloxetina mejora pero no cura la incontinencia urinaria, y que causa una alta tasa de efectos secundarios gastrointestinales (principalmente náuseas y vómitos) que conducen a una alta tasa de discontinuación del tratamiento.
• El Instituto Nacional de Excelencia Clínica y Salud recomienda (a partir de septiembre de 2013) que la duloxetina no se ofrezca rutinariamente como tratamiento de primera línea, y que sólo se ofrezca como terapia de segunda línea en mujeres que deseen evitar la terapia. La directriz indica además que se debe aconsejar a las mujeres respecto de los efectos secundarios del medicamento.

Contraindicaciones

Las siguientes contraindicaciones están enumeradas por el fabricante:

• Hipersensibilidad: la duloxetina se contraindica en pacientes con hipersensibilidad conocida a la duloxetina o cualquiera de los ingredientes inactivos.
• Inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs): el uso concomitante en pacientes que toman MAOIs es contraindicado.
• Gloaucoma de ángulo estrecho incontrolado: en ensayos clínicos, el uso de Cymbalta se asoció con un mayor riesgo de midriasis (dilatación del alumno); por lo tanto, su uso debe evitarse en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho incontrolado, en el que la midriasis puede causar un empeoramiento repentino.
• El sistema nervioso central (SNC) que actúa drogas: dados los efectos primarios del SNC de la duloxetina, debe usarse con precaución cuando se toma en combinación con otros fármacos que actúan de forma centralizada, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar.
• La duloxetina y la thioridazina no deben ser administradas conjuntamente.

Además, la FDA ha informado sobre interacciones medicamentosas potencialmente mortales que pueden ser posibles cuando se coadministran con triptanos y otros medicamentos que actúan sobre las vías de la serotonina y que conducen a un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico.

Efectos adversos

Náuseas, somnolencia, insomnio y mareos son los principales efectos secundarios, reportados por aproximadamente entre el 10% y el 20% de los pacientes.

En un ensayo para el trastorno depresivo mayor (TDM), los eventos adversos emergentes del tratamiento informados con más frecuencia entre los pacientes tratados con duloxetina fueron náuseas (34,7%), sequedad de boca (22,7%), dolor de cabeza (20,0%) y mareos (18,7%), y excepto el dolor de cabeza, estos se informaron con mucha más frecuencia que en el grupo de placebo. En un estudio a largo plazo de pacientes con fibromialgia que recibieron duloxetina, la frecuencia y el tipo de efectos adversos fueron similares a los informados en el ensayo sobre el TDM mencionado anteriormente. Los efectos secundarios tendieron a ser de leves a moderados y tendieron a disminuir en intensidad con el tiempo.

Disfunción sexual

En cuatro ensayos clínicos de duloxetina para el tratamiento del TDM, la disfunción sexual ocurrió significativamente más frecuentemente en pacientes tratados con duloxetina que en aquellos tratados con placebo, y esta diferencia ocurrió solo en hombres. Específicamente, los efectos secundarios comunes incluyen dificultad para excitarse, falta de interés en el sexo y anorgasmia (dificultad para alcanzar el orgasmo). También se informa pérdida o disminución de la respuesta a los estímulos sexuales y anhedonia eyaculatoria. La frecuencia de disfunción sexual emergente del tratamiento fue similar para duloxetina y ISRS en comparación en un estudio observacional de 6 meses en pacientes deprimidos. Las tasas de disfunción sexual en pacientes con TDM tratados con duloxetina frente a escitalopram no difirieron significativamente a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento, aunque la tendencia favoreció a la duloxetina (el 33,3% de los pacientes con duloxetina experimentaron efectos secundarios sexuales en comparación con el 43,6% de los que recibieron escitalopram). y 25% de los que recibieron placebo).

