Droga anti-inflamatoria libre de esteroides

Identificación de NSAID en etiqueta de ibuprofeno genérico, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo de venta libre

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son miembros de una clase de medicamentos terapéuticos que reducen el dolor, disminuyen la inflamación, disminuyen la fiebre y previenen la formación de coágulos sanguíneos. Los efectos secundarios dependen del fármaco específico, su dosis y la duración de su uso, pero en gran medida incluyen un mayor riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales, infarto de miocardio y enfermedad renal.

El término no esteroide, común desde alrededor de 1960, distingue estos medicamentos de los corticosteroides, que durante la década de 1950 habían adquirido mala reputación debido al uso excesivo y problemas de efectos secundarios después de su introducción inicial en 1948..

Los AINE actúan inhibiendo la actividad de las enzimas ciclooxigenasas (las isoenzimas COX-1 y COX-2). En las células, estas enzimas participan en la síntesis de mediadores biológicos clave, a saber, las prostaglandinas, que intervienen en la inflamación, y los tromboxanos, que intervienen en la coagulación de la sangre.

Hay dos tipos generales de AINE disponibles: no selectivos y COX-2 selectivos. La mayoría de los AINE no son selectivos e inhiben la actividad de COX-1 y COX-2. Estos AINE, si bien reducen la inflamación, también inhiben la agregación plaquetaria y aumentan el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales. Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen menos efectos secundarios gastrointestinales, pero promueven la trombosis y algunos de estos agentes aumentan sustancialmente el riesgo de ataque cardíaco. Como resultado, ciertos inhibidores selectivos de la COX-2 más antiguos ya no se usan debido al alto riesgo de enfermedad vascular no diagnosticada. Estos efectos diferenciales se deben a las diferentes funciones y localizaciones tisulares de cada isoenzima COX. Al inhibir la actividad fisiológica de la COX, todos los AINE aumentan el riesgo de enfermedad renal y, a través de un mecanismo relacionado, de ataque cardíaco. Además, los AINE pueden inhibir la producción de eritropoyetina y provocar anemia, ya que la hemoglobina necesita esta hormona para producirse.

Los AINE más destacados son la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno; todos disponibles sin receta (OTC) en la mayoría de los países. El paracetamol (acetaminofén) generalmente no se considera un AINE porque tiene una actividad antiinflamatoria menor. El paracetamol trata el dolor principalmente bloqueando la COX-2 e inhibiendo la recaptación de endocannabinoides casi exclusivamente en el cerebro y solo mínimamente en el resto del cuerpo.

Usos médicos

Los AINE a menudo se sugieren para el tratamiento de afecciones agudas o crónicas en las que hay dolor e inflamación. Los AINE generalmente se usan para el alivio sintomático de las siguientes condiciones:

Dolor crónico y dolor relacionado con el cáncer

La eficacia de los AINE para tratar el dolor crónico no relacionado con el cáncer y el dolor relacionado con el cáncer en niños y adolescentes no está clara. No ha habido un número suficiente de ensayos controlados aleatorios de alta calidad realizados.

Inflamación

Las diferencias en la actividad antiinflamatoria entre los diversos AINE individuales son pequeñas, pero existe una variación considerable en la respuesta del paciente individual y la tolerancia a estos medicamentos. Alrededor del 60% de los pacientes responderán a cualquier AINE; de los otros, los que no responden a uno bien pueden responder a otro. El alivio del dolor comienza poco después de tomar la primera dosis, y normalmente se debe obtener un efecto analgésico completo en una semana, mientras que es posible que no se logre un efecto antiinflamatorio (o que no se pueda evaluar clínicamente) hasta por tres semanas. Si no se obtienen las respuestas adecuadas dentro de estos tiempos, se debe probar con otro AINE.

Dolor quirúrgico

El dolor después de la cirugía puede ser significativo y muchas personas requieren medicamentos fuertes para el dolor, como los opioides. Hay alguna evidencia de certeza baja de que el inicio temprano de analgésicos AINE en adultos, antes de la cirugía, puede ayudar a reducir el dolor posoperatorio y también reducir la dosis o la cantidad de medicamentos opioides necesarios después de la cirugía. No se ha estudiado bien cualquier aumento del riesgo de hemorragia quirúrgica, hemorragia en el sistema gastrointestinal, infartos de miocardio o lesiones en los riñones. Cuando se usa en combinación con paracetamol, se puede mejorar el efecto analgésico sobre el dolor postoperatorio.