Aumento de la sudoración

La duloxetina también puede provocar sudoración mayor de lo habitual (hiperhidrosis). Aún no se comprende completamente el mecanismo exacto por el cual la duloxetina aumenta la sudoración. Sin embargo, una posible explicación está en la acción de la duloxetina sobre el sistema nervioso simpático. Los nervios simpáticos controlan la termorregulación y la sudoración en los seres humanos; cuando hay niveles elevados de noradrenalina (como se observa con los IRSN), esto puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que provoca un aumento de la transpiración. La liberación de noradrenalina también puede causar una mayor disponibilidad de serotonina que resulta de la inhibición de la recaptación, mejora y facilita aún más la activación de los receptores adrenérgicos α postsinápticos por la noradrenalina, que puede estimular la actividad de las glándulas sudoríparas, lo que lleva a cantidades más significativas de secreción líquida abundante, principalmente con dosis más altas de duloxetina. por encima de ciertos umbrales. El grado de "tono" noradrenérgico; determinado por la interacción entre las neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas puede determinar la cantidad de sudoración experimentada; por lo tanto, en dosis o concentraciones más altas, el suero resultante del tratamiento terapéutico antidepresivo de los pacientes puede mostrar un exceso de transpiración de lo habitual en comparación con dosis bajas.

Síndrome de discontinuación

Durante la comercialización de otros ISRS e IRSN, ha habido informes espontáneos de eventos adversos que ocurren al suspender estos medicamentos, particularmente cuando son abruptos, incluidos los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareos, alteraciones sensoriales (p. ej., parestesias como como sensaciones de descarga eléctrica en el cerebro), ansiedad, confusión, dolor de cabeza, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus y convulsiones. El síndrome de abstinencia de duloxetina se parece al síndrome de interrupción de los ISRS.

Al suspender el tratamiento con duloxetina, el fabricante recomienda una reducción gradual de la dosis, en lugar de una interrupción abrupta, siempre que sea posible. Si se producen síntomas intolerables tras una disminución de la dosis o tras la interrupción del tratamiento, se puede considerar reanudar la dosis prescrita previamente. Posteriormente, el médico podrá seguir disminuyendo la dosis pero a un ritmo más gradual.

En ensayos clínicos controlados con placebo de hasta nueve semanas' duración de los pacientes con TDM, una evaluación sistemática de los síntomas de interrupción en pacientes que tomaban duloxetina después de una interrupción abrupta encontró que los siguientes síntomas ocurrieron a una tasa mayor o igual al 2% y a una tasa significativamente mayor en pacientes tratados con duloxetina en comparación con aquellos que suspendieron el tratamiento. placebo: mareos, náuseas, dolor de cabeza, parestesia, vómitos, irritabilidad y pesadillas.

En 2012, el Instituto de Prácticas Médicas Seguras (ISMP) publicó un informe: “La duloxetina y los síntomas graves de abstinencia”. El informe destaca los primeros estudios clínicos que encontraron que "la interrupción abrupta mostró que se produjeron efectos de abstinencia en el 40-50% de los pacientes, que el 10% de ellos fueron graves y aproximadamente la mitad no se resolvieron cuando el seguimiento de los efectos secundarios terminó después de una o dos semanas".

Los síntomas de abstinencia enumerados en 48 informes de casos (en el primer trimestre de 2012) incluyeron ira, llanto, mareos e ideas suicidas.

El informe concluyó que había información insuficiente y falta de advertencias claras sobre los efectos de suspender la duloxetina y que en muchos casos los síntomas de abstinencia pueden ser "graves, persistentes o ambos", y agregó que "la información de prescripción para médicos y farmacéuticos no "No proporciona calendarios realistas para la reducción gradual ni una imagen clara de la probable incidencia de estas reacciones".

Suicidalidad

En los Estados Unidos, todos los antidepresivos, incluida la duloxetina, llevan un recuadro negro de advertencia que indica que los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de suicidio en personas menores de 25 años. Esta advertencia se basa en análisis estadísticos realizados por dos grupos independientes de expertos de la FDA que encontraron un aumento del doble de la ideación y el comportamiento suicida en niños y adolescentes, y un aumento de 1,5 veces del suicidio en el grupo de edad de 18 a 24 años. Para obtener resultados estadísticamente significativos, la FDA combinó los resultados de 295 ensayos de 11 antidepresivos para indicaciones psiquiátricas. Como la ideación y el comportamiento suicidas en los ensayos clínicos son raros, los resultados de cualquier medicamento tomado por separado generalmente no alcanzan significación estadística.