Aspirina

La aspirina, el único AINE capaz de inhibir irreversiblemente la COX-1, también está indicada para la antitrombosis mediante la inhibición de la agregación plaquetaria. Esto es útil para el tratamiento de la trombosis arterial y la prevención de eventos cardiovasculares adversos como ataques cardíacos. La aspirina inhibe la agregación plaquetaria al inhibir la acción del tromboxano A2.

Odontología

Los AINE son útiles en el tratamiento del dolor dental posoperatorio después de procedimientos dentales invasivos, como la extracción dental. Cuando no están contraindicados, se prefieren al uso de paracetamol solo debido al efecto antiinflamatorio que proporcionan. Hay evidencia débil que sugiere que tomar analgesia preoperatoria puede reducir la duración del dolor posoperatorio asociado con la colocación de espaciadores de ortodoncia bajo anestesia local.

Contraindicaciones

Las personas con las siguientes condiciones pueden usar AINE con precaución:

• Síndrome de intestino irritable (IBS)
• Personas mayores de 50 años y que tienen antecedentes familiares de problemas gastrointestinales (GI)
• Personas que han tenido problemas gastrointestinales anteriores del uso de NSAID

Por lo general, las personas con las siguientes condiciones deben evitar los AINE:

Efectos adversos

El uso generalizado de los AINE ha significado que los efectos adversos de estos medicamentos se hayan vuelto cada vez más comunes. El uso de AINE aumenta el riesgo de una variedad de problemas gastrointestinales (GI), enfermedad renal y eventos cardiovasculares adversos. Como se usa comúnmente para el dolor posoperatorio, existe evidencia de un mayor riesgo de complicaciones renales. Su uso después de la cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia mixta de un mayor riesgo de fuga de cualquier anastomosis intestinal creada.

Se estima que entre el 10 y el 20 % de las personas que toman AINE experimentan indigestión. En la década de 1990, las dosis altas de AINE recetados se asociaron con eventos adversos gastrointestinales superiores graves, incluido el sangrado.

Los AINE, como todos los medicamentos, pueden interactuar con otros medicamentos. Por ejemplo, el uso simultáneo de AINE y antibióticos de quinolona puede aumentar el riesgo de aparición de quinolonas. efectos adversos en el sistema nervioso central, incluyendo convulsiones.

Existe una discusión sobre los beneficios y riesgos de los AINE para tratar el dolor musculoesquelético crónico. Cada fármaco tiene un perfil de beneficio-riesgo y se debe considerar equilibrar el riesgo de ningún tratamiento con los riesgos potenciales competitivos de varias terapias. Para las personas mayores de 65 años, no se ha determinado bien el equilibrio entre los beneficios de los medicamentos para aliviar el dolor, como los AINE, y el potencial de efectos adversos.

Existe alguna evidencia que sugiere que, para algunas personas, el uso de AINE (u otros antiinflamatorios) puede contribuir al inicio del dolor crónico.

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE. UU. exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico. Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde en el embarazo.

Riesgo combinado

Si se toma un inhibidor de la COX-2, no se debe tomar un AINE tradicional (recetado o de venta libre) al mismo tiempo.

Se demostró que rofecoxib (Vioxx) produce significativamente menos reacciones adversas a medicamentos (RAM) gastrointestinales en comparación con naproxeno. El estudio, el ensayo VIGOR, planteó la cuestión de la seguridad cardiovascular de los coxibs (inhibidores de la COX-2). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de infartos de miocardio en pacientes tratados con rofecoxib. Datos adicionales, del ensayo APPROVe, mostraron un riesgo relativo estadísticamente significativo de eventos cardiovasculares de 1,97 frente a placebo, lo que provocó la retirada mundial de rofecoxib en octubre de 2004.

El uso de metotrexato junto con AINE en la artritis reumatoide es seguro, si se realiza un control adecuado.

Cardiovasculares

Los AINE, además de la aspirina, aumentan el riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Esto ocurre al menos dentro de una semana de uso. No se recomiendan en quienes han tenido un ataque cardíaco previo, ya que aumentan el riesgo de muerte o infarto de miocardio recurrente. La evidencia indica que el naproxeno puede ser el menos dañino de estos.

Aparte de la aspirina (en dosis bajas), los AINE se asocian con un riesgo doble de insuficiencia cardíaca en personas sin antecedentes de enfermedad cardíaca. En personas con tales antecedentes, el uso de AINE (aparte de la aspirina en dosis bajas) se asoció con un aumento de más de 10 veces en la insuficiencia cardíaca. Si se demuestra que este vínculo es causal, los investigadores estiman que los AINE serían responsables de hasta el 20 por ciento de los ingresos hospitalarios por insuficiencia cardíaca congestiva. En personas con insuficiencia cardíaca, los AINE aumentan el riesgo de mortalidad (razón de riesgo) en aproximadamente 1,2 a 1,3 para naproxeno e ibuprofeno, 1,7 para rofecoxib y celecoxib y 2,1 para diclofenaco.