En 2005, la FDA de los Estados Unidos publicó un aviso de salud pública señalando que había habido once informes de intentos de suicidio y tres informes de tendencias suicidas entre mujeres, en su mayoría de mediana edad, que participaban en los ensayos abiertos de extensión de duloxetina para el tratamiento de Incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE). La FDA describió el papel potencial de los factores estresantes sociales de confusión como "poco claro". La tasa de intentos de suicidio en la población del estudio SUI (basada en 9.400 pacientes) se calculó en 400 por 100.000 personas-año. Esta tasa es mayor que la tasa de intentos de suicidio entre mujeres estadounidenses de mediana edad que se ha informado en estudios publicados, es decir, 150 a 160 por 100.000 personas-año. Además, se informó una muerte por suicidio en un estudio de farmacología clínica de Cymbalta en una voluntaria sana sin IUE. No se informó ningún aumento en las tendencias suicidas en ensayos controlados de Cymbalta para la depresión o el dolor neuropático diabético.

Informes poscomercialización

Los eventos adversos informados que se correlacionaron temporalmente con el tratamiento con duloxetina incluyen erupción, reportada raramente, y los siguientes eventos adversos, reportados muy raramente: aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina, reacción anafiláctica, edema angioneurótico, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina, glaucoma, hepatotoxicidad, hiponatremia, ictericia, hipotensión ortostática (especialmente al inicio del tratamiento), síndrome de Stevens-Johnson, síncope (especialmente al inicio del tratamiento) y urticaria.

Farmacología

Mecanismo de acción

La duloxetina inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina (NE) en el sistema nervioso central. La duloxetina aumenta la dopamina (DA) específicamente en la corteza prefrontal, donde hay pocas bombas de recaptación de DA, mediante la inhibición de las bombas de recaptación de NE (NET), que se cree que media la recaptación de DA y NE. Sin embargo, la duloxetina no tiene afinidad significativa por los transportadores de recaptación dopaminérgicos, colinérgicos, histaminérgicos, opioides, glutamato y GABA y, por lo tanto, puede considerarse un inhibidor selectivo de la recaptación en los transportadores 5-HT y NE. La duloxetina sufre un metabolismo extenso, pero los principales metabolitos circulantes no contribuyen significativamente a la actividad farmacológica.

Estudios de unión in vitro con preparaciones sinaptosomal aisladas de la corteza cerebral de rata indicaron que la duloxetina era aproximadamente 3 veces más potente al inhibir la absorción de serotonina que la absorción de norepinefrina.

Se cree que las propiedades analgésicas de la duloxetina en el tratamiento de la neuropatía diabética y los síndromes de dolor central como la fibromialgia se deben al bloqueo del canal iónico de sodio.

Farmacocinética

Absorción: La duloxetina es lábil ante los ácidos y está formulada con un recubrimiento entérico para evitar la degradación en el estómago. La duloxetina tiene una buena biodisponibilidad oral, con un promedio del 50 % después de una dosis de 60 mg. Hay un retraso promedio de 2 horas hasta que comienza la absorción y las concentraciones plasmáticas máximas se producen aproximadamente 6 horas después de la dosis. Los alimentos no afectan la C_max de duloxetina, pero retrasan el tiempo para alcanzar la concentración máxima de 6 a 10 horas.

Distribución: La duloxetina se une en gran medida (>90%) a las proteínas del plasma humano, uniéndose principalmente a la albúmina y a la glicoproteína ácida α1. El volumen de distribución es de 1640L.

Metabolismo: La duloxetina sufre un metabolismo predominantemente hepático a través de dos isoenzimas del citocromo P450, CYP2D6 y CYP1A2. Los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos. La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.

Eliminación: Se administra en varones jóvenes sanos en dosis de entre 20 y 40 mg dos veces al día, tuvo una vida media de 12,5 horas y su farmacocinética es proporcional a la dosis en todo el rango terapéutico. El estado estacionario normalmente se alcanza después de 3 días. Sólo pequeñas cantidades (<1%) de duloxetina inalterada están presentes en la orina y la mayor parte de la dosis (aprox. 70%) aparece en la orina como metabolitos de duloxetina y aproximadamente el 20% se excreta en las heces.

Fumar se asocia con una disminución de la concentración de duloxetina.