El 9 de julio de 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) endureció las advertencias sobre un mayor riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular asociado con los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) distintos de la aspirina.

Posible riesgo de disfunción eréctil

Un estudio de encuesta finlandés de 2005 encontró una asociación entre el uso a largo plazo (más de 3 meses) de AINE y la disfunción eréctil.

Una publicación de 2011 en The Journal of Urology recibió amplia publicidad. Según el estudio, los hombres que usaban AINE con regularidad tenían un riesgo significativamente mayor de disfunción eréctil. Todavía existía un vínculo entre el uso de AINE y la disfunción eréctil después de controlar varias condiciones. Sin embargo, el estudio fue observacional y no controlado, con una baja tasa de participación original, posible sesgo de participación y otros factores no controlados. Los autores advirtieron contra sacar cualquier conclusión con respecto a la causa.

Aparato digestivo

Las principales reacciones adversas a medicamentos (RAM) asociadas con el uso de AINE se relacionan con la irritación directa e indirecta del tracto gastrointestinal (GI). Los AINE causan un ataque doble en el tracto GI: las moléculas ácidas irritan directamente la mucosa gástrica y la inhibición de COX-1 y COX-2 reduce los niveles de prostaglandinas protectoras. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el tracto GI provoca un aumento de la secreción de ácido gástrico, una disminución de la secreción de bicarbonato, una disminución de la secreción de moco y una disminución de los efectos tróficos sobre la mucosa epitelial.

Los efectos secundarios gastrointestinales comunes incluyen:

• Nausea o vómitos
• Indigestión
• ulceración gástrica o sangrado
• Diarrea

Las úlceras clínicas por AINE están relacionadas con los efectos sistémicos de la administración de AINE. Dicho daño ocurre independientemente de la vía de administración del AINE (p. ej., oral, rectal o parenteral) y puede ocurrir incluso en personas que tienen aclorhidria.

El riesgo de ulceración aumenta con la duración del tratamiento y con dosis más altas. Para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales, es prudente usar la dosis efectiva más baja durante el período de tiempo más corto, una práctica que los estudios muestran que a menudo no se sigue. Más del 50 % de los pacientes que toman AINE han sufrido algún daño en la mucosa del intestino delgado.

El riesgo y la tasa de efectos adversos gástricos es diferente según el tipo de medicamento AINE que esté tomando una persona. El uso de indometacina, ketoprofeno y piroxicam parece conducir a la tasa más alta de efectos adversos gástricos, mientras que el ibuprofeno (dosis más bajas) y el diclofenaco parecen tener tasas más bajas.

Ciertos AINE, como la aspirina, se han comercializado en formulaciones con recubrimiento entérico que, según los fabricantes, reducen la incidencia de RAM gastrointestinales. De manera similar, algunos creen que las formulaciones rectales pueden reducir las RAM gastrointestinales. Sin embargo, de acuerdo con el mecanismo sistémico de dichas reacciones adversas y en la práctica clínica, estas formulaciones no han demostrado una reducción del riesgo de ulceración GI.

Numerosos "gastroprotectores" Se han desarrollado fármacos con el objetivo de prevenir la toxicidad gastrointestinal en personas que necesitan tomar AINE de forma regular. Los efectos adversos gástricos pueden reducirse tomando medicamentos que suprimen la producción de ácido, como los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol y esomeprazol), o mediante el tratamiento con un fármaco que imite la prostaglandina para restaurar el revestimiento del tracto GI (p. ej., una prostaglandina misoprostol análogo). La diarrea es un efecto secundario común del misoprostol; sin embargo, se ha demostrado que las dosis más altas de misoprostol reducen el riesgo de que una persona tenga una complicación relacionada con una úlcera gástrica mientras toma AINE. Si bien estas técnicas pueden ser efectivas, son costosas para la terapia de mantenimiento.

Los híbridos de NSAID de sulfuro de hidrógeno previenen la ulceración/sangrado gástrico asociado con tomar los NSAID solos. Se sabe que el sulfuro de hidrógeno tiene un efecto protector sobre el sistema cardiovascular y gastrointestinal.

Enfermedad inflamatoria intestinal

Los AINE deben usarse con precaución en personas con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) debido a su tendencia a causar sangrado gástrico y ulceración en el revestimiento gástrico.