Investigación

Se cree que el trastorno depresivo mayor se debe en parte a un aumento de las citocinas proinflamatorias en el sistema nervioso central. Los antidepresivos, incluidos los que tienen un mecanismo de acción similar al de la duloxetina, es decir, la inhibición del metabolismo de la serotonina, provocan una disminución de la actividad de las citocinas proinflamatorias y un aumento de las citocinas antiinflamatorias; Este mecanismo puede aplicarse a la duloxetina en su efecto sobre la depresión, pero la investigación sobre las citoquinas específicas del tratamiento con duloxetina es insuficiente. Las citoquinas son moléculas inmunorreguladoras que desempeñan un papel clave en la respuesta inmune humana. Algunas citoquinas son proinflamatorias y contribuyen al desarrollo de la inflamación, mientras que otras son antiinflamatorias y ayudan a controlar la respuesta proinflamatoria. La duloxetina puede reducir la producción de citoquinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1β), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 6 (IL-6) y puede aumentar la producción de antiinflamatorios. citocinas como la interleucina 10 (IL-10), sin embargo, los mecanismos detrás de estos efectos no están bien dilucidados, ha habido hallazgos contradictorios sobre el impacto de la duloxetina en la producción de citocinas en diferentes contextos y los resultados no son concluyentes.

Historia

La duloxetina fue creada por investigadores de Eli Lilly and Company. David Robertson; David Wong, codescubridor de la fluoxetina; y Joseph Krushinski figuran como inventores en la solicitud de patente presentada en 1986 y concedida en 1990. La primera publicación sobre el descubrimiento de la forma racémica de duloxetina conocida como LY227942 se realizó en 1988. El enantiómero (+), al que se le asignó LY248686, fue elegido para estudios adicionales porque inhibía la recaptación de serotonina en los sinaptosomas de rata al doble del grado que el enantiómero (-). Posteriormente, esta molécula recibió el nombre de duloxetina.

En 2001, Lilly presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para duloxetina ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Sin embargo, en 2003, la FDA “recomendó esta aplicación como no aprobable desde el punto de vista de fabricación y control”. debido a "violaciones significativas de cGMP (buenas prácticas de fabricación actuales) en las instalaciones de fabricación del producto terminado" de Eli Lilly en Indianápolis. Además, la "potencial toxicidad hepática" y la prolongación del intervalo QTc apareció como una preocupación. Los expertos de la FDA concluyeron que la "duloxetina puede causar hepatotoxicidad en forma de elevaciones de las transaminasas. También puede ser un factor que cause una lesión hepática más grave, pero no hay casos en la base de datos de la NDA que lo demuestren claramente. El uso de duloxetina en presencia de etanol puede potenciar el efecto nocivo del etanol en el hígado." La FDA también recomendó un "monitoreo de rutina de la presión arterial", ya que hubo un aumento dependiente de la dosis en las lecturas de presión arterial elevada, incluso con la nueva dosis más alta recomendada de 120 mg, donde el 24% de los pacientes tenían una o más lecturas de presión arterial [elevadas] de 140/90 frente al 9% de los pacientes que recibieron placebo."

Después de que se resolvieron los problemas de fabricación, se incluyó la advertencia de toxicidad hepática en la información de prescripción y los estudios de seguimiento mostraron que la duloxetina no causa prolongación del intervalo QTc, la FDA aprobó la duloxetina para la depresión y la neuropatía diabética en 2004. En 2007, Health Canada aprobó la duloxetina para el tratamiento de la depresión y el dolor neuropático periférico de los diabéticos.

La duloxetina fue aprobada para el uso de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en la UE en 2004. En 2005, Lilly retiró la solicitud de duloxetina para la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) en los EE. UU., afirmando que las conversaciones con la FDA indicaban "la agencia no está preparada en este momento para otorgar la aprobación... basándose en el paquete de datos presentado." Un año después, Lilly abandonó la búsqueda de esta indicación en el mercado estadounidense.

La FDA aprobó la duloxetina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en febrero de 2007.

Cymbalta generó ventas de casi 5 mil millones de dólares en 2012, con 4 mil millones de dólares de eso en los EE. UU., pero su protección de patente terminó el 1 de enero de 2014. Lilly recibió una extensión de seis meses más allá del 30 de junio de 2013, después de realizar pruebas para el tratamiento de la depresión en adolescentes, que puede producir 1.500 millones de dólares en ventas agregadas.

La primera duloxetina genérica fue comercializada por la empresa farmacéutica india Dr. Reddy's Laboratories.

Notas explicativas