Renales

Los AINE también se asocian con una incidencia bastante alta de reacciones adversas a medicamentos (RAM) en el riñón y, con el tiempo, pueden provocar una enfermedad renal crónica. El mecanismo de estas RAM renales se debe a cambios en el flujo sanguíneo renal. Las prostaglandinas normalmente dilatan las arteriolas aferentes de los glomérulos. Esto ayuda a mantener la perfusión glomerular y la tasa de filtración glomerular (TFG) normales, un indicador de la función renal. Esto es particularmente importante en la insuficiencia renal en la que el riñón intenta mantener la presión de perfusión renal mediante niveles elevados de angiotensina II. A estos niveles elevados, la angiotensina II también contrae la arteriola aferente hacia el glomérulo además de la arteriola eferente que normalmente contrae. Dado que los NSAID bloquean este efecto de dilatación de la arteriola aferente mediado por prostaglandinas, particularmente en la insuficiencia renal, los NSAID provocan una constricción sin oposición de la arteriola aferente y una disminución del RPF (flujo de perfusión renal) y la TFG.

Las reacciones adversas comunes asociadas con la función renal alterada incluyen:

• Retención de sodio y líquido
• Hipertensión (presión arterial alta)

Estos agentes también pueden causar insuficiencia renal, especialmente en combinación con otros agentes nefrotóxicos. La insuficiencia renal es especialmente un riesgo si el paciente también está tomando concomitantemente un inhibidor de la ECA (que elimina la vasoconstricción de la angiotensina II de la arteriola eferente) y un diurético (que reduce el volumen plasmático y, por lo tanto, el FPR), los llamados & #34;triple golpe" efecto.

En casos más raros, los AINE también pueden causar afecciones renales más graves:

• Nefritis intersticial
• Síndrome nefrótico
• Lesiones renales agudas
• necrosis tubular aguda
• Necrosis papilar renal

Los AINE en combinación con el uso excesivo de fenacetina o paracetamol (acetaminofén) pueden provocar nefropatía por analgésicos.

Fotosensibilidad

La fotosensibilidad es un efecto adverso comúnmente pasado por alto de muchos de los AINE. Los ácidos 2-arilpropiónicos son los más propensos a producir reacciones de fotosensibilidad, pero también se han implicado otros AINE, incluidos piroxicam, diclofenaco y bencidamina.

El benoxaprofeno, que se retiró debido a su toxicidad hepática, fue el AINE más fotoactivo observado. El mecanismo de fotosensibilidad, responsable de la alta fotoactividad de los ácidos 2-arilpropiónicos, es la fácil descarboxilación de la fracción de ácido carboxílico. Las características específicas de absorbancia de los diferentes sustituyentes 2-arilo cromóforos afectan el mecanismo de descarboxilación.

Durante el embarazo

Si bien los AINE como clase no son teratógenos directos, el uso de AINE al final del embarazo puede causar el cierre prematuro del conducto arterioso fetal y reacciones adversas renales en el feto. Por lo tanto, no se recomiendan los AINE durante el tercer trimestre del embarazo debido al mayor riesgo de constricción prematura del conducto arterioso. Además, están relacionados con el parto prematuro y el aborto espontáneo. La aspirina, sin embargo, se usa junto con heparina en mujeres embarazadas con síndrome antifosfolípido. Además, la indometacina se puede usar en el embarazo para tratar el polihidramnios al reducir la producción de orina fetal mediante la inhibición del flujo sanguíneo renal fetal.

Por el contrario, el paracetamol (acetaminofén) se considera seguro y bien tolerado durante el embarazo, pero Leffers et al. publicó un estudio en 2010, que indica que puede haber infertilidad masculina asociada en el feto. Las dosis deben tomarse según lo prescrito, debido al riesgo de toxicidad hepática con sobredosis.

En Francia, la agencia de salud del país contraindica el uso de AINE, incluida la aspirina, después del sexto mes de embarazo.

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE. UU. exigió que se actualizara la etiqueta del medicamento para todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para describir el riesgo de problemas renales en los bebés por nacer que resultan en un nivel bajo de líquido amniótico. Recomiendan evitar los AINE en mujeres embarazadas a las 20 semanas o más tarde en el embarazo.

Reacciones de hipersensibilidad alérgicas y de tipo alérgico

Una variedad de reacciones de hipersensibilidad a los AINE, alérgicas o de tipo alérgico, siguen a la ingestión de AINE. Estas reacciones de hipersensibilidad difieren de las otras reacciones adversas enumeradas aquí, que son reacciones de toxicidad, es decir, reacciones no deseadas que resultan de la acción farmacológica de un fármaco, están relacionadas con la dosis y pueden ocurrir en cualquier individuo tratado; Las reacciones de hipersensibilidad son reacciones idiosincrásicas a un fármaco. Algunas reacciones de hipersensibilidad a los AINE son verdaderamente de origen alérgico: 1) erupciones cutáneas de urticaria mediadas por IgE repetitivas, angioedema y anafilaxia inmediatamente u horas después de ingerir un tipo estructural de AINE, pero no después de ingerir AINE estructuralmente no relacionados; y 2) Aparición retardada mediada por células T de leve a moderadamente grave (por lo general, más de 24 horas), reacciones cutáneas como erupción maculopapular, erupciones medicamentosas fijas, reacciones de fotosensibilidad, urticaria retardada y dermatitis de contacto; o 3) reacciones sistémicas tardías mediadas por células T mucho más graves y potencialmente mortales, como el síndrome DRESS, la pustulosis exantemática aguda generalizada, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Otras reacciones de hipersensibilidad a los NSAID son síntomas similares a los de la alergia, pero no implican verdaderos mecanismos alérgicos; más bien, aparecen debido a la capacidad de los AINE para alterar el metabolismo del ácido araquidónico a favor de formar metabolitos que promueven los síntomas alérgicos. Las personas afectadas pueden ser anormalmente sensibles a estos metabolitos provocadores o producirlos en exceso y, por lo general, son susceptibles a una amplia gama de AINE estructuralmente diferentes, particularmente aquellos que inhiben la COX1. Los síntomas, que se desarrollan inmediatamente a horas después de ingerir cualquiera de los diversos AINE que inhiben la COX-1, son: 1) exacerbaciones de asma y rinitis (ver enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina) síntomas en personas con antecedentes de asma o rinitis y 2) exacerbación o aparición por primera vez de ronchas o angioedema en personas con o sin antecedentes de lesiones urticariales crónicas o angioedema.

Posibles efectos sobre la cicatrización de huesos y tejidos blandos

Se ha planteado la hipótesis de que los AINE pueden retrasar la cicatrización de lesiones óseas y de tejidos blandos al inhibir la inflamación. Por otro lado, también se ha planteado la hipótesis de que los AINE podrían acelerar la recuperación de las lesiones de los tejidos blandos al evitar que los procesos inflamatorios dañen los músculos adyacentes no lesionados.

Existe evidencia moderada de que retrasan la cicatrización ósea. Su efecto general sobre la cicatrización de los tejidos blandos no está claro.

Ototoxicidad

El uso a largo plazo de analgésicos AINE y paracetamol se asocia con un mayor riesgo de pérdida auditiva.

Otro

El uso de AINE para la analgesia después de una cirugía gastrointestinal sigue siendo controvertido, dada la evidencia contradictoria de un mayor riesgo de fuga de cualquier anastomosis intestinal creada. Este riesgo puede variar según la clase de AINE prescrito.

Las reacciones adversas a medicamentos (ADR) comunes, además de las enumeradas anteriormente, incluyen: enzimas hepáticas elevadas, dolor de cabeza, mareos. Las RAM poco comunes incluyen un nivel anormalmente alto de potasio en la sangre, confusión, espasmo de las vías respiratorias y sarpullido. En raras ocasiones, el ibuprofeno también puede causar síntomas del síndrome del intestino irritable. Los AINE también están implicados en algunos casos del síndrome de Stevens-Johnson.

La mayoría de los AINE penetran poco en el sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, las enzimas COX se expresan de manera constitutiva en algunas áreas del SNC, lo que significa que incluso una penetración limitada puede causar efectos adversos como somnolencia y mareos.

Los AINE pueden aumentar el riesgo de sangrado en pacientes con dengue. Por este motivo, los AINE solo están disponibles con receta médica en la India.

En casos muy raros, el ibuprofeno puede causar meningitis aséptica.

Al igual que con otros medicamentos, pueden existir alergias a los AINE. Si bien muchas alergias son específicas a un AINE, hasta 1 de cada 5 personas también pueden tener reacciones alérgicas cruzadas impredecibles a otros AINE.

Interacciones medicamentosas

Los AINE reducen el flujo sanguíneo renal y, por lo tanto, disminuyen la eficacia de los diuréticos e inhiben la eliminación de litio y metotrexato.

Los AINE reducen la capacidad de formar coágulos de sangre, lo que puede aumentar el riesgo de sangrado cuando se combinan con otros medicamentos que también reducen la coagulación de la sangre, como la warfarina.

Los AINE pueden agravar la hipertensión (presión arterial alta) y, por lo tanto, antagonizar el efecto de los antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA.

Los AINE pueden interferir y reducir la eficacia de los antidepresivos ISRS. Los AINE, cuando se usan en combinación con ISRS, aumentan el riesgo de efectos gastrointestinales adversos. Los AINE, cuando se usan en combinación con los ISRS, aumentan el riesgo de sangrado interno y hemorragias cerebrales.

Varios medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés) ampliamente utilizados mejoran la señalización endocannabinoide al bloquear la enzima de membrana que degrada la anandamida, la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

Los AINE pueden reducir la eficacia de los antibióticos. Las pruebas en bacterias cultivadas encontraron que la efectividad de los antibióticos se redujo en un 18-30% en promedio en comparación con las pruebas que no incluyeron AINE.

Respuesta inmune

Aunque las dosis pequeñas generalmente tienen poco o ningún efecto sobre el sistema inmunitario, las dosis grandes de AINE suprimen significativamente la producción de células inmunitarias. Como los AINE afectan las prostaglandinas, afectan la producción de la mayoría de las células de rápido crecimiento. Esto incluye las células inmunitarias. A diferencia de los corticosteroides, no suprimen directamente el sistema inmunitario, por lo que su efecto sobre el sistema inmunitario no es inmediatamente evidente. Suprimen la producción de nuevas células inmunitarias, pero dejan funcionales las células inmunitarias existentes. Las dosis grandes reducen lentamente la respuesta inmunitaria a medida que las células inmunitarias se renuevan a un ritmo mucho menor. Provocando una reducción gradual del sistema inmunológico, mucho más lenta y menos notoria que el efecto inmediato de los Corticoides. El efecto aumenta significativamente con la dosis, en una tasa casi exponencial. La duplicación de la dosis redujo las células en casi cuatro veces. El aumento de la dosis cinco veces redujo los recuentos de células a solo un pequeño porcentaje de los niveles normales. Esta es probablemente la razón por la cual el efecto no fue inmediatamente obvio en los ensayos de dosis bajas, ya que el efecto no es evidente hasta que se prueban dosis mucho más altas.

Mecanismo de acción

La mayoría de los AINE actúan como inhibidores no selectivos de las enzimas ciclooxigenasa (COX), inhibiendo las isoenzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). Esta inhibición es competitivamente reversible (aunque en diversos grados de reversibilidad), a diferencia del mecanismo de la aspirina, que es una inhibición irreversible. La COX cataliza la formación de prostaglandinas y tromboxano a partir del ácido araquidónico (derivado a su vez de la bicapa de fosfolípidos celulares por la fosfolipasa A2). Las prostaglandinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en el proceso de inflamación. Este mecanismo de acción fue aclarado en 1970 por John Vane (1927-2004), quien recibió un premio Nobel por su trabajo (ver Mecanismo de acción de la aspirina).

COX-1 es una enzima expresada constitutivamente con un "mantenimiento de la casa" papel en la regulación de muchos procesos fisiológicos normales. Uno de ellos está en el revestimiento del estómago, donde las prostaglandinas cumplen una función protectora, evitando que la mucosa del estómago se erosione por su propio ácido. La COX-2 es una enzima que se expresa facultativamente en la inflamación, y es la inhibición de la COX-2 la que produce los efectos deseables de los AINE.

Cuando los inhibidores no selectivos de la COX-1/COX-2 (como la aspirina, el ibuprofeno y el naproxeno) reducen los niveles de prostaglandinas estomacales, pueden producirse úlceras estomacales o duodenales y hemorragias internas. El descubrimiento de la COX-2 condujo a la investigación para el desarrollo de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 que no provocan los problemas gástricos característicos de los AINE más antiguos.

Los AINE se han estudiado en varios ensayos para comprender cómo afectan a cada una de estas enzimas. Mientras que los ensayos revelan diferencias, desafortunadamente, diferentes ensayos proporcionan proporciones diferentes.

El paracetamol (acetaminofén) no se considera un AINE porque tiene poca actividad antiinflamatoria. Trata el dolor principalmente al bloquear la COX-2 principalmente en el sistema nervioso central, pero no mucho en el resto del cuerpo.

Sin embargo, muchos aspectos del mecanismo de acción de los AINE siguen sin explicarse y, por este motivo, se formulan hipótesis sobre otras vías de la COX. Se creía que la vía COX-3 llenaba parte de este vacío, pero los hallazgos recientes hacen que parezca poco probable que desempeñe un papel significativo en los humanos y se proponen modelos de explicación alternativos.

Los AINE interactúan con el sistema endocannabinoide y sus endocannabinoides, ya que se ha demostrado que la COX2 utiliza endocannabinoides como sustratos y puede tener un papel clave tanto en los efectos terapéuticos como en los efectos adversos de los AINE, así como en las respuestas al placebo inducidas por los AINE..

Los AINE también se usan en el dolor agudo causado por la gota porque inhiben la fagocitosis de cristales de urato además de inhibir la prostaglandina sintasa.

Actividad antipirética

Los AINE tienen actividad antipirética y se pueden usar para tratar la fiebre. La fiebre es causada por niveles elevados de prostaglandina E2, que altera la tasa de activación de las neuronas dentro del hipotálamo que controlan la termorregulación. Los antipiréticos actúan inhibiendo la enzima COX, que provoca la inhibición general de la biosíntesis de prostanoides (PGE2) en el hipotálamo. PGE2 envía señales al hipotálamo para aumentar el punto de ajuste térmico del cuerpo. Se ha demostrado que el ibuprofeno es más eficaz como antipirético que el paracetamol (acetaminofén). El ácido araquidónico es el sustrato precursor de la ciclooxigenasa que conduce a la producción de prostaglandinas F, D y E.

Clasificación

Burana 600 mg – paquete ibuprofeno

Los AINE se pueden clasificar según su estructura química o mecanismo de acción. Los AINE más antiguos se conocían mucho antes de que se dilucidara su mecanismo de acción y, por esta razón, se clasificaron por estructura química u origen. Las sustancias más nuevas se clasifican más a menudo por mecanismo de acción.

Salicilatos

Derivados del ácido propiónico

Derivados del ácido acético

Derivados del ácido enólico (Oxicam)

Derivados del ácido antranílico (fenamatos)

Los siguientes AINE se derivan del ácido fenámico. que es un derivado del ácido antranílico, que a su vez es un isóstero nitrogenado del ácido salicílico, que es el metabolito activo de la aspirina.

Inhibidores COX-2 selectivos (Coxibs)

Sulfonanilidas

• Nimesulide (los preparativos sistemáticos son prohibidos por varios países por el riesgo potencial de hepatotoxicidad)

Otros

• Clonixin
• Licofelona actúa inhibiendo LOX (lipooxygenase) y COX y por lo tanto conocido como inhibidor 5-LOX/COX
• H-harpagide en la hidera o la garra del diablo

Quiralidad

La mayoría de los AINE son moléculas quirales; el diclofenaco es una excepción notable. Sin embargo, la mayoría se preparan como mezclas racémicas. Típicamente, solo un único enantiómero es farmacológicamente activo. Para algunas drogas (típicamente profens), una enzima isomerasa in vivo convierte el enantiómero inactivo en la forma activa, aunque su actividad varía ampliamente en los individuos. Es probable que este fenómeno sea responsable de la escasa correlación entre la eficacia de los AINE y la concentración plasmática observada en estudios más antiguos cuando no se realizó un análisis específico del enantiómero activo.

El ibuprofeno y el ketoprofeno ahora están disponibles en preparaciones de un solo enantiómero (dexibuprofeno y dexketoprofeno), que pretenden ofrecer un inicio más rápido y un mejor perfil de efectos secundarios. El naproxeno siempre se ha comercializado como el único enantiómero activo.

Principales diferencias prácticas

Los AINE dentro de un grupo tienden a tener características y tolerabilidad similares. Hay poca diferencia en la eficacia clínica entre los AINE cuando se usan en dosis equivalentes. Más bien, las diferencias entre los compuestos generalmente se relacionan con los regímenes de dosificación (relacionados con la vida media de eliminación del compuesto), la vía de administración y el perfil de tolerabilidad.

En cuanto a los efectos adversos, los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen menor riesgo de sangrado gastrointestinal. Con la excepción del naproxeno, los AINE no selectivos aumentan el riesgo de sufrir un ataque al corazón. Algunos datos también respaldan que la nabumetona parcialmente selectiva tiene menos probabilidades de causar eventos gastrointestinales.

Un informe del consumidor señaló que el ibuprofeno, el naproxeno y el salsalato son menos costosos que otros AINE y, en esencia, son tan efectivos y seguros cuando se usan adecuadamente para tratar la osteoartritis y el dolor.

Farmacocinética

La mayoría de los antiinflamatorios no esteroideos son ácidos débiles, con un pKa de 3 a 5. Se absorben bien en el estómago y la mucosa intestinal. Se unen en gran medida a proteínas en el plasma (típicamente >95%), por lo general a la albúmina, de modo que su volumen de distribución se aproxima típicamente al volumen plasmático. La mayoría de los NSAID se metabolizan en el hígado por oxidación y conjugación a metabolitos inactivos que normalmente se excretan en la orina, aunque algunos fármacos se excretan parcialmente en la bilis. El metabolismo puede ser anormal en ciertos estados de enfermedad y la acumulación puede ocurrir incluso con dosis normales.

El ibuprofeno y el diclofenaco tienen vidas medias cortas (2 a 3 horas). Algunos AINE (típicamente oxicams) tienen vidas medias muy largas (p. ej., 20 a 60 horas).

Historia

Uno de los primeros anuncios para Bayer Aspirin, publicado en El New York Times en 1917

Se cree ampliamente que los antiguos usaban la salicina natural en los sauces y otras plantas como una forma de analgésico o antiinflamatorio, pero esta historia, aunque convincente, no es del todo cierta. Hipócrates no menciona el sauce en absoluto. Podría decirse que De materia medica de Dioscórides fue la hierba más influyente desde la época romana hasta la medieval pero, si menciona el sauce (existen dudas sobre la identidad de 'Itea'), entonces usó las cenizas, empapado en vinagre, como tratamiento para los callos, que se corresponde bien con los usos modernos del ácido salicílico.

Sin embargo, todavía hay algo de verdad en esta afirmación. La corteza de sauce (de árboles del género salix) era ampliamente conocida por ser utilizada como medicina por múltiples comunidades de las Primeras Naciones. La corteza se masticaría o remojaría en agua por sus efectos analgésicos y antipiréticos. Los efectos son el resultado del contenido de salicina de la corteza. La reina de los prados, otra planta que contiene salicina, tiene fuertes raíces en la medicina popular británica para las mismas enfermedades. Estos efectos fueron registrados por primera vez en la ciencia occidental por el reverendo Edward Stone, quien accidentalmente probó la corteza de sauce en 1757. Luego pasó a dársela a 50 pacientes, donde informó una disminución de la fiebre y el dolor.

En el cuerpo, la salicina se convierte en ácido salicílico, que produce los efectos antipiréticos y analgésicos que caracterizan a las plantas.

La salicina fue aislada por primera vez por Johann Andreas Buchner en 1827. En 1829, el químico francés Henri Leroux había mejorado el proceso de extracción para obtener unos 30 g de salicina purificada a partir de 1,5 kg de sauce. ladrar. Por hidrólisis, la salicina libera glucosa y alcohol salicílico que pueden convertirse en ácido salicílico, tanto in vivo como por métodos químicos. En 1869, Hermann Kolbe sintetizó salicilato, aunque era demasiado ácido para la mucosa gástrica. La reacción utilizada para sintetizar ácido aromático a partir de un fenol en presencia de CO₂ se conoce como reacción de Kolbe-Schmitt.

En 1897, el químico alemán Felix Hoffmann y la compañía Bayer impulsaron una nueva era de la farmacología al convertir el ácido salicílico en ácido acetilsalicílico, llamado aspirina por Heinrich Dreser. Otros AINE como el ibuprofeno se desarrollaron a partir de la década de 1950. En 2001, los AINE representaron 70 000 000 de recetas y 30 mil millones de dosis de venta libre vendidas anualmente en los Estados Unidos.

Investigación

Si bien se han realizado estudios para ver si varios AINE pueden mejorar el comportamiento en modelos de ratones transgénicos de la enfermedad de Alzheimer y los estudios observacionales en humanos han resultado prometedores, no hay pruebas sólidas de ensayos clínicos aleatorios de que los AINE puedan tratar o prevenir el Alzheimer en humanos; Los ensayos clínicos de AINE para el tratamiento del Alzheimer han encontrado más daño que beneficio. Los AINE se coordinan con los iones metálicos que afectan la función celular.

Uso veterinario

La investigación respalda el uso de AINE para el control del dolor asociado con procedimientos veterinarios como el descornado y la castración de terneros. El mejor efecto se obtiene combinando un anestésico local a corto plazo, como la lidocaína, con un AINE que actúe como analgésico a más largo plazo. Sin embargo, como las diferentes especies tienen reacciones diferentes a los diferentes medicamentos de la familia de AINE, pocos de los datos de investigación existentes pueden extrapolarse a especies animales distintas de las específicamente estudiadas, y la agencia gubernamental pertinente en un área a veces prohíbe los usos aprobados en otras jurisdicciones.

En los Estados Unidos, el meloxicam está aprobado para su uso solo en caninos, mientras que (debido a la preocupación por el daño hepático) incluye advertencias contra su uso en gatos, excepto para un uso único durante una cirugía. A pesar de estas advertencias, el meloxicam se prescribe con frecuencia "fuera de etiqueta" para animales no caninos, incluidos gatos y especies de ganado. En otros países, por ejemplo, la Unión Europea (UE), hay una declaración de etiqueta para uso en gatos